臨床流行病學(xué)-病因與危險(xiǎn)因素研究課件

臨床流行病的

病因與危險(xiǎn)因素研究臨床流行病的

病因與危險(xiǎn)因素研究提綱一、病因概述二、病因研究程序與方法三、病因推導(dǎo)提綱一、病因概述一、病因概述

（一）病因概念的發(fā)展（二）疾病發(fā)生的條件

一、病因概述

（一）病因概念的發(fā)展（一）病因概念的發(fā)展1．唯心主義病因說(shuō)（迷信、混沌階段）2．樸素唯物主義病因說(shuō)3．特異病因?qū)W說(shuō)4．多病因模型（學(xué)說(shuō)）（一）病因概念的發(fā)展1．唯心主義病因說(shuō)（迷信、混沌階段）1．唯心主義病因說(shuō)（迷信、混沌階段）古代人常將疾病和災(zāi)害歸咎于鬼神、菩薩、天意或上帝對(duì)人責(zé)罰，這就是唯心主義病因說(shuō)。這個(gè)時(shí)期，人們是靠求神拜佛或祈禱來(lái)消災(zāi)除病。1．唯心主義病因說(shuō)（迷信、混沌階段）古代人常將疾病和災(zāi)害歸2．樸素唯物主義病因說(shuō)在公元前770～222年（春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期），我國(guó)祖先在著名醫(yī)書(shū)《內(nèi)經(jīng)》就從整體觀念出發(fā)，運(yùn)用樸素的唯物論和自發(fā)的辯證法思想對(duì)人體的生理、病理及疾病的診斷、治療、預(yù)防等方面作了較為系統(tǒng)全面的闡述，隨后即創(chuàng)立了陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)。在西方Hippocrates(公元前460-372年)所著的“Airs,watersandplace”之中也提出了類(lèi)似的觀點(diǎn)。他們認(rèn)為，疾病與環(huán)境密切相關(guān)。2．樸素唯物主義病因說(shuō)在公元前770～222年（春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期2．樸素唯物主義病因說(shuō)

公元前5世紀(jì)前后，人們就觀察到四季有不同疾病的流行。戰(zhàn)國(guó)時(shí)《周禮》記載，“春時(shí)有痟首疾，夏時(shí)有癢疥疾，秋時(shí)有瘧寒疾，冬時(shí)有嗽上氣疾?！闭J(rèn)識(shí)到傳染病與氣候的關(guān)系，如“孟春行秋令則民大疫，季春行夏令則民多疾病，孟秋行夏令則多瘧疾”等。公元12世紀(jì)前后中外均提出“瘴氣”與疾病發(fā)生有關(guān)，并進(jìn)一步指出通過(guò)清除“瘴氣”來(lái)控制疾病。2．樸素唯物主義病因說(shuō)3．特異病因?qū)W說(shuō)

古代人類(lèi)對(duì)傳染病的某些認(rèn)識(shí)公元前3世紀(jì)前后，《內(nèi)經(jīng)素問(wèn)·剌法論》中說(shuō)：“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似?！睗h代王充在《論衡?命義篇》中寫(xiě)道：“溫氣疫癘，千戶疫癘，千戶滅門(mén)?！币延谩耙摺北硎炯膊×餍?，相當(dāng)于現(xiàn)在的“Epidemic”。歐洲Hippocrates(公元前460-372年)提出《流行?。╡pidemic）》。3．特異病因?qū)W說(shuō)

古代人類(lèi)對(duì)傳染病的某些認(rèn)識(shí)3．特異病因?qū)W說(shuō)

意大利Fracastoro（1478～1553）最早提出：特異的疾病與特異的“傳染物”有關(guān)。Carclano1557年指出：“疾病的種子是能繁殖其本身的微小動(dòng)物”。3．特異病因?qū)W說(shuō)

意大利Fracastoro（1478～153．特異病因?qū)W說(shuō)

19世紀(jì)末，由于微生物的發(fā)展，Pasteur和Koch證實(shí)人和動(dòng)物的某些疾病是由微生物引起的。Koch還提出了著名的科赫法則，即：①該傳染因子在每個(gè)病例均存在；②此微生物必須能分離到并純培養(yǎng)；③將此微生物接種于易感動(dòng)物應(yīng)當(dāng)引起特異疾?。虎軓谋唤臃N的動(dòng)物能夠分離出該微生物并加以鑒定。3．特異病因?qū)W說(shuō)

19世紀(jì)末，由于微生物的發(fā)展，3．特異病因?qū)W說(shuō)

由此形成特異病因說(shuō)或單病因說(shuō)。即每一種疾病必定是由某一種特異的病原物（如致病微生物）所引起。第一個(gè)被證實(shí)符合科赫法則的疾病是炭疽。3．特異病因?qū)W說(shuō)

