慢性乙型肝炎的治療05-7 課件

慢性乙型肝炎的治療慢性乙型肝炎的治療原則1.在綜合治療中抗病毒治療是最重要的，是治本。2.應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療:根據(jù)病人的具體情況（既往治療情況，目前肝功情況，經(jīng)濟(jì)情況，目前用藥效果，對藥物的顧慮等）選擇藥物及療程，不要受療程的限制。3.應(yīng)理解：可治性，難治性，長期性。原則1.在綜合治療中抗病毒治療是最重要的，是治本。慢性乙型肝炎IFNα個(gè)體化長療程

治療結(jié)束時(shí)效應(yīng)(191例)9±1.5月合計(jì)12±1.5月109(57%)282061(32%)綜合效應(yīng)142230無進(jìn)步停用1658100部分效應(yīng)繼續(xù)6個(gè)月療程

摘自駱抗先教授報(bào)告慢性乙型肝炎IFNα個(gè)體化長療程

治療結(jié)束時(shí)效應(yīng)(191例可治性治療目標(biāo)一。低標(biāo)準(zhǔn)1.轉(zhuǎn)氨酶正常2.e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽轉(zhuǎn)3.HBVDNA轉(zhuǎn)陰。半年以上。二。高標(biāo)準(zhǔn)1.轉(zhuǎn)氨酶正常2.表面抗原陰轉(zhuǎn)，表面抗體陽轉(zhuǎn)3.HBVDNA轉(zhuǎn)陰。不再復(fù)發(fā)?？芍涡灾委熌繕?biāo)可治性的根據(jù)1。急性乙肝痊愈后可達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)2。黑猩猩感染乙肝后也可達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)（包括cccDNA的清除）3。在臨床上也可見少數(shù)慢乙肝痊愈（自愈或治愈）3。這種清除都是通過自身特異性免疫的出現(xiàn)可治性的根據(jù)1。急性乙肝痊愈后可達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)慢性乙型肝炎的治療05-7課件難治性的原因1。HBVcccDNA是復(fù)發(fā)的根源，只有清除了cccDNA，才能徹底治愈2。目前所有的抗病毒藥物對cccDNA均無效。難治性的原因1。HBVcccDNA是復(fù)發(fā)的根源，只有清除一、CccDNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，CovalentlyclosedcicularDNA)是乙肝復(fù)制的唯一模板

松弛環(huán)狀DNA（RcDNA)（細(xì)胞外）cccDNA（細(xì)胞核內(nèi)）1、長鏈?zhǔn)悄０彐?、短鏈?zhǔn)蔷幋a鏈，RcDNA的短鏈不完整，無法做為編碼鏈，故RcDNA不能做為模板來復(fù)制HBV，而必須cccDNA2、清除cccDNA是徹底根治乙肝的關(guān)鍵一、CccDNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，Covalently

