基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)

基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物研發(fā)的平均周期

先導(dǎo)化合物及其優(yōu)化隨機(jī)篩選10000~20000個(gè)化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場(chǎng)理論計(jì)算、分子模擬計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)2~3年2~3年2~3年2~3年3~4年平均10~12年，耗資2.0億~3.5億美元解決問題的出路是盡快提高我國藥物設(shè)計(jì)的水平我國制藥工業(yè)的規(guī)模居于世界前列我國創(chuàng)制新藥的能力十分有限藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

活性測(cè)定

臨床前研究

臨床研究

藥物10-12年的時(shí)間藥物設(shè)計(jì)的分類1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形根據(jù)受體結(jié)構(gòu)尋找新類型的先導(dǎo)化合物受體與已知化合物作用研究，先導(dǎo)物的優(yōu)化復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)探針?biāo)阉鞣ㄗ杂赡芪_計(jì)算2、未知受體三維結(jié)構(gòu)的情形系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系研究藥效團(tuán)模型基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)藥物與受體作用的鎖-鑰模型剛性作用，誘導(dǎo)契合實(shí)驗(yàn)方法：X-射線晶體學(xué)，NMR，CD，熒光，微量量熱法，等基于藥物作用機(jī)制的設(shè)計(jì)剛剛開始TwoKeyIssuesinLock-KeyModelHowtodockthedrugmoleculetoitstarget differentdockingalgorithmsrigiddocking:rotation&translation softdockingHowtocalculatethebindingfreeenergyProblemsinMolecularRecognitionattractionswhentheyarefarawayconformationalchangesandinducedfitenergetictermsdesolvationdipole-dipole,orbital...分子識(shí)別與分子對(duì)接分子識(shí)別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用vanderWaalsinteractionH-bondselectrostaticdipole-dipoleorbital-orbitalsolventeffect…….分子識(shí)別的廣泛存在性生物大分子的相互作用，信號(hào)傳導(dǎo)，生物調(diào)控材料組裝超分子催化劑設(shè)計(jì)…...分子對(duì)接計(jì)算一、剛體對(duì)接旋轉(zhuǎn)+平移，6個(gè)自由度1.已知作用位點(diǎn)及一組距離限制距離幾何算法Monte-Carlo模擬退火對(duì)接初始位置確定三個(gè)隨機(jī)數(shù)：（1）哪個(gè)自由度變 （2）變化步長（平移~2埃，旋轉(zhuǎn)~45度） （3）是否接受變化Edock=K(ri)(ri-r0)2K(ri)=500ri<=1.5埃20ri>1.5埃CAB6rr2.未知作用位點(diǎn) 形狀互補(bǔ) 表面模式互補(bǔ) 表面最小二乘擬合 computer-visionmehtod3.打分標(biāo)準(zhǔn)幾何匹配好壞結(jié)合能結(jié)合面分析對(duì)于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)（如抗原-抗體，酶-蛋白抑制劑）interfacearea~1500埃2，hydrogenbonds:8~13pairspackingdensity:similartoproteincore二、柔性對(duì)接1.Softdocking

表面平滑處理，允許原子相互穿透2.配體構(gòu)象變化受體-多肽體系，受體誘導(dǎo)多肽構(gòu)象變化3.受體構(gòu)象變化側(cè)鏈構(gòu)象，主鏈4.受體+配體構(gòu)象變化induced-fit常用的對(duì)接程序DOCK4.0AutoDockFlexFT-DOCKGRAMM…...ReferencesforDocking1.Curr.Opin.Struc.Biol.1993,3:265-2692.ProteinEngineering1994,7:39-46Molecularsurfacerecognitionbyacomputervision-basedtechnique3.J.Mol.Biol.1992,225:849-858Dockingbyleast-squaresfittingofmolecularsurfacepatternsSCORE:ANewEmpiricalMethodfor

EstimatingtheBindingAffinity

ofaProtein-LigandComplexRenxiaoWang,L