由此形成特異病因說(shuō)或單病因說(shuō)。即每一種疾病4．多病因模型（學(xué)說(shuō)）

隨著科學(xué)的發(fā)展，人們?cè)陂L(zhǎng)期的防病治病的實(shí)踐中，逐漸認(rèn)識(shí)到只有病因因素存在，常不足以引發(fā)疾病，病因與宿主因素（如性別、年齡、遺傳因素、免疫等）及環(huán)境因素（如自然環(huán)境、社會(huì)環(huán)境等）相互作用，才能引致疾病的發(fā)生或流行。從而形成并提出了多病因?qū)W說(shuō)。4．多病因模型（學(xué)說(shuō)）隨著科學(xué)的發(fā)展，人們?cè)陂L(zhǎng)期1）生態(tài)學(xué)模型

⑴流行病學(xué)三角學(xué)說(shuō)在一個(gè)等邊三角形上病原物（etiologicagent）、宿主(host)、環(huán)境(environment)三者各占一個(gè)角，三者之間存在相互聯(lián)系、相互制約的密切生態(tài)關(guān)系，三角平衡失調(diào)將導(dǎo)致疾病的發(fā)生（如圖1所示）。三角模式：強(qiáng)調(diào)病原生物、環(huán)境和宿主3方面的關(guān)系。缺點(diǎn)：

1、等量齊觀。

2、并非所有疾病均有特異病原物引起。對(duì)寄生蟲(chóng)、細(xì)菌、病毒等生物性病原所致的傳染病，都可以用這個(gè)三角學(xué)說(shuō)來(lái)解釋其流行過(guò)程的各種不同表現(xiàn)。1）生態(tài)學(xué)模型

⑴流行病學(xué)三角學(xué)說(shuō)三角模式：強(qiáng)調(diào)病原生物、環(huán)⑵輪狀模型

1973年，Susser提出輪狀模型。認(rèn)為疾病的發(fā)生源于宿主與環(huán)境兩方面原因，兩者關(guān)系密切，環(huán)境中的各類(lèi)病原因子（包含在生物、社會(huì)及物質(zhì)的環(huán)境里）構(gòu)成輪子，宿主則作為輪軸，包含宿主因素和遺傳內(nèi)核（軸心）。輪狀模型各部分的相對(duì)大小可隨不同的疾病而有所變化，如在胰島素依賴型糖尿病中遺傳內(nèi)核較大，而在麻疹中宿主（免疫狀態(tài)）和環(huán)境（空氣傳播）部分較大（圖2）。

圖2輪狀模型病因?qū)W說(shuō)示意輪狀模式：強(qiáng)調(diào)環(huán)境和機(jī)體兩者之間的密切關(guān)系，以及環(huán)境多樣性和機(jī)體的遺傳易感性（遺傳因子）特點(diǎn)：外環(huán)、內(nèi)環(huán)有伸縮性一般來(lái)說(shuō)，宿主因素決定人們對(duì)疾病的易患性，而環(huán)境因素則影響人們對(duì)疾病的暴露及暴露程度。而不單獨(dú)強(qiáng)調(diào)某一致病因素的致病作用，在傳染性與非傳染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指導(dǎo)作用。⑵輪狀模型

1973年，Susser提出輪狀模型。認(rèn)為疾病的2）病因網(wǎng)絡(luò)模型

疾病各個(gè)病因間存在相互聯(lián)系，按發(fā)生致病作用的先后次序連接就構(gòu)成病因鏈，靠近疾病發(fā)生近的致病因素稱為近因，遠(yuǎn)離疾病發(fā)生的致病因素稱為遠(yuǎn)因，多條病因鏈交錯(cuò)連接起來(lái)就形成病因網(wǎng)，這就是病因網(wǎng)絡(luò)模型。通過(guò)它可以全面地認(rèn)識(shí)病因。2）病因網(wǎng)絡(luò)模型流行病學(xué)病因觀(概念)經(jīng)過(guò)以上幾個(gè)階段的發(fā)展，人們已清楚的認(rèn)識(shí)到無(wú)論是傳染病，還是慢性病，其病因是復(fù)雜的。流行病學(xué)認(rèn)為，在引起疾病中起重要作用的事件、條件、特征，或者這些因素的綜合即是病因(causeofdisease)。將導(dǎo)致人群疾病或死亡發(fā)生的可能性（概率）增加的因素稱為危險(xiǎn)因素(riskfactor)。流行病學(xué)病因觀(概念)經(jīng)過(guò)以上幾個(gè)階段的發(fā)展，人們已清楚的認(rèn)（二）疾病發(fā)生的條件