CCCDNA

mRNA干擾素

3.5Kb2.1Kb2.4Kb

翻譯

拉米夫定逆轉(zhuǎn)錄（-）HBVDNA結(jié)構(gòu)蛋白

Ara-AMP

DNA聚合酶膦甲酸鈉

（+）HBVDNA

雙鏈HBVDNA完整病毒說明：1、對cccDNA均無作用。

2、應(yīng)用拉米夫定后常出現(xiàn)HBVDNA轉(zhuǎn)（-）而仍為大三陽。

長期性的原因1。如何能徹底治愈只有清除cccDNA2.如何清除cccDNA1）提高機(jī)體的特異性免疫目前國內(nèi)外都在研究，但都在試驗(yàn)階段。目前只能作為輔助治療。2）徹底抑制病毒復(fù)制，等待cccDNA和/或受染肝細(xì)胞耗竭，據(jù)推算至少需要數(shù)年，有人認(rèn)為14年?；虻却龣C(jī)體特異性免疫的恢復(fù)（個(gè)體差異很大）長期性的原因1。如何能徹底治愈只有清除cccDNA長期治療有沒有壞處1。很多疾病都需要長期（甚至終生）治療。如糖尿病，高血壓等，為什么慢乙肝不可以。2。有兩個(gè)問題需要解決1）會不會有嚴(yán)重不良反應(yīng)據(jù)了解一些核苷類似物是相當(dāng)安全的。干擾素也似乎可以較長期應(yīng)用2）病毒會不會變異而耐藥目前有一些新的核苷類似物出現(xiàn)，也基本解決了。長期治療有沒有壞處1。很多疾病都需要長期（甚至終生）治療。如如何長期應(yīng)用核苷類似物：長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再換藥干擾素：達(dá)到低標(biāo)準(zhǔn)后，逐漸減量，長期小量維持；或間歇3-6月（每月復(fù)查）后進(jìn)行3-6月抗復(fù)發(fā)治療，逐漸延長間歇期，縮短治療期。（均需要探索）如何長期應(yīng)用核苷類似物：長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再換藥幾個(gè)具體問題抗病毒藥物有哪幾種，如何選用免疫治療的現(xiàn)狀慢性乙肝病毒攜帶者如何處理母嬰傳播的預(yù)防防癌問題幾個(gè)具體問題抗病毒藥物有哪幾種，如何選用直接抗病毒治療直接抗病毒治療直接抗病毒藥物上市III期試驗(yàn)II期試驗(yàn)Interferon-α（干擾素）Lamivudine）拉米夫定）Adefovirdipivoxil（阿地福韋酯）(國內(nèi)已批準(zhǔn)即將上市)恩地卡(endicavir)（國內(nèi)已批準(zhǔn)即將上市）單磷酸阿糖腺苷膦甲酸鈉苦參素PEG-IFN-α2a(pegasys,派羅新)PEG-IFN-α2b(PEG-IntronA,佩樂能)EntecavirTelbivudine(LdT)Emtricitabine(FTC)Clevudine(克拉夫定)Valtorcitabine(LdC)Remofovir直接抗病毒藥物上市III期試驗(yàn)II期試驗(yàn)Interfer干擾素治療慢性乙肝共識

●

適應(yīng)證：ALT升高(≥2~≤10ULN)、HBVDNA陽性和HBeAg(+)或(-)的慢性乙型肝炎；

●

禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化●不宜用于慢性HBV攜帶者

●劑量和療程：5MUtiw,療程：6個(gè)月或更長,

HBeAg陰性的慢性乙型肝炎應(yīng)延長療程至少1年抗病毒部分有效的病例，延長療程能提高療效。應(yīng)個(gè)體化治療（劑量，療程應(yīng)因人而異）。

●完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效●

干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生●不良反應(yīng)較多、較大

干擾素治療慢性乙肝共識干擾素α的療效干擾素α對慢性乙型肝炎治療結(jié)束(即時(shí))完全應(yīng)答率為40%~60%。持久應(yīng)答率為30%~40%。干擾素α的療效干擾素α對慢性乙型肝炎治療結(jié)束(即時(shí))聚乙二醇干擾素

PEGylatedInterferons●

PEG(40kDa)IFNa-2a(PEGASYS?,派羅新)●

PEG(12kDa)IFNa-2b(PEG-Intron?,佩樂能)聚乙二醇干擾素

PEGylatedInterferons●干擾素α治療慢性乙型肝炎的優(yōu)點(diǎn)

1.有抗HBV及免疫調(diào)節(jié)作用

2.完全應(yīng)答者有持久應(yīng)答

3.治療后一般無病毒變異

4.減少肝硬化和肝癌的發(fā)生

干擾素α治療慢性乙型肝炎的優(yōu)點(diǎn)

1.有抗HBV及免疫調(diào)節(jié)

干擾素α治療慢性乙型肝炎的缺點(diǎn)

1.抑制HBV的療效較弱、較慢

2.失代償性肝病者禁用

3.不良反應(yīng)較多，較重

4.須注射治療，使用不方便

干擾素α治療慢性乙型肝炎的缺點(diǎn)

1.抑制HBV的拉米夫定的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1、對HBV-DNA的作用迅速、高效2、炎癥迅速緩解3、無毒副反應(yīng)缺點(diǎn)：1、對HBV抑制而不能清除，故必須長期應(yīng)用2、長期應(yīng)用會出現(xiàn)YMDD變異拉米夫定的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：拉米夫定的應(yīng)用原則1、無明顯的禁忌癥：大人、小兒、肝硬變、重癥，只要有HBV復(fù)制者均可應(yīng)用。孕婦尚待研究。2、肝功正常者療效也不好。3、盡量不單獨(dú)應(yīng)用，與其他能促使eAg陰轉(zhuǎn)的藥物合用。4、療程盡可能的長一些。5、器官移植、化療、應(yīng)用免疫抑制劑等可合用以減少HBV復(fù)制上升。拉米夫定的應(yīng)用原則1、無明顯的禁忌癥：大人、小兒、肝硬變、重YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天門冬氨酸、天門冬氨酸）變異治療6-9個(gè)月后開始出現(xiàn)YMDD區(qū)變異治療5年的病人中有70%發(fā)生YMDD變異YMDD變異株的出現(xiàn)常伴有HBV-DNA的復(fù)現(xiàn)和ALT水平的增高必須與由于順應(yīng)性差及假藥造成的病毒量反跳相區(qū)別可能出現(xiàn)病情惡化（特別是肝硬化患者）YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天門冬氨酸、天門冬氨酸）變異治療

