第9章 擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

第九章

擬膽堿藥和抗膽堿藥1第九章1概述乙酰膽堿（Acetylcholine,ACh）是交感神經節(jié)前纖維、全部副交感神經和運動神經的主要遞質。因而交感神經節(jié)前纖維、全部副交感神經和運動神經也被稱為膽堿能神經。作用于膽堿能神經系統(tǒng)的膽堿能藥物是影響傳出神經系統(tǒng)功能的一類重要藥物。2概述2膽堿受體的分類：根據(jù)膽堿受體對天然生物堿蕈毒堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)結合的不同生理活性，膽堿受體分為兩類：①蕈毒堿樣膽堿受體（簡稱M膽堿受體，至少有M1和M2兩種亞型）②煙堿樣膽堿受體（簡稱N膽堿受體，有N1和N2兩種亞型）。3膽堿受體的分類：3乙酰膽堿的生物合成：（略）4乙酰膽堿的生物合成：（略）4膽堿受體的分類：根據(jù)膽堿受體對天然生物堿蕈毒堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)結合的不同生理活性分為兩類：蕈毒堿樣膽堿受體，簡稱M膽堿受體（M膽堿受體至少還可分為M1和M2兩種亞型）；煙堿樣膽堿受體，簡稱N膽堿受體

（N膽堿受體又可分為N1和N2兩種亞型）。

蕈毒堿為M膽堿受體典型激動劑；煙堿為N膽堿受體典型激動劑。二者是直接作用于乙酰膽堿受體的擬膽堿藥。5膽堿受體的分類：5乙酰膽堿是內源性活性物質，與乙酰膽堿受體結合，產生重要、廣泛的生理作用。乙酰膽堿與M膽堿受體結合，產生的生理效應包括：心收縮力減弱，心率減緩；氣管、胃腸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛、血管舒張；腺體分泌增強。乙酰膽堿與N膽堿受體結合，離子通道從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，Na+、a2+使內流，K+外流，使細胞膜去極化，導致腎上腺髓質分泌增加植物神經結興奮，骨胳肌收縮。6乙酰膽堿是內源性活性物質，與乙酰膽堿受體結合，擬膽堿藥物定義、分類及應用能產生乙酰膽堿藥理作用的藥物通稱為擬膽堿藥物

擬膽堿藥物分為三類：①直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥物——M受體激動劑、N受體激動劑。②乙酰膽堿酯酶抑制劑（抗膽堿酯酶藥）——抑制乙酰膽堿酯酶，減少乙酰膽堿的降解。③間接作用的擬膽堿藥——促進乙酰膽堿從神經末梢的釋放。

7擬膽堿藥物定義、分類及應用7擬膽堿藥物的臨床應用

①具有M樣作用的擬膽堿藥用于手術后腹氣脹、尿潴留；降低眼內壓，治療青光眼；緩解肌無力；治療阿爾茨海默氏癥及其他老年性癡呆；多數(shù)膽堿受體激動劑還具有阿片樣鎮(zhèn)痛作用，可止痛；②具有N樣作用的擬膽堿藥可緩解帕金森氏癥。8擬膽堿藥物的臨床應用8

具有對抗乙酰膽堿生物作用的藥物通稱為抗膽堿藥物。按藥物的作用靶點將抗膽堿藥物分為：⑴M受體拮抗劑⑵N受體拮抗劑①N1受體拮抗劑或稱為神經節(jié)阻斷劑、②N2受體拮抗劑或稱為神經肌肉阻斷劑M受體拮抗劑臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。神經節(jié)阻斷劑主要是降血壓作用，臨床用于治療重度高血壓。神經肌肉阻斷劑導致骨骼及松弛，臨床主要用于麻醉輔助藥。9具有對抗乙酰膽堿生物作用的藥物通稱為抗膽堿藥第一節(jié)M膽堿受體激動劑