多病因?qū)W說(shuō)認(rèn)為疾病的發(fā)生是多因性的。疾病是病原物、宿主、環(huán)境三方面的因素同時(shí)存在，并相互作用或協(xié)同作用，三者缺其一，都不會(huì)發(fā)病。致病因子與疾病并非一一對(duì)應(yīng)關(guān)系。*致病因子存在，疾病并不必定發(fā)生；*一種疾病可能存在多個(gè)病因；*同一致病因子可引起多種疾?。?當(dāng)多個(gè)致病因子共同起作用時(shí)，其致病作用存在協(xié)同或拮抗效應(yīng)。（二）疾病發(fā)生的條件

多病因?qū)W說(shuō)認(rèn)為疾病的發(fā)生是多因性的。疾

由于病原物和宿主均處于環(huán)境之中，故根據(jù)輪狀模型可將概括宿主與環(huán)境兩大方面，病原物則來(lái)自宿主和環(huán)境（表1）。

由于病原物和宿主均處于環(huán)境之中，故根據(jù)輪狀模型可二、病因研究程序與方法（一）收集基礎(chǔ)資料（二）形成病因假設(shè)（三）檢驗(yàn)病因假設(shè)二、病因研究程序與方法（一）收集基礎(chǔ)資料

（一）收集基礎(chǔ)資料

通過(guò)下列途徑與方法方法為形成病因假設(shè)提供基礎(chǔ)資料。

1.病例報(bào)告；

2.病例系列研究；

3.生態(tài)學(xué)研究；

4.橫斷面調(diào)查；

5.探索性病例對(duì)照研究等。

（一）收集基礎(chǔ)資料

1．病例報(bào)告

病例報(bào)告是就一例或少數(shù)病例所觀察到的新問(wèn)題進(jìn)行報(bào)告，報(bào)告的內(nèi)容涉及到臨床表現(xiàn)、診斷、治療、轉(zhuǎn)歸、病理或病因線索等某方面的珍稀所見(jiàn)，其意義在于提供病因線索，對(duì)病因研究可能很有啟發(fā)。實(shí)例1.麻醉所用的氟烷是否有致肝炎作用曾引起爭(zhēng)議。有一位麻醉師患了肝炎并發(fā)展成肝硬化。該麻醉師進(jìn)行麻醉工作后幾小時(shí)必然出現(xiàn)肝炎發(fā)作，若少量接觸氟烷也會(huì)引起肝炎復(fù)發(fā)。對(duì)于他的肝炎有充分的臨床、生化和肝組織觀察的記錄。這個(gè)稀有的病例提示氟烷能夠成為肝炎的原因。病例報(bào)告的意義主要在于提出了重要線索。流行病學(xué)因果觀是立足于群體角度的，不能輕率地把個(gè)別現(xiàn)象當(dāng)作一般結(jié)論。1．病例報(bào)告實(shí)例2.1850年冬德國(guó)醫(yī)生Zenker接診一個(gè)“傷寒”病人，該病例20歲、女性、某旅館服務(wù)員，圣誕節(jié)發(fā)病，元旦臥床不起，1月20日到醫(yī)院就診，一周后死亡。尸體解剖發(fā)現(xiàn)肌肉里有許多旋毛蟲(chóng)。作者到死者生前服務(wù)的旅館調(diào)查，發(fā)現(xiàn)女老板與其幾乎同時(shí)發(fā)病，老板和屠夫后來(lái)也發(fā)病，而且在12月21日該旅館屠宰了一頭豬，從剩下的豬肉取樣，Zenker發(fā)現(xiàn)肉里有許多有包囊的豬旋毛蟲(chóng)。實(shí)例2.1850年冬德國(guó)醫(yī)生Zenker接診一個(gè)“傷寒”病2．病例系列研究

病例系列研究是對(duì)一些同樣病例進(jìn)行分析，往往能發(fā)現(xiàn)一些共同的特點(diǎn)，對(duì)于病因研究可能大有裨益。

1973年日本京都大學(xué)的高月發(fā)現(xiàn)一名50歲的婦女患淋巴細(xì)胞白血病。其他國(guó)家的淋巴細(xì)胞白血病多為B細(xì)胞性，此例竟是T細(xì)胞白血病。這引起他的注意，同時(shí)聯(lián)想起曾聽(tīng)說(shuō)九州和沖繩等西南地區(qū)此病較多見(jiàn)。問(wèn)該患者出生地，果然是九州南端的鹿兒島。于是，T細(xì)胞、成年人（40歲以上）、西南地區(qū)，這幾個(gè)特征縈回在他腦際。又經(jīng)歷三年共累積了16例同類(lèi)病人，其中13例出生于九州。這些病人的白細(xì)胞核呈梅花狀分葉，也是一個(gè)特征。他認(rèn)為這是未被識(shí)別的特殊類(lèi)型的白血病。1977年，他以“成人T細(xì)胞白血病”的病名作了報(bào)道，立即引起醫(yī)學(xué)界的注意并開(kāi)展了廣泛研究。包括新病種病因的研究。1981年發(fā)現(xiàn)其病因是HIV-1。由于病例系列研究沒(méi)有對(duì)照組，只能揭示一些現(xiàn)象不能論證病因。2．病例系列研究