拉米夫定治療中出現(xiàn)YMDD變異者的處理通常是繼續(xù)拉米夫定治療以抑制或是阻止野生型HBV的反跳；阿德福韋和恩替卡韋對有YMDD變異的病人有效最好不停藥而加用其他抗病毒藥，有效后再停拉米夫定拉米夫定治療中出現(xiàn)YMDD變異者的處理通常是繼續(xù)拉米夫阿德福韋(Adefovir)腺嘌呤核苷類似物阿地福韋雙酯(adefovirdipivoxil)為阿地福韋前體藥及口服劑口服吸收后，迅速轉(zhuǎn)化為阿地福韋，經(jīng)腺苷激酶作用，磷酸化后成為雙磷酸阿德福韋，有抗病毒作用。體外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其對拉米夫定引起的YMDD變異株感染，有明顯療效。臨床治療推薦劑量為10mg/d，劑量≥30mg/d，可產(chǎn)生腎毒性，使血清肌酐升高。阿德福韋(Adefovir)腺嘌呤核苷類似物L(fēng)aiCLetal.ClinInfectDis.2003;36:687-696.WestlandCE,etal.Hepatology.2003.AngusP,etal.Gastroenterology.2003;125:292-297.Qietal.EASL20040%2%3.9%ADV耐藥的累積率LaiCLetal.ClinInfectDis.阿徳福韋治療后病毒變異耐藥的治療rtN236T突變降低了對ADV的敏感性，而在體內(nèi)和體外對拉米夫定敏感，長期治療5年的耐藥突變的臨床觀察，正在進(jìn)行中LaiCLetal.ClinInfectDis.2003;36:687-696.WestlandCE,etal.Hepatology.2003.AngusP,etal.Gastroenterology.2003;125:292-297.Qietal.EASL2004

Yangetal.AASLD(2003)poster#1141阿徳福韋治療后病毒變異耐藥的治療LaiCLetal.苦參素（氧化苦參堿）1、經(jīng)驗(yàn)還不太多，療效似不如干擾素、拉米夫定肯定，起效可能更慢2、似可先靜脈，后肌肉，穩(wěn)定后再口服3、用后血清膽鹼酯酶減低4、無明顯的禁忌癥5、苦參堿似也有作用，正在觀察中苦參素（氧化苦參堿）1、經(jīng)驗(yàn)還不太多，療效似不如干擾素、拉米膦甲酸鈉（可耐）1、對HBV有一定抑制作用2、3g靜滴，日兩次3、水化以避免腎毒性，可連用2個(gè)月，4、常用于重癥肝炎，慢乙肝亦可用。5、說明書上無肝炎適應(yīng)癥。膦甲酸鈉（可耐）1、對HBV有一定抑制作用單磷酸阿糖腺苷1、也是核苷類似物2、400mg（2支），肌注，可連用2個(gè)月，3、量太大和/或療程太長，主要有神經(jīng)肌肉痛的不良反應(yīng)4、對HBV有一定抑制作用單磷酸阿糖腺苷1、也是核苷類似物抗病毒藥物的聯(lián)合或序貫治療1、拉米夫定+干擾素 （聯(lián)合或序貫）:有不同意見2、拉米夫定與阿地福韋序貫可能有效，聯(lián)合似難再提高療效抗病毒藥物的聯(lián)合或序貫治療1、拉米夫定+干擾素免疫治療-間接抗病毒治療免疫治療-間接抗病毒治療（一）樹突狀細(xì)胞治療1、專職抗原提呈細(xì)胞（APC）抗原必須經(jīng)APC降解成小肽（13-15aa），再由APC提供給T細(xì)胞，才能引起T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。2、數(shù)量很少，約在外周血管單核細(xì)胞的1%，除腦外各臟器均有小量，如位于表皮及胃腸道上皮的郎格漢斯細(xì)胞。（一）樹突狀細(xì)胞治療1、專職抗原提呈細(xì)胞（APC）自體DC治療慢乙肝方法：誘導(dǎo)出的DC+HBsAgZh,皮下，0.1月各一次。結(jié)果：19例患者試驗(yàn)后的應(yīng)答情況組別 例數(shù)DNA定量差值HBeAg陰轉(zhuǎn)率HBeAg/抗HBe轉(zhuǎn)換率應(yīng)答組113.074±2.39791%（10/11）45.5%（5/11）無應(yīng)答組8-0.021±0.4950（0/8）0（0/8）所有受試者191.771±2.39