乙酰膽堿（ACh）不能作為治療藥物從體外不充。

一、乙酰膽堿的化學結構修飾乙酰膽堿結構：乙酰氧基亞乙基橋季銨基

結構修飾，發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動劑，并總結其構效關系：

10第一節(jié)M膽堿受體激動劑

101、季銨基的修飾結果表明：帶有正電荷的季銨氮原子對分子的內在活性和對受體的親和力是必要結構。（1）三甲季銨結構具有最佳活性。（磷、砷、硫、硒）（2）三甲季銨結構中的甲基逐次用H取代得到叔、仲、伯胺時，活性逐次減小。（3）三甲季銨結構中的三個甲基被較大基團例如乙基取代時，具有拮抗活性。111、季銨基的修飾結果表明：（2）三甲季銨結構中的甲基逐次用H2、亞乙基鏈的修飾結果：主鏈長度對活性有至關重要的影響①“5原子規(guī)律”：即季銨氮原子與末端乙?；鶜湓娱g不多于5個原子時（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的蕈毒堿樣活性。②亞乙基橋鏈上的氫原子若被大于甲基的基團取代時活性下降。若為一個甲基取代時，由于空間位阻不容易被膽堿酯酶催化水解，作用時間延長。若甲基取代在季銨氮原子的α位時，整體活性下降，煙堿(N)樣作用強于毒蕈堿(M)樣作用，但二者作用均小于乙酰膽堿，無臨床應用價值；若甲基取代在季銨氮原子的β位時，M樣作用與乙酰膽堿相當，N樣作用大大減弱，是選擇性M受體激動劑。

122、亞乙基鏈的修飾結果：123、乙酰氧基的修飾結果：當乙?；槐；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降。當芳香酸或更大基團的酸與膽堿成酯，轉變?yōu)榭鼓憠A作用。以相對不易水解的基團（如氨基甲?；┤〈鶤Ch分子結構中的乙?；强朔セ焖偎?、產物作用時間短、不穩(wěn)定的手段。133、乙酰氧基的修飾結果：13①氯醋甲膽堿(Methacholinechloride)臨床上主要用于房性心動過速。②卡巴膽堿(Carbachol)（氯化氨甲酰基膽堿）由于孤電子對的效應，其羰基碳的親電性較乙酰氧基低，不易被化學和酶促水解?？梢钥诜?，選擇性差，毒副反應較大，臨床僅用于治療青光眼。③氯貝膽堿(BethanecholChloride)（氯化氨甲酰-β-甲基膽堿）M膽堿受體激動劑，幾無N樣作用，對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，臨床用于治療術后尿潴留和腹氣脹。14①氯醋甲膽堿(Methacholinechloride)毛果云香堿(Pilocarpine)化學名：3-乙基二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮又名：匹魯卡品

性質：1．五元內酯環(huán)上的兩個取代基處于順式構型，當加熱或在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構化，生成無活性的異毛果云香堿。15毛果云香堿(Pilocarpine)152．分子結構中的內酯環(huán)在堿性條件下，可被水解開環(huán)生成毛果云香酸鈉鹽失去活性。臨床應用：用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，具有縮瞳、降低眼內壓作用，治療原發(fā)性青光眼或用作縮瞳藥。1616二、選擇性作用于M受體亞型的激動劑M受體存在五種受體亞型，存在于不同的組織中，其選擇性激動劑有不同的臨床治療作用。M1受體激動劑目前被認為是較有前途的抗癡呆藥物的主要類型之一。17二、選擇性作用于M受體亞型的激動劑17第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）即抗膽堿酯酶藥，是間接的擬膽堿藥。作用：能夠抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）的活性，使膽堿能神經末梢釋放的乙酰膽堿不致被AChE水解，導致乙酰膽堿濃度增高，使乙酰膽堿的作用延長并增強。用途：①用于治療重癥肌無力、青光眼、阿爾茨海默病。②用作農業(yè)殺蟲劑、用于戰(zhàn)爭的化學毒劑?？鼓憠A酯酶藥分類為：可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑；不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。18第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑18一、乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的機理（略）膽堿能神經系統(tǒng)興奮時釋放出的乙酰膽堿，立即被乙酰膽堿酯酶水解為膽堿和乙酸，失去活性。（交感神經節(jié)前纖維、全部副交感神經和運動神經被稱為膽堿能神經）19一、乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的機理（略）19二、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑（一）經典抗膽堿酯酶藥20二、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑20

毒扁豆堿(Physostigmine)結構：氨基甲酸芳酯類（甲氨基甲酸芳酯）類。性質：不具有季銨氮原子，脂溶性較大。氨基甲酸芳酯類性質不穩(wěn)定，其結晶或水溶液露置于空氣中或遇光、熱后分解?；瘜W結構中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要結構，酯鍵被水解即失去活性。屬于可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。用途：由于結構中不具有季銨氮原子，脂溶性較大，易于透過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用，近來急診室用其作為中樞抗膽堿藥（如阿托品、三環(huán)抗抑郁藥等）中毒的解毒劑。21