病例系列研究是對(duì)一些同3．生態(tài)學(xué)研究

生態(tài)學(xué)研究是以人群（可國(guó)家、省、縣、單位等為觀察單位）為單位收集某暴露因素與疾病的資料，以分析暴露因素與疾病的聯(lián)系。例如，煙、酒稅收額估計(jì)人群煙、酒消耗量，以探討與癌癥死亡的關(guān)系，飲水中氟含量探討其與齲齒發(fā)病率的關(guān)系等。3．生態(tài)學(xué)研究

生態(tài)學(xué)研究是以人群（可國(guó)家、省、

4．橫斷面調(diào)查通過(guò)橫斷面調(diào)查，以描述疾病的三間分布，通過(guò)對(duì)分布的分析比較，提出疾病的可能的病因假設(shè)。

4．橫斷面調(diào)查5．探索性病例對(duì)照研究

探索性病例對(duì)照研究是探討諸多暴露因素與疾病的關(guān)系，找出其中與該病存在關(guān)聯(lián)的病因線索。5．探索性病例對(duì)照研究

探索性病例對(duì)照研究是探討諸多暴露因素（二）形成病因假設(shè)1．求同法2．求異法3．共變法4．類(lèi)推法5．剩余法（二）形成病因假設(shè)1．求同法1．求同法（methodofagreement）

如果多種不同情況與某種疾病的存在有聯(lián)系，而在這多種情況中均有一個(gè)共同的因素，則這個(gè)因素很可能為該病的病因。如某地春節(jié)期間不同年齡、職業(yè)的100多人先后發(fā)生癥狀相似的不明疾病，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)病人此前均有吃涮羊肉的經(jīng)歷，后來(lái)證明所吃的涮羊肉有旋毛蟲(chóng)寄生。

1958年川西平原大規(guī)模不明原因發(fā)熱流行與田間下水勞動(dòng)與墾荒——鉤端螺旋體病大流行。1．求同法（methodofagreement）2．求異法（methodofdifference）如兩組人群發(fā)病率有明顯差異，而兩組人群在某種因素上也有區(qū)別，則該因素很可能是病因。肺癌發(fā)病率高的人群與發(fā)病率低的人群的吸煙率不同，因而提出吸煙可能是肺癌的病因的假設(shè)。飲水中碘含量較低的地區(qū)，地方性甲狀腺腫的發(fā)病率較高，而碘含量正常的地區(qū)則很少有該病發(fā)生，則飲水中碘含量與地方性甲狀腺腫有關(guān)。

“米送乎乎”——查布察爾病——錫伯族2．求異法（methodofdifference）3．共變法（methodofconcomitantvariation）

當(dāng)某個(gè)因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時(shí)，該病發(fā)生的頻率與強(qiáng)度也變化，則該因素很可能是該病的病因。在吸煙與肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著吸煙劑量的增加，肺癌的比值比和相對(duì)危險(xiǎn)被也增加，呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，所以認(rèn)為吸煙為肺癌的原因。我國(guó)對(duì)南方幾省、市、自治區(qū)進(jìn)行血吸蟲(chóng)病與大腸癌之間關(guān)系的生態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血吸蟲(chóng)病發(fā)病率與大腸癌死亡率高度相關(guān)，從而提示大腸癌與血吸蟲(chóng)感染之間的關(guān)系。3．共變法（methodofconcomitantva4．類(lèi)推法（methodofanalogy）當(dāng)一種疾病的分布與另外一種病因已清楚的疾病的分布相似時(shí)，則這兩種可能有共同的病因?？送〔∨c地方性甲狀腺腫分布一致，從而推測(cè)該病的病因也是碘缺乏。非洲的Burkitt淋巴瘤的地區(qū)分布與黃熱病相似，因而推測(cè)兩者的病因有可能一致。Burkitt淋巴瘤可能也是由埃及伊蚊所傳播的病毒性疾病。4．類(lèi)推法（methodofanalogy）5．剩余法（methodofresidues）采用逐一排除的方法，在幾個(gè)可疑因素中，排除不可能的因素，再進(jìn)行邏輯推論，有助于形成病因假設(shè)。例如1972上海不明原因皮炎的爆發(fā)調(diào)查，通過(guò)排除法，最證實(shí)是桑毛蟲(chóng)皮炎。5．剩余法（methodofresidues）（三）檢驗(yàn)病因假設(shè)

