第5講人類溶酶體與溶酶體疾病

第五講人類溶酶體與溶酶體疾病+溶酶體是一種細胞器，最初由德杜費(ChrideD9年用分級+分離技術(shù)從鼠肝細胞成功分離這是一種含有多種水解酶對蛋白質(zhì)核酸和多糖等起降解或消化作用的小體故名溶酶體溶酶體與人類疾病有著較密切的關(guān)系，溶酶體異常會引發(fā)很多疾病，如痛風(fēng)和矽肺等。1溶酶體的結(jié)構(gòu)溶酶體外包有單層膜，厚度約為～lOnm其他細胞器膜不同的是，溶酶體膜的磷脂成分與質(zhì)膜相近便于質(zhì)膜與溶酶體膜結(jié)合與細胞其他膜結(jié)構(gòu)上的不同，溶酶體膜上有H——ATPase解A質(zhì)子轉(zhuǎn)運到溶酶體內(nèi)，以維持其酸性環(huán)境溶酶體膜上的轉(zhuǎn)運蛋白可將有待降解的生物大分子轉(zhuǎn)運進溶酶體并將水解的產(chǎn)物轉(zhuǎn)運出去溶酶體膜內(nèi)表面含有大量糖鏈可以防止膜被水體酶6種，包括蛋酸酶以及芳香基硫酸酶脂和等各類溶酶體所含水解酶也有所不同，大多數(shù)溶是。2溶酶體的功能溶酶體有兩種類型，一種是初級溶酶體，這種溶酶體只含水解酶而不含被催化的底物這是一種處于潛伏狀態(tài)的溶酶體另一種為次級溶酶體不僅含有水解酶而且還含有大量被催化的底物這是一種正在進行消化作用的溶酶體溶酶體的主要功能是參與細胞內(nèi)的各種消化活動細胞為了維持生存必須攝人外周物質(zhì)和消滅入侵病菌包括各種病原微生物如巨噬細胞的溶酶體可將吞噬進來的病菌或異源物質(zhì)隔離并消化。隨著溶酶體作用機制研究的不斷深入，溶酶體的其他功能不斷被發(fā)現(xiàn)，包括溶酶體自噬作用以及溶酶體在細胞代謝、免疫、激素分泌調(diào)節(jié)等活動中的功能。在生物有機體發(fā)育衰老及組織更新過程中細胞通過溶酶體發(fā)生的自吞噬作用，可將蛋白及細胞器消引。在胞吞過程中，溶酶體參與了膽固醇的代謝和受體的內(nèi)化等重要細胞活動一些溶酶體也承擔著存儲轉(zhuǎn)運和分泌某些生物物質(zhì)的功能，因而被稱為分泌型溶酶體，如黑色素細胞分泌黑色素，破骨細胞對骨組12織的再吸收自然殺傷細胞向靶細胞分泌蛋白水解酶巨噬細胞和淋巴細胞的2抗原呈遞等都與溶酶體的活動有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)溶酶體參與了受鈣離子調(diào)控的細胞膜修復(fù)。3溶酶體與疾?。?溶酶體膜失常與疾病溶酶體膜是一層單位膜，在正常情況下，它有明顯的屏障作用，可防止水解酶進入胞質(zhì)以免細胞的結(jié)構(gòu)被破壞而造成細胞的死亡如果某些原因使溶酶體膜受損各種水解酶便會進入胞質(zhì)而使細胞分解如果進入細胞間質(zhì)可導(dǎo)致組織自溶。矽肺、痛風(fēng)等疾病的發(fā)生就與溶酶體膜遭受破壞有關(guān)。．．1矽肺矽肺(silicosis)是工業(yè)上的一種職業(yè)病，臨床表現(xiàn)是肺的彈性降低，肺功能損害。矽肺是肺部吸人矽塵后矽粉末(S組織中主要是肺部的吞噬細胞吞噬但是溶酶體不能破壞矽粉末而矽粉末卻能使溶酶體膜破壞釋放出其中的水解酶引起細胞死亡釋放出的矽粉末再被健康的吞噬細胞吞噬可產(chǎn)生同樣的結(jié)果造成肺部細胞死亡導(dǎo)致肺原纖維沉積降低肺的彈性損傷肺的功能治矽，可克平物聚乙烯啶化制肺，克和粒入溶體克平氫子與酸結(jié)矽子溶膜結(jié)合從保酶不破。．．2痛風(fēng)痛風(fēng)即類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid，,發(fā)病原因與沉積在骨釋放肺原酶破壞軟骨組織而產(chǎn)生炎癥此病所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)骨膜組織的炎癥性變化以及關(guān)節(jié)軟骨細胞的壞死，被認為是細胞內(nèi)的溶酶體的局部釋放所致引。具體機理可能是某種類風(fēng)濕因子，如抗I被巨噬細胞、中性粒細胞等吞噬，促使這些細胞中的損的，果。．2先天性溶酶體病先天性溶酶體病是指遺傳所致溶酶體內(nèi)的主要是酸性水解酶激活蛋白、轉(zhuǎn)運蛋白或溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏而引起溶酶體功能缺陷造成次級溶酶體內(nèi)相應(yīng)底物不能被消化底物積蓄代謝障礙故又稱貯積性疾病(1ysosomalstorgedi于基因突變等原因造成的某種溶酶體酶的缺2失或者功能喪失往往會影響整個機體的溶酶體功能。