毒扁豆堿(Physostigmine)21

對性質不穩(wěn)定的毒扁豆堿的結構改造發(fā)展了合成的抗膽堿酯酶藥。用于臨床的有溴新斯的明(Neostigminebromide)溴吡斯的明(Pyridostigminebromide)芐吡溴銨（Benzpyriniumbromide）。這些藥物是AChE催化反應的底物，稱其為經典抗膽堿酯酶藥。22對性質不穩(wěn)定的毒扁豆堿的結構改造發(fā)展了合成的抗溴新斯的明(Neostigminebromide)化學名：溴化-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N,N,N-三甲基苯胺

結構：季銨陽離子部分、芳香環(huán)部分、氨基甲酸酯部分以芳香胺代替毒扁豆堿中三環(huán)結構、并引入季銨離子，既增強與膽堿酯酶的結合又降低中樞作用；以N，N-二甲基氨基甲酸酯代替N-甲基氨基甲酸酯后相對水解困難。23溴新斯的明(Neostigminebromide)23性質：溴新斯的明加氫氧化鈉水溶液，加熱反應時被水解，生成間-二甲氨基苯酚鈉，再與重氮苯磺酸反應，生成偶氮化合物顯紅色。用途：抗膽堿酯酶藥，用于重癥肌無力，手術后腹氣脹及尿潴留等。大劑量時引起副作用，可用于阿托品對抗。溴新斯的明供口服；甲硫酸新斯的明供注射。24性質：用途：24對新斯的明的結構改造：季銨氮原子與酯羰基原子間距和乙酰膽堿相符。芳基醇部分以間氨基酚活性最高，鄰位取代常無活性。得到作用時間長于溴新斯的明的抗膽堿酯酶藥：溴吡斯的明芐吡溴銨25對新斯的明的結構改造：25（二）非經典抗膽堿酯酶藥該類藥物比乙酰膽堿對乙酰膽堿酯酶（AChE）具有更高的親和力，但藥物本身不是AChE催化反應的底物，只在一段時間內占據(jù)了AChE的活性部位，使其不能催化乙酰膽堿的水解，屬于逆性性乙酰膽堿酯酶抑制劑。非經典抗膽堿酯酶藥臨床主要用于AD癥的治療。①他克林（tacrine）

氨基吖啶類化合物②多萘哌齊（donepezil）對AChE具有高度專一性，副作用輕。除用于AD癥的治療外，還顯示出改善患者精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。與他可林相比有明顯的優(yōu)點。26（二）非經典抗膽堿酯酶藥26③卡巴拉?。╮ivastigmine）優(yōu)點：選擇性作用于中樞神經系統(tǒng)的膽堿酯酶，并且對皮質和和海馬區(qū)膽堿酯酶的作用強于腦部的其他部位，可升高皮質和海馬區(qū)乙酰膽堿濃度。該藥可提升識別能力和記憶力。④加蘭他敏一種生物堿，具有抗乙酰膽堿酯酶作用。臨床應用氫溴酸加蘭他敏（GalantamineHydrobromide）注射液，治療小兒麻痹、進行性肌營養(yǎng)不良癥、重癥肌無力等。在英國和美國用于老年性癡呆癥的治療。（易透過血腦屏障，明顯抑制大腦皮層乙酰膽堿酯酶）27③卡巴拉?。╮ivastigmine）272828三、不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

有機磷酸酯類衍生物為不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，利用的是膦酸酯對水解極為穩(wěn)定的性質。有機磷酯類衍生物與AChE結合后，生成磷?；阴Ｄ憠A酯酶，難被水解，時間稍長可發(fā)生“老化”過程。“老化”的磷?；覆荒鼙灰阴Ｄ憠A酯酶復活劑，通過對酶的親核性攻擊，重新釋放出活性乙酰膽堿酯酶，致使體內ACh濃度長時間異常增高，產生一系列中毒癥狀。29三、不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑29磷?；阴Ｄ憠A酯酶的“老化”過程：磷?；阴Ｄ憠A酯酶的瞵酸酯鍵水解開裂，生成瞵酸酯陰離子。磷原子親電性小，較原來的磷?；父y發(fā)生進一步水解30磷酰化乙酰膽堿酯酶的“老化”過程：30⒈膦酸酯類不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑中的藥物：異氟磷、依可碘酯。僅用于眼科降低眼內壓治療青光眼。⒉親脂性強、具有高蒸汽壓可通過呼吸和皮膚吸收的其他膦酸酯類：①農藥殺蟲劑：對硫磷、硝苯磷脂。②化學戰(zhàn)劑：沙林、塔朋、索曼。31⒈膦酸酯類不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑中的藥物：31四、乙酰膽堿酯酶復活劑需要強的親核性試劑水解有機磷酯類衍生物中的磷酰酯鍵，釋放出活性的乙酰膽堿酯酶。碘解磷定氯解磷定32四、乙酰膽堿酯酶復活劑32第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑

