第八章 擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

1

第八章擬膽堿藥和抗膽堿藥

1223

副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個方面：①增進(jìn)胃腸的活動，消化腺的分泌，促進(jìn)大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進(jìn)肝糖原的生成，以儲蓄能源。③心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動，如使生殖血管擴(kuò)張，性器官分泌液增加。

34膽堿在神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)為乙酰膽堿。乙酰膽堿在體內(nèi)引起兩類效應(yīng)：1.毒覃堿樣作用（M受體）2.煙堿樣作用（N受體）4膽堿在神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)為乙酰膽堿。乙酰膽堿在體內(nèi)引起兩類效5受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌5受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)6N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮?。∕3）等。老年癡呆（M1）

N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。

6N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的M受體，心臟活動77889910101111121213第一節(jié)擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的膽堿藥(膽堿受體激動劑）膽堿酯抑制劑13第一節(jié)擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的膽堿藥14擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體

(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內(nèi)源性Ach在突觸間隙中的量

14擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用15分類

M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的15分類M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑人工合成的天然生161617M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動劑

muscarinicreceptoragonists

17M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及18直接作用于膽堿受體的膽堿藥1.完全擬膽堿藥2.毒覃堿樣作用擬膽堿藥3.選擇性M1受體激動劑研究前景18直接作用于膽堿受體的膽堿藥1.完全擬膽堿藥191.完全擬膽堿藥作用與乙酰膽堿相似，既作用于M受體，也作用N受體。如檳榔堿（8－4）和氯化氨甲酰膽堿（8－5）。毒副反應(yīng)較大，現(xiàn)已少用。結(jié)構(gòu)式：191.完全擬膽堿藥作用與乙酰膽堿相似，既作用于M受體，也作202.毒覃堿樣作用擬膽堿藥此類藥物只對M樣作用而無N樣作用。除毒覃堿外，還有氯貝膽堿（8－6）、氯醋甲膽堿（8－7）、氧特莫林（8－8）和匹魯卡品等。202.毒覃堿樣作用擬膽堿藥此類藥物只對M樣作用而無N樣作用21硝酸匹魯卡品

結(jié)構(gòu)式：學(xué)名：(3S,4R)-3-乙基－4[(1-甲基米唑基－5）甲基]－3H－二氫呋喃酮－2硝酸鹽。狀態(tài)：無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無臭，味略苦，遇光易變質(zhì)，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙醚。適應(yīng)癥狀：主要表現(xiàn)為毒覃堿樣作用，對汗腺、唾液腺的作用特別強(qiáng)，有縮小瞳孔、降低眼內(nèi)壓作用。臨床用于緩解和消除青光眼的各種癥狀。21硝酸匹魯卡品

結(jié)構(gòu)式：223.選擇性M1受體激動劑研究景人口老齡化的發(fā)病率的提高，使老年癡呆病防治顯得越來越重要。常見的阿耳茨海默病的治療藥物就是M1受體激動劑，乙酰膽堿釋放增強(qiáng)劑以及膽堿酯酶抑制劑等開發(fā)的。上述各種擬膽堿類藥物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造研究，發(fā)現(xiàn)一批M1受體選擇性激動劑。進(jìn)行阿耳茨海默病治療的臨床研究。223.選擇性M1受體激動劑研究景人口老齡化的發(fā)病率的提高，23232424252526ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。

乙酰膽堿（ACh）26ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。乙酰2727282829293030313132323333343435乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低BethanecholChloride35乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活36二.乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酶能迅速地催化水解神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿使之失去活性。臨床使用的膽堿酯酶抑制劑可與乙酰膽堿酯酶的酯解部分或負(fù)離子結(jié)合，從而阻礙乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而增強(qiáng)并延長了乙酰膽堿的生理作用。36二.乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酶能迅速地催化水解神經(jīng)末梢37373838393940404141424243434444454546464747484849毒扁豆堿又名依色林，產(chǎn)于西非洲。擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍。其水楊酸鹽臨床用于治療青光眼和縮瞳。不易合成，毒性大，易成癮，水溶液不穩(wěn)定易水解為毒扁豆酚失去抑制膽堿酯酶作用等缺點。故多進(jìn)行合成代用品研究。49毒扁豆堿又名依色林，產(chǎn)于西非洲。擬膽50溴新斯的明學(xué)名：溴化（3－羥苯基）－三甲銨的二甲氨基甲酸酯。狀態(tài)：白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦、有引濕性，易溶于水，不溶乙醚。適應(yīng)癥狀：臨床用于腹氣脹和重癥肌無力等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑。50溴新斯的明學(xué)名：溴化（3－羥苯基）－三甲銨的二51