驗(yàn)證性病例對(duì)照研究；隊(duì)列研究；流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。乙肝病毒與肝癌發(fā)病關(guān)系經(jīng)多次病例對(duì)照研究后，在乙肝病毒持續(xù)感染者與非感染中進(jìn)一步開(kāi)展隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)乙肝病毒持續(xù)感染者中相當(dāng)部分發(fā)生肝癌。隨后，又開(kāi)展接種乙肝疫苗預(yù)防肝癌的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)乙肝病毒是肝癌的重要病因。（三）檢驗(yàn)病因假設(shè)

三、病因的推導(dǎo)（一）因素與疾病關(guān)聯(lián)的形式（二）排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系（三）應(yīng)用病因推斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果聯(lián)系判定（四）綜合分析，抽象概括三、病因的推導(dǎo)（一）因素與疾病關(guān)聯(lián)的形式

病因推導(dǎo)是確定所觀察到的疾病與因素的關(guān)聯(lián)是否為因果關(guān)聯(lián)的過(guò)程。當(dāng)觀察到某因素與某病有關(guān)聯(lián)時(shí)，不要輕易做出兩者之間有因果關(guān)聯(lián)，必須排除以下幾種關(guān)聯(lián)后，還需大量流行病學(xué)資料和嚴(yán)格的推理，才有可能進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)的推斷。病因推導(dǎo)是確定所觀察到的疾病與因素的關(guān)聯(lián)是（一）因素與疾病關(guān)聯(lián)的形式1.虛假聯(lián)系2.間接聯(lián)系3.統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)

4.因果聯(lián)系

（一）因素與疾病關(guān)聯(lián)的形式1.虛假聯(lián)系1.虛假聯(lián)系虛假聯(lián)系是指本來(lái)兩事件不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，但由于在研究過(guò)程中的某些人為因素、錯(cuò)誤或差錯(cuò)，使得兩者之間表現(xiàn)出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系，這種聯(lián)系是一種假的聯(lián)系，因此亦稱關(guān)聯(lián)假象（spuriousassociation）或人為聯(lián)系。

1.虛假聯(lián)系虛假聯(lián)系是指本來(lái)兩事件不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，但由1848-1854年，英國(guó)醫(yī)生Farr根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明地勢(shì)高低與霍亂死亡率的低、高有聯(lián)系，認(rèn)為“瘴氣”是霍亂的病因。Snow根據(jù)對(duì)霍亂死亡病例名單，以標(biāo)點(diǎn)地圖方式揭示了死亡的分布現(xiàn)象與規(guī)律，分析出污染的飲用水為其傳染途徑，并推論其病原可能為一種活的物質(zhì)，進(jìn)而追溯至某水廠為其污染源，經(jīng)采取關(guān)閉措施控制了發(fā)病。有人用病例對(duì)照研究方法探討冠心病與喝咖啡的關(guān)系，提示喝咖啡可能是冠心病的一個(gè)原因，但進(jìn)一步調(diào)查顯示，該研究所選的對(duì)照不是全部非冠心病病例的一個(gè)無(wú)偏倚樣本，從而導(dǎo)致了喝咖啡與冠心病有關(guān)的“假關(guān)聯(lián)”結(jié)果，因此，只有確信方法正確，各種可能偏倚均得到有效控制時(shí)，才能排除虛假關(guān)聯(lián)的可能性。1848-1854年，英國(guó)醫(yī)生Farr根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明地勢(shì)2．間接的聯(lián)系

當(dāng)兩種疾?。ˋ、B）都與某因素（C）有聯(lián)系，則這兩種疾病即存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系，這種聯(lián)系稱間接的聯(lián)系（見(jiàn)圖4）。