M膽堿受體拮抗劑可選擇性地抑制乙酰膽堿（ACh）或擬膽堿藥與M膽堿受體結合，產生抗膽堿作用。膽堿受體拮抗劑按照對M和N膽堿受體選擇性不同，可分為M膽堿受體拮抗劑、N膽堿受體拮抗劑。

M膽堿受體拮抗劑能與膽堿受體結合，即選擇性地抑制ACh或擬膽堿藥與M受體結合，產生抗膽堿作用（呈現(xiàn)腺體分泌抑制、瞳孔散大、心律加速、支氣管和胃腸道平滑肌松弛）。

33第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑33M膽堿受體拮抗劑臨床主要用途：治療各種平滑肌痙攣導致的內臟絞痛、散瞳及消化性潰瘍。用于臨床的藥物為茄科生物堿類和阿托品的結構改造而來的合成解痙藥、散瞳藥。34M膽堿受體拮抗劑臨床主要用途：34一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿四種生物堿結構類似屬于酯類。結構中均含有莨菪烷(Tropane,托烷)骨架。35一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑35

（1）托烷（莨菪烷）、托品（莨菪醇）、托品酸（莨菪酸）

莨菪烷（托烷）為二環(huán)橋烴，化學名為：8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。36（1）托烷（莨菪烷）、托品（莨菪醇）、托品托品(Tropine，莨菪醇)是托烷的3α-氫被羥基取代后的產物。托品有兩種穩(wěn)定的構象。結構中1、3和5位為手性碳原子，但是因內消旋，故無旋光活性。37托品(Tropine，莨菪醇)是托烷的3α莨菪品與托品相比較，是在托品6，7-位間有一個三元橋氧基團。托品酸(TropicAcid,莨菪酸)為α-羥甲基苯乙酸。樟柳酸為α-羥基-α-羥甲基苯乙酸（或α-羥基托品酸）38莨菪品與托品相比較，是在托品6，7-位間有一個（2）阿托品（Atropine）托品+托品酸——→莨菪堿：托品+（-）-托品酸（S-構型）——→（－）-莨菪堿（天仙子胺）托品+（±）-托品酸（外消旋）——→（±）-莨菪堿（阿托品）①托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿((-)-Hyoscyamine,又名天仙子胺)，S-構型，具有抗膽堿活性，中樞興奮作用強。②托品酸在分離提取過程中發(fā)生外消旋化，得到的是(-)-莨菪堿的外消旋體(±)-莨菪堿，即阿托品（Atropine）。其抗膽堿活性雖不及(-)-莨菪堿，但毒性較小，使用安全，為臨床采用。39（2）阿托品（Atropine）39（3）(-)-東莨菪堿((-)-Scopolamine)莨菪品(Scopine，東莨菪醇)與(-)-托品酸的酯，與托品相比較，莨菪品在6,7-位間有一個β取向的三元橋氧基團。①具有左旋性的東莨菪堿，與稀堿液易發(fā)生消旋化，臨床用其氫溴酸鹽。(-)-東莨菪堿為抗膽堿藥，是M膽堿受體拮抗劑，活性是消旋體的3倍，易透過血腦屏障，中樞抑制作用明顯強于阿托品。臨床用作全身麻醉前給藥、暈動病、震顫麻痹、內臟平滑肌痙攣及有機磷酸酯中毒等。②半合成東莨菪堿衍生物（略）莨菪品N原子上引入烷基，形成季銨離子，限制進入中樞，降低中樞作用。甲溴東莨菪堿、氧托溴銨、丁溴東莨菪堿40（3）(-)-東莨菪堿((-)-Scopolamine)（4）山莨菪堿（Anisodamine）化學結構中的氨基醇部分為6-(S)-羥基莨菪醇，分子結構為6-(S)-羥基莨菪堿。山莨菪堿阻斷M膽堿受體的作用相似或弱于阿托品，臨床用于搶救感染中毒性休克、治療血栓及各種神經痛等。41（4）山莨菪堿（Anisodamine）41（5）樟柳堿（Anisodine）其化學結構與東莨菪堿有區(qū)別，為莨菪品（東莨菪醇）與(-)-樟柳酸（α-羥基-α-羥甲基苯乙酸或α-羥基托品酸）的酯。臨床用其氫溴酸鹽，治療血管性頭痛、眼底疾病、暈動病、震顫麻痹、支氣管哮喘及有機磷酸酯中毒等。42（5）樟柳堿（Anisodine）42托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿。存在于植物體中的(-)-莨菪堿在提取過程中，發(fā)生外消旋化，得到的是(+)-莨菪堿,即為阿托品（Atropine）。東莨菪堿為莨菪品(Scopine，東莨菪醇)與(-)-托品酸的酯，具有左旋性。山莨菪堿（Anisodamine）化學結構為6-(S)-羥基莨菪堿。樟柳堿（Anisodine）的化學結構為莨菪品（東莨菪醇）與(-)-樟柳酸的酯。43托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿。43（6）典型藥物44（6）典型藥物44硫酸阿托品（AtropineSulfate）（1）阿托品堿性較強，可與酸成鹽。硫酸阿托品水溶液呈中性。