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有將近5種不同的蛋白與溶酶體的功能相關(guān)并且仍有很多相關(guān)蛋白不斷被發(fā)現(xiàn)同時新的溶酶體貯積性疾病也不斷發(fā)現(xiàn)。遺傳性溶酶體疾病影響機體許多組織和器官，其中大約有三分之二的疾病對大腦功能有顯著性影響，導(dǎo)致患者反應(yīng)遲鈍、癡呆、精神分裂以及抓狂等癥狀。這些病癥是由于患者在分子和細胞水平上發(fā)生了病變造成的包括神經(jīng)細胞營養(yǎng)乏個。目前已知此類疾病有4種以上，大致可分為糖原貯積病、脂質(zhì)沉積病和黏多糖。．．1糖原貯積病糖原貯積病(glycogenst，GS，又名發(fā)病原因是性此，性。．．2腦苷脂沉積病腦苷脂沉積病(glucoce名Gaucher巨噬細胞和腦神經(jīng)細胞的溶酶體缺乏。葡萄糖苷酶(—glucocereidase)大量的葡萄糖腦苷脂沉積在這些細胞溶酶體內(nèi)，巨噬細胞變成Gau患。此病多發(fā)生于嬰兒，病程進展很快，常在歲內(nèi)死亡，如果幼年后才發(fā)病，則病程進展慢，最長者可活l多年。．．3臺一薩氏綜合征臺一薩氏綜合征(T—s—chsies缺少氨基已糖酯酶Ap—hexosam經(jīng)節(jié)苷脂不能水解而貯積在溶酶體中，從而，我國極少見表現(xiàn)為家障。．．4黏多糖沉積病黏多糖沉積病(mucop—chafi糖進行性代謝障礙的，物3普角分為型。．．5其他疾病的1％為LS者，如黏多糖病V黏脂(mucpes、G經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、唾液酸貯積癥、半乳糖唾液酸貯積癥、戈謝病(gaue以及播散性脂質(zhì)肉芽腫病(Farb。對于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、身材矮小多發(fā)性骨發(fā)育障礙、面容粗陋、肝脾腫大、角膜除LS，如檢測尿中寡糖葡萄糖胺聚糖黏多糖水平和白細胞／成纖維細胞酶活性。目前通過絨毛及的LS行可靠的產(chǎn)前診斷。．3溶酶體與癌癥的關(guān)系溶酶體是內(nèi)含多種酸性水解酶的囊狀細胞器，其主要功能是進行細胞內(nèi)的消化腫瘤細胞內(nèi)溶酶體增多其活性增強溶酶體分解代謝中的部分產(chǎn)物可作為腫瘤細胞新生之物質(zhì)基礎(chǔ)。溶酶體與癌細胞之間的關(guān)系有以下幾種推測：①某些致癌物質(zhì)進入細胞后，在與染色體整合之前，先儲存在溶酶體內(nèi)，這已被放射性自顯影技術(shù)所證實；②致癌物質(zhì)能夠引起細胞分裂調(diào)節(jié)機能的障礙和染色體異常，這可能與溶酶體釋放水解酶的作用有關(guān)；③有些作用于溶酶體的物質(zhì)，如巴豆油等，能影響溶酶體膜的透性，因而誘發(fā)細胞的異常分裂；④在細胞核膜殘缺或喪失的情況下核膜對物質(zhì)的保護作用喪失溶酶體即可溶解染色體，引起細胞突變；⑤癌基因的活化可能改變癌細胞溶酶體的功能溶酶體經(jīng)常從核周區(qū)域轉(zhuǎn)移到外周區(qū)域，其內(nèi)含物有時會釋放到胞外，便于癌細胞轉(zhuǎn)移和侵染；⑥溶酶體代謝過程中的部分產(chǎn)物可作為腫瘤細胞增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)但是溶酶體與腫瘤發(fā)生是否有直接關(guān)系，尚待進一步探索。．4溶酶體與休克在休克過程中，機體微循環(huán)發(fā)生紊亂，組織缺血、缺氧，影響了供能系統(tǒng)，使膜不穩(wěn)定引起溶酶體酶的外漏造成細胞與機體的損傷休克時機體細胞內(nèi)肝。酶4體酶的含量，可作為細胞損傷程度的定量指標。通常以酸性磷酸酶B葡萄糖醛酸酶與組織蛋白酶為指標。有人提出休克時由于缺血、缺氧，細胞p值下降(約為5酸性水解酶活化并水解溶酶體膜最終導(dǎo)致溶酶體膜裂解而釋放溶酶體酶，使組織細胞自溶。此外，溶酶體還與細胞老化及心臟、肝臟的某些疾病有密切關(guān)系。4望迄今為止，關(guān)于溶酶體結(jié)構(gòu)與功能的研究很多，對溶酶體遺傳性疾病診斷及治療溶酶體與腫瘤細胞關(guān)系的研究也日益增多由世界研究溶酶體疾病的科學(xué)家組成的LysosomalDie2N年開始已經(jīng)舉行了四次溶酶體疾病大會專門對最新的溶酶體研究進展進行溝通交流大大推動了溶酶體疾病的研究進程但是多數(shù)研究目前仍以基礎(chǔ)理論研究為主這些基礎(chǔ)研究成果雖然對溶酶體應(yīng)用有一定的指導(dǎo)意義