結(jié)構(gòu)式：合成路線：5152三.有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥有機(jī)磷酸酯、磷酰胺、磷酰氟等是一類強(qiáng)烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑?？膳c乙酰膽堿酯酶的酯解部位反應(yīng)形成膦?；?，膽堿酯酶被膦?；?，致使體內(nèi)乙酰膽堿濃度異常升高，引起氣管收縮，使之驚厥，最終導(dǎo)致死亡。開辟膽堿酯酶復(fù)能藥的研究領(lǐng)域，是為了使被膦?；哪憠A酯酶恢復(fù)活性，解救有機(jī)磷農(nóng)藥的中毒，現(xiàn)已研究的典型藥物有碘解磷定、氯解磷定、雙復(fù)磷。52三.有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥有機(jī)磷酸酯53

碘解磷定學(xué)名：碘化N－甲基吡啶－2－甲醛胯狀態(tài)：黃色顆粒狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末;無臭，味苦，不溶于水，微溶于乙醇，pH在3.2－4.9之間最穩(wěn)定，堿性條件下分解，并生成CN－，使毒性增加。結(jié)構(gòu)式：合成：53碘解磷定54第二節(jié)抗膽堿藥抗膽堿藥是用于治療因膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)的一類藥物。此類藥物可與膽堿受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿同其受體相互作用，干擾由膽堿能神經(jīng)傳遞引起的生理功能。按作用部位和阻斷受體亞型不同可分為三類：1.N1受體阻斷劑臨床用于治療高血壓。2.N2受體阻斷劑臨床用作全麻輔助藥。3.M受體阻斷劑臨床用于解痙止痛，散瞳。54第二節(jié)抗膽堿藥抗膽堿藥是用于治療因膽堿能神經(jīng)過555556565757585859一.顛茄生物堿顛茄生物堿是從茄科植物中提取的一類生物堿，具有M受體阻斷作用。是二環(huán)氨基醇結(jié)構(gòu)的莨菪醇的不同有機(jī)酸所成的酯。莨菪醇結(jié)構(gòu)中存在對稱面，不具光學(xué)活性，但有椅式和船式兩種異構(gòu)體，船型的能量比椅型稍大。59一.顛茄生物堿顛茄生物堿是從茄科植物中提取的一類生物堿，60阿托品學(xué)名：(1αH,5αH）－莨烷－3α－醇（±）莨酸酯狀態(tài)：無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。適應(yīng)癥：具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等藥理作用，副作用大。臨床用于各種內(nèi)臟絞痛和散瞳，可迅速解救有機(jī)磷酸酯的中毒。結(jié)構(gòu)式60阿托品616162626363646465656666676768686969707071717272737374東莨堿學(xué)名：6β，7β－環(huán)氧－1αH，5αH－莨－3α－醇（S）（－）莨酸酯性質(zhì)：結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，辛，微有風(fēng)化性。易溶于水，不溶于乙醚。適應(yīng)癥：本品微M1受體阻斷劑，具中樞抑制作用。用于麻醉前給藥、眩暈藥、震顫麻痹、精神病和躁狂癥等癥。結(jié)構(gòu)式：74東莨堿75氫溴酸山莨堿學(xué)名：6β－羥基莨醇（S)－莨醇?xì)滗逅猁}性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭。極易溶于水，易溶于乙醇。適應(yīng)癥：具明顯的外周抗膽堿作用，對乙酰膽堿引起的平滑肌痙攣有松弛作用。也可解除血管痙攣，改善微循環(huán)，并有鎮(zhèn)痛作用。結(jié)構(gòu)式：75氫溴酸山莨堿76合成：76合成：77二.合成抗膽堿藥顛茄生物堿藥理活性雖然廣泛，但應(yīng)用時常導(dǎo)致某些不希望出現(xiàn)的副作用。如今隨著M受體亞型分類及其功能研究的進(jìn)展，選擇性高，副作用小的M受體亞型阻斷劑成為一活躍的領(lǐng)域。現(xiàn)在臨床應(yīng)用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類。77二.合成抗膽堿藥顛茄生物堿藥理活性雖然廣泛，但應(yīng)用時常導(dǎo)7878797980808181828283現(xiàn)在臨床應(yīng)用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類

（一）叔胺類叔胺類M受體阻斷劑口服易吸收，解痙作用明顯，也具胃酸分泌的抑制作用。結(jié)構(gòu)上主要有兩種：1.二環(huán)丙醇胺類2.取代苯乙酸酯類83現(xiàn)在臨床應(yīng)用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類