（2）穩(wěn)定性：

阿托品化學結構為氨基醇酯類，在堿性條件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性較穩(wěn)定，pH3.5～4.0最穩(wěn)定。45硫酸阿托品45（3）顯托烷生物堿類鑒別反應：阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理發(fā)生硝基化反應，生成三硝基衍生物；加入乙醇液和一小粒固體氫氧化鉀，即顯深紫色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失。此反應稱為Vitali反應，是托品酸的專屬反應。含有托品酸結構的阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿均可發(fā)生Vitali反應,中國藥典稱此反應為托烷生物堿類鑒別反應。阿托品為抗膽堿藥，具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，為M1、M2膽堿受體拮抗劑（選擇性差）?？山獬交’d攣、抑制腺體分泌、抗心律失常（過緩）、抗休克。臨床用于內臟絞痛、麻醉前給藥、多種感染中毒性休克、有機磷農藥中毒等。46（3）顯托烷生物堿類鑒別反應：46

氫溴酸東莨菪堿用途：抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑。易透過血腦屏障，中樞抑制作用明顯強于阿托品，臨床用作全身麻醉前給藥、暈動病、內臟平滑肌痙攣及有機磷酸酯中毒等。樟柳堿抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑，臨床用其氫溴酸鹽治療血管性頭痛、眼底疾病、振顫麻痹、暈動癥、有機磷酸酯中毒。

47氫溴酸東莨菪堿47氫溴酸山莨菪堿

性質：具左旋光性。顯托烷生物堿類鑒別反應。用途：抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑，作用與阿托品相當。臨床用于搶救感染中毒性休克、治療血栓、各種神經痛。48氫溴酸山莨菪堿

48（7）茄科生物堿類構效關系（藥物的中樞作用）結構分析：四種生物堿均為氨基醇酯類化合物，差異在于分子結構中6，7位間氧橋的存在，托烷6位或托品酸α位的羥基。比較藥理作用：分子結構中氧橋和羥基的存在與否，很大地影響著藥物的中樞作用。6，7位間的氧橋使分子的親脂性增強，易透過血腦屏障，增強中樞作用。而托烷6位或托品酸α位羥基的存在，使分子的親水性增強，中樞作用減弱。因此中樞作用：東莨菪堿＞阿托品＞樟柳堿＞山莨菪堿49（7）茄科生物堿類構效關系（藥物的中樞作用）49東莨菪堿有氧橋，中樞作用最強，明顯抑制大腦皮層，是中藥麻醉的主要成份，臨床用作鎮(zhèn)靜藥，且有興奮呼吸中樞作用。阿托品無氧橋、無羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。樟柳堿有氧橋，但托品酸α位有羥基存在，二者綜合作用的影響，其中樞作用弱于阿托品。山莨菪堿6位有羥基，中樞作用最弱。50東莨菪堿有氧橋，中樞作用最強，明顯抑制大腦皮層，是中二、合成的M膽堿受體拮抗劑（一）半合成的M膽堿受體拮抗劑：將阿托品、東莨菪堿制成季氨鹽，解痙作用增強，中樞副作用降低。例如：溴甲阿托品（AtropineMethobromide）丁溴東莨菪堿(ScopolamineButylbromide)51二、合成的M膽堿受體拮抗劑51（二）全合成的M膽堿受體拮抗劑對阿托品的結構剖析認為：其藥效基本結構為氨基乙醇酯；?；糠謳в斜交歹；系拇蠡鶊F對阻斷M受體功能十分重要。