圖4間接聯(lián)系示意2．間接的聯(lián)系

當(dāng)兩種疾病（A、B）都與某因素（C）有聯(lián)系，如白發(fā)發(fā)生率與年齡有關(guān)，胃癌發(fā)病率也隨年齡而增加，于是就出現(xiàn)白發(fā)者比非白發(fā)者胃癌的發(fā)病率高，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。但是，白發(fā)與胃癌并非因果聯(lián)系，治療白發(fā)不會(huì)減少胃癌的發(fā)病率。冠心病與肺癌都與吸煙有關(guān)，于是冠心病與肺癌的發(fā)病率也出現(xiàn)了相關(guān)。如白發(fā)發(fā)生率與年齡有關(guān)，胃癌發(fā)病率也隨年齡而增加，于是就出現(xiàn)3.統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)當(dāng)兩事件表面看起來(lái)有關(guān)聯(lián)時(shí)，首先要了解有無(wú)其他關(guān)聯(lián)證據(jù)可以解釋這種關(guān)聯(lián)，也許只是單純的前后關(guān)系。如雞叫了，天亮了。若不存在上述情況，那么，需作統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)，排除抽樣誤差。病因探索研究均為抽樣研究。不可避免地存在抽樣誤差。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)當(dāng)兩事件表面看起來(lái)有關(guān)聯(lián)時(shí)，首先要了解有無(wú)其4.因果聯(lián)系在排除前幾種關(guān)聯(lián)的可能性后，兩事件間的關(guān)聯(lián)才有可能是因果關(guān)聯(lián)，其聯(lián)系形式有以下幾種。1）單因單果；2）單因多果；3）多因單果；4）多因多果；5）直接和間接病因。4.因果聯(lián)系在排除前幾種關(guān)聯(lián)的可能性后，兩事件間的關(guān)聯(lián)才有可1）單因單果一個(gè)因素引起一種疾病，如誤服污染毒鼠強(qiáng)的食品導(dǎo)致中毒。但是這種特異性概念，是傳統(tǒng)的病因觀，事實(shí)上幾乎不存在，即使是有“必需病因”的傳染病，它的病因也不是單一的，因?yàn)槌瞬≡w外，還存在宿主易感性等因素。如機(jī)體感染了結(jié)核桿菌，不一定發(fā)生結(jié)核病，與個(gè)人的體質(zhì)，營(yíng)養(yǎng)，疲勞，精神狀態(tài)等都有關(guān)。因此，研究病因時(shí)應(yīng)克服單一病因的觀點(diǎn)，防止得出片面或錯(cuò)誤的結(jié)論。1）單因單果一個(gè)因素引起一種疾病，如誤服污染毒鼠強(qiáng)的食品導(dǎo)致2）單因多果一個(gè)因素引起多種疾病。如吸煙可引起肺癌，膀胱癌，慢性支氣管炎等。2）單因多果一個(gè)因素引起多種疾病。3）多因單果既多種因素引起一種疾病。如高血壓、冠心病、吸煙、飲酒等引起急性心肌梗死。

3）多因單果既多種因素引起一種疾病。4）多因多果多種疾病的多個(gè)病因可以是完全共同的，也可以是部分共同的。多因多果能全面的反映了事物的本來(lái)面目。如缺乏體力活動(dòng)、吸煙、飲酒引起腦血栓，心肌梗死，大腸癌等。4）多因多果多種疾病的多個(gè)病因可以是完全共同的，也可以是部分（5）直接和間接病因即病因1→病因2→引起疾病。如被HIV污染的注射器→輸入人體HIV→引起艾滋病。這里的HIV是直接病因。距離疾病結(jié)果較近，多指較微觀的致病機(jī)制因素。被污染的注射器為間接病因，離疾病結(jié)果較遠(yuǎn)，多指宏觀的流行病學(xué)上的危險(xiǎn)因素。直接病因和間接病因也是相對(duì)而言。（5）直接和間接病因即病因1→病因2→引起疾病。（二）排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系以上幾種關(guān)聯(lián)形式只是作為判斷時(shí)參考。在確定疾病的因果關(guān)聯(lián)時(shí)，必須排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)以評(píng)估隨機(jī)誤差，還必須按照因果關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格的判斷，最后才能確定疾病的病因。（二）排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系以上幾種關(guān)聯(lián)形式只是作為判斷時(shí)參

病因必須與疾病有聯(lián)系（association）或稱相關(guān)，二者存在密切的數(shù)量關(guān)系。聯(lián)系有4種可能，即：偏倚（bias）或虛假聯(lián)系(falseassociation)

混雜（confounding）或間接聯(lián)系(secondaryassociation)

隨機(jī)誤差（randomerror）因果聯(lián)系(causalassociation)。在判斷是否因果聯(lián)系前必須排除虛假的聯(lián)系及間接的聯(lián)系的可能，然后進(jìn)行病因推導(dǎo)（causalinference）。

病因必須與疾病有聯(lián)系（association）或稱相關(guān)，二1．虛假的聯(lián)系

虛假的聯(lián)系是由研究過(guò)程中研究者有意或無(wú)意所造成的各種偏倚所引起的。常見(jiàn)于研究設(shè)計(jì)的缺陷、（不設(shè)對(duì)照組或?qū)φ战M不恰當(dāng)），或調(diào)查方法的錯(cuò)誤等等，使實(shí)際上不存在的聯(lián)系表現(xiàn)出虛假關(guān)聯(lián)來(lái)。