（一841.二環(huán)丙醇胺類

二環(huán)丙醇胺類因疏水更大，更易進(jìn)入中樞，被列為中樞性抗膽堿藥。用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強(qiáng)直和運動功能障礙。

『鹽酸苯海索』學(xué)名；1－環(huán)己基－1－苯基－3－(1-哌啶）丙醇鹽酸鹽性質(zhì)：白色輕質(zhì)結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。微溶于水，不溶乙醚，溶于乙醇或氯仿。結(jié)構(gòu)式：841.二環(huán)丙醇胺類

二環(huán)丙醇胺類因疏水更大，更易進(jìn)入中樞，85合成：85合成：862.取代苯乙酸酯類

『貝那替秦』學(xué)名：二苯羥乙酸二乙氨基乙酯鹽酸鹽性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚等有機(jī)溶劑。適應(yīng)癥：本品具阿托品的解痙作用，強(qiáng)度為阿托品的0.25－0.2倍。也有抑制胃酸分泌作用和中樞安定作用。副作用大。862.取代苯乙酸酯類

『貝那替秦』87（二）季銨類季銨類因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，對胃腸道平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，并有不同程度的精神節(jié)阻斷作用?？诜蛰^差。中毒量時導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。典型藥物有格隆溴銨和溴丙胺太林等87（二）季銨類季銨類因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，88『格隆溴銨』學(xué)名：α－環(huán)戊基－α－羥基苯乙酸N－甲基－3－吡咯烷酯甲基溴化物，又名胃長寧。性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水，乙醇及甲醇。不溶于乙醚和氯仿。適應(yīng)癥：本品為節(jié)后抗膽堿藥，抑制胃酸分泌的作用顯著，對胃腸解痙作用不明顯。適用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。88『格隆溴銨』89合成：89合成：909091『溴丙胺太林』學(xué)名：溴化N－甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-(9H-占噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙胺，又名普魯本辛。性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味極苦，微有引濕性。易溶于水、乙醇、或氯仿，不溶于乙醚。適應(yīng)癥：本品對胃腸道有選擇性，抑制胃腸道平滑肌的作用較強(qiáng)、且持久，很少發(fā)生中樞作用。適用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、幽門痙攣、胰腺炎、結(jié)腸痙攣、妊娠嘔吐及多汗等。結(jié)構(gòu)式：91『溴丙胺太林』92合成：92合成：939394

臨床上應(yīng)用的的季銨鹽類還有溴甲胺太林（溴本辛）和奧芬溴銨（安胃靈）等。94臨床上應(yīng)用的的季銨鹽類還有溴甲胺太林（溴本959596習(xí)題及答案1.膽堿受體可分為哪兩類？受體激動劑和拮抗劑的臨床用途分別是什么？2.為什么內(nèi)源性的乙酰膽堿不能成為臨床上的治療藥物？3.阿托品有哪些理化性質(zhì)？4.理解M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。5.理解乙酰膽堿的構(gòu)效關(guān)系。6.抗膽堿藥按作用機(jī)理可分為幾類？各舉一例96習(xí)題及答案1.膽堿受體可分為哪兩類？受體激動劑和拮抗劑的97膽堿受體可分為哪兩類？受體激動劑和拮抗劑的臨床用途分別是什么？膽堿受體主要分為：毒蕈堿受體和煙堿受體；受體激動劑可用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性底下引起的疾病；受體拮抗劑用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮所造成的疾病。97膽堿受體可分為哪兩類？受體激動劑和拮抗劑的臨床用途分別是98為什么內(nèi)源性的乙酰膽堿不能成為臨床上的治療藥物？乙酰膽堿對所有的膽堿能受體無選擇，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用；乙酰膽堿為季銨化合物，不易通過生物膜，因而生物利用度極底；乙酰膽堿的化學(xué)穩(wěn)定性差，在體內(nèi)易被酯酶水解而失活。98為什么內(nèi)源性的乙酰膽堿不能成為臨床上的治療藥物？乙酰膽堿99阿托品有哪些理化性質(zhì)？阿托品具有強(qiáng)堿性，與氯化汞反應(yīng)先生成，黃色的氧化汞沉淀，加熱后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色，而堿性弱的東莨菪堿無此反應(yīng)，可用于區(qū)別。阿托品能與多種生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)。阿托品具有外周及中樞M膽受體拮抗作用，可解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、散大瞳孔等。阿托品與硫酸及重鉻鉀加熱時水解生成的莨菪酸被氧化苯甲醛，有苦杏仁的特異臭味。99阿托品有哪些理化性質(zhì)？阿托品具有強(qiáng)堿性，與氯化汞反應(yīng)先生100R1

R4R2CX(CH2)nNR5