依據(jù)該思路，通過基團變換，設計季胺類和叔胺類抗膽堿藥物。即對阿托品結構改造發(fā)展了全合成解痙藥，結構類型包括：氨基醇酯類和氨基醇類、氨基醚類。52（二）全合成的M膽堿受體拮抗劑52氨基醇酯類藥物例如溴丙胺太林(PropanthelineBromide)為季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小，臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣。氨基醇類、氨基醚類藥物親脂性強，易透過血腦屏障，對中樞神經系統(tǒng)有較強的抑制作用。例如鹽酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)用于治療帕金森氏病及枸櫞酸奧芬那君（orphenadrinecitrate）

53氨基醇酯類藥物例如溴丙胺太林(Propantheli

溴丙胺太林化學名：N-甲基-N-(異丙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙胺溴化物。又名：普魯苯辛氨基醇酯類藥物，為季銨化合物。溴丙胺太林加氫氧化鈉溶液加熱，酯鍵被水解。作用：季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小。外周抗膽堿作用類似于阿托品，對胃腸道平滑肌有選擇性性，為M膽堿受體拮抗劑。臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣、十二指腸胃潰瘍。54

溴丙胺太林54鹽酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)化學名：3-（1-哌啶基）-1-環(huán)己基-1-苯基丙醇鹽酸鹽。屬于氨基醇類，易透過血腦屏障，對中樞神經系統(tǒng)有較強的抑制作用

。用途：M膽堿受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥。55鹽酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochl第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑

1、N膽堿受體拮抗劑包括：①用作降壓藥的神經節(jié)阻斷劑在交感和副交感神經節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體（見心血管系統(tǒng)藥物一章）。②用作麻醉輔助藥的神經肌肉阻斷劑

作用于神經肌肉接頭處的N2膽堿受體，導致骨胳肌松弛，N2受體拮抗劑。常被稱骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥，臨床上與全麻藥合用，用作輔助麻醉。56第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑562、神經肌肉阻斷劑(肌松藥)的分類：

按作用機理分為：非去極化型、去極化型和具有去極化和非去極化雙重作用的神經肌肉阻斷劑。①非去極化型肌松藥與乙酰膽堿競爭性地與N2受體結合，但不激活受體、不產生內在活性，只是阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使得骨胳肌松弛。所以非去極化型肌松藥又稱為競爭性肌松藥。特點：使用中易于控制、較為安全。（將在下面討論）572、神經肌肉阻斷劑(肌松藥)的分類：57②去極化型肌松藥與N2受體結合，激活受體，使終板膜及鄰近及細胞膜長時間去極化，阻斷神經沖動和傳導，導致骨胳肌松弛。③具有去極化和非去極化雙重作用的肌松藥。

58②去極化型肌松藥58

臨床上應用的肌松藥多數(shù)屬非去極化型，包括生物堿類及合成的神經肌肉阻斷劑。

一、生物堿類N2膽堿受體拮抗劑氯筒箭毒堿(Tubocurarinechloride)59

臨床上應用的肌松藥多數(shù)屬非去極化型，化學結構：雙-1-芐基四氫異喹啉類季銨化合物，有兩個手性中心［a（S-構型）、b（R-構型）］。作用：肌松作用強、時間長，但有神經節(jié)阻斷作用、促進組胺方作用，使心律減慢、血壓下降，還有麻痹呼吸肌等副作用，現(xiàn)已少用。60化學結構：60構效關系：季銨結構是必需的，雙季銨結構有更強的肌松作用；兩個季銨氮原子之間間隔10~12個碳原子對神經肌肉阻斷活性是必要的。目前用于臨床的肌松藥結構均符合這一結構特點。例如：漢肌松、傣肌松、氯二甲箭毒等。61構效關系：61二、合成的N2膽堿受體拮抗劑

非去極化型的合成肌松藥按化學結構可分為：