1．虛假的聯(lián)系

虛假的聯(lián)系是由研究過(guò)程中研究者有意或無(wú)意所造(三）應(yīng)用病因推斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果聯(lián)系判定隨著流行病學(xué)的發(fā)展，也加深了對(duì)疾病病因復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)，而判斷疾病病因的流行病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷發(fā)展之中。1962年，Doll和Hill在一個(gè)關(guān)于吸煙與健康的世界專(zhuān)家咨詢會(huì)上提出用流行病學(xué)方法判斷病因的5條標(biāo)準(zhǔn)。1965年，Hill又在皇家醫(yī)學(xué)會(huì)職業(yè)醫(yī)學(xué)分會(huì)中，將標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展為九條。目前，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)已成為世界公認(rèn)的判斷病因的標(biāo)準(zhǔn)。

(三）應(yīng)用病因推斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果聯(lián)系判定1．關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序關(guān)聯(lián)的時(shí)間性(temporalityofassociation)有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素應(yīng)出現(xiàn)在前，發(fā)病、死亡在后，這是因果關(guān)系成立的必要條件。關(guān)于因素與疾病出現(xiàn)的時(shí)間順序，在前瞻性隊(duì)列研究中容易判斷，但在病例對(duì)照研究或橫斷面研究中則常常難以判斷。如在一次肝癌的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)肝癌病人的HBsAg陽(yáng)性者明顯高于非肝癌病人，但該結(jié)果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，還是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，無(wú)法明確其因果關(guān)聯(lián)。對(duì)于潛伏期較長(zhǎng)的慢性病，還應(yīng)該存在一個(gè)必要的潛伏期。例如，石棉暴露到發(fā)生肺癌至少要15～20年，如石棉暴露3年后就發(fā)生了肺癌，則顯然不能歸因于石棉。1．關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序2．關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（strengthofassociation）以RR或OR值來(lái)測(cè)量。一般而言，關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度越大，該關(guān)聯(lián)存在因果關(guān)系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小，當(dāng)RR>3時(shí)，暴露因素與疾病的聯(lián)系就不大可能完全由偏倚所致。但是，聯(lián)系強(qiáng)度弱并不能否定因果關(guān)系。2．關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度3．關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性

關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性(consistencyofassociation)某因素與某病的關(guān)聯(lián)在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時(shí)間重復(fù)研究，或應(yīng)用不同的設(shè)計(jì)方案均得到一致結(jié)果，這在確定因果關(guān)系上是非常重要的，因?yàn)樗醒芯康贸鐾瑯渝e(cuò)誤的可能性極小。例如，吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)，不同國(guó)家的研究人員在29病例對(duì)照研究中28次獲得吸煙是肺癌重要危險(xiǎn)因素的一致結(jié)論，在7次著名的隊(duì)列研究中均得出同樣的一致結(jié)論。3．關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性

關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性(consisten4．關(guān)聯(lián)的合理性關(guān)聯(lián)的合理性(plausibilityofassociation)即醫(yī)學(xué)上言之有理，對(duì)于關(guān)聯(lián)的解釋與理論知識(shí)不矛盾，該關(guān)聯(lián)與疾病的自然史、生物學(xué)、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制等其它理論知識(shí)或證據(jù)相符，則為因果關(guān)系的可能性就大一些。例如，有細(xì)胞學(xué)或分子生物學(xué)方面的證據(jù)支持或是在發(fā)病機(jī)理上言之有理，則所推導(dǎo)的結(jié)論成立的可能性就大。例如病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)食霉變花生與肝癌存在關(guān)聯(lián)。同時(shí)在實(shí)驗(yàn)室研究中從霉變花生分離到黃曲霉毒素B1，而已知黃曲霉毒素B1具有強(qiáng)致癌性。這就有助于論證食霉變花生與肝癌發(fā)病的因果關(guān)系。由于曾經(jīng)在香煙的煙或焦油里證實(shí)有苯并芘、砷及一氧化碳等多種化學(xué)致癌物，因此，吸煙致肺癌是言之有理的。因?yàn)楹侠硇缘呐袛鄷?huì)受到當(dāng)時(shí)科技發(fā)展水平以及評(píng)價(jià)者知識(shí)背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果關(guān)系。4．關(guān)聯(lián)的合理性5．生物學(xué)效應(yīng)梯度關(guān)系生物學(xué)效應(yīng)梯度關(guān)系(dose—responserelationship)是指疾病的頻率（如發(fā)病率、死亡率和患病率）或關(guān)聯(lián)強(qiáng)度隨著暴露劑量增高（或降低）或時(shí)間延長(zhǎng)（或縮短）而變化，稱為生物學(xué)效應(yīng)梯度關(guān)系。若存在生物學(xué)效應(yīng)梯度關(guān)系，則成為因果關(guān)系的可能性就大。例如，吸煙量越大，吸煙年限越長(zhǎng)，肺癌的死亡率就越高，則有助于吸煙是肺癌病因的推論。但是，應(yīng)注意一般只在一定范圍內(nèi)才出現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)梯度關(guān)系。因此，沒(méi)有此關(guān)系并不能否定因果關(guān)系。5．生物學(xué)效應(yīng)梯度關(guān)系6．關(guān)聯(lián)的一致性

關(guān)聯(lián)的一致性(coherenceofassociation)如果某因素是某病的病因、則該因素應(yīng)能解釋該病的所有人群現(xiàn)象。如吸煙是肺癌的一個(gè)病因，則應(yīng)能解釋紙煙消耗量與肺癌死亡率的關(guān)系、肺癌發(fā)生率近年的上升趨勢(shì)及肺癌在不同性別、不同年齡、不同職業(yè)及城鄉(xiāng)之間發(fā)病率的差異等人群現(xiàn)象。一致性還包括暴露與疾病的分布一致，以及臨床、基礎(chǔ)和流行病學(xué)三方面研究結(jié)果的一致。如為真正的因果關(guān)系，這三方面的結(jié)果應(yīng)該也必須一致。例如，1914年Goldberger對(duì)糙皮病病因的研究，開(kāi)始用流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)患兒多是飲食中缺乏肉、蛋、奶類(lèi)食品者，用這些食品治療就很快治愈；經(jīng)升華分析，這些食品富含VitB，由此確定VitB缺乏是糙皮病的病因。不過(guò)，缺乏一致性并不排除因果關(guān)系。6．關(guān)聯(lián)的一致性

關(guān)聯(lián)的一致性(coherenceofa7．特異性關(guān)聯(lián)的特異性（specificityofassociation）來(lái)源于Koch法則，嚴(yán)格的特異性是指病因與疾病有嚴(yán)格的對(duì)應(yīng)關(guān)系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起。這種嚴(yán)格的特異性一般只適用于傳染病，如結(jié)核病只由結(jié)核桿菌引起，結(jié)核桿菌只引起結(jié)核病，而對(duì)大多數(shù)非傳染病的病因而言，特異性并不明顯。7．特異性隨著人們對(duì)病因認(rèn)識(shí)的深入，該標(biāo)準(zhǔn)的意義擴(kuò)展為當(dāng)多種因素均與某病有關(guān)聯(lián)，或當(dāng)一個(gè)因素與多種疾病有關(guān)聯(lián)時(shí)，若某因素與某病的聯(lián)系強(qiáng)度最大，則可認(rèn)為該因素與該病的特異性強(qiáng)。聯(lián)系的特異性越大，則因果關(guān)系的可能性越大。如在江蘇啟東HBsAg感染致肝癌的RR為11.7，而HBsAg感染與胃癌、肺癌、食管癌、腸癌、胰腺癌等發(fā)病未見(jiàn)顯著性關(guān)聯(lián)，表明了HBsAg與肝癌關(guān)聯(lián)的特異性。如吸煙與肺癌的關(guān)系，吸煙除引起肺癌外，還可引起膀胱癌、口腔癌、心肌梗死及胃潰瘍等。另外，肺癌也可由其他因素引起，因而兩者不存在嚴(yán)格的特異性。但另一方面，在吸煙與各種疾病的關(guān)系中，與肺癌的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最大。因此，我們認(rèn)為兩者還是存在一定的特異性?？傊?，當(dāng)關(guān)聯(lián)具有特異性時(shí)，即可加強(qiáng)病因推斷的說(shuō)服力，但當(dāng)不存在特異性時(shí)，亦不能因此而排除因果關(guān)聯(lián)的可能。隨著人們對(duì)病因認(rèn)識(shí)的深入，該標(biāo)準(zhǔn)的意義擴(kuò)展為當(dāng)多種因素均與某8．實(shí)驗(yàn)證據(jù)

實(shí)驗(yàn)證據(jù)(experimentalevidence)即觀察到的兩事件之間的聯(lián)系可得到實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)或?qū)嶒?yàn)室研究的支持。如對(duì)某可疑因素干預(yù)后研究疾病的發(fā)病率下降；研究因素與研究疾病間的關(guān)聯(lián)可得到實(shí)驗(yàn)