52.6（10/19）26.3%（5/19）d=-[Ig（試驗(yàn)后HBV-DNA定量拷貝數(shù)）-Ig（試驗(yàn)前HBV-DNA定量拷貝數(shù)）]

：總應(yīng)答率=57.9%（11/19），：用配對t檢驗(yàn),P<0.01

重慶醫(yī)大肝炎研究所，任紅（8次全國感染病論文匯編P81）

2003自體DC治療慢乙肝方法：誘導(dǎo)出的DC+HBsAgZh,皮下（二）特異性免疫1乙肝疫苗（±前S2）+佐劑2HBV/MF593乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白4Theradigm-HBV(CY1899)5DNA疫苗6乙肝免疫球蛋白（二）特異性免疫說明：1、佐劑細(xì)胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等）卡介苗,卡介苗素左旋咪唑（搽劑，口服）CPGDNA單硝酸脂質(zhì)A微卡（母牛分支桿菌）聚?。喊╬olyI:C)說明：1、佐劑細(xì)胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GM3、DNA疫苗HBV基因插入質(zhì)粒DNA中，直接注入人體，可誘生特異性細(xì)胞免疫及體液免疫3、DNA疫苗HBV基因插入質(zhì)粒DNA中，直接注入人體，可（三）非特異性免疫

1左旋咪唑及左旋咪唑擦劑2卡介苗、卡介苗素、微卡3胸腺肽

1及國產(chǎn)胸腺肽4細(xì)胞因子：IL-2，IL-12，r干擾素等.LAK,CIK回輸5聚肌胞（polyI：C）6其他真菌多糖，潘生丁，轉(zhuǎn)移因子，西米替丁，

免疫核糖核酸等（三）非特異性免疫

1左旋咪唑及左旋咪唑擦劑附：潘生丁合用卡介苗治療慢乙肝的療效

（中華內(nèi)科雜志，1997，36（10）：661）

組別例數(shù)HBsAg（-）HBeAg（-）HBVDNA

數(shù)（%）數(shù)（%）數(shù)（-）數(shù)（%）治療組#23013（56.5）14（60.9%）干擾素組a644（6.3）30（46.9）31（48.4）對照組6407（10.9）6（9.4）治療組*201（5.0）14（70）12（60.0）干擾素組572（3.5）31（54.4）30（52.6）對照組5409（16.7）4（7.4）#近期療效*1年后療效a干擾能3百萬，tiwx3月附：潘生丁合用卡介苗治療慢乙肝的療效

（中華內(nèi)科雜志，199HBeAg陽性組（A組）療效觀察

姓名年齡（歲）診斷病程（年）HBV-DNA 療效 治療前治療后張×33CHB209.09×1072.0×108無效 呂×18CHB46.427×1062.938×106無效 張×28CHB61.17×1082.364×108無效 趙×28AsC12.918×1072.74×107無效 王×19AsC53.797×1081.269×103有效 楊××11AsC21.10×1082.486×105

有效 孟××32AsC57.11×1088.35×107無效 金××28AsC77.261×1072.546×107無效 張××44AsC161.498×1061.786×105無效 楊×26AsC73.64×1063.63×108無效 周××21AsC13.448×1058.108×104無效HBeAg陽性組（A組）療效觀察 姓名年齡（歲）抗HBe陽性前C區(qū)變異組（B）療效觀察姓名年齡（歲）診斷病程（年）

HBV-DNA療效治療前治療后劉×38CHB*104.75×1052.3×102有效盧××63CHB*92.741×105<103有效高××35CHB*82.790×1052.073×105無效薜×44CHB82.937×1054.494×102有效翟××26AsC44.36×106<5.0×102有效張××28AsC58.216×1059.06×103

有效許××27AsC*10陰性2.009×104無效伴有BCP變異抗HBe陽性前C區(qū)變異組（B）療效觀察姓名年慢性HBsAg攜帶者的處理主要根據(jù)：病毒有無復(fù)制，肝功能是否正常。如為小三陽，HBVDNA(-),肝功能正常，則不需治療，但仍應(yīng)定期（６－１２月）觀察如為大三陽和／或HBVDNA(+),最好肝活檢（炎癥明顯者治療）或根據(jù)臨床判斷是否可能有炎癥（年齡，轉(zhuǎn)氨酶高低，其他肝功能，B超變化，既往肝功能情況等），可能有炎癥者進(jìn)行治療。不能判定者可進(jìn)行觀察（３－６月）。慢性HBsAg攜帶者的處理主要根據(jù)：病毒有無復(fù)制，肝功能是否母嬰傳播的預(yù)防１.新生兒預(yù)防：出生后馬上（越早越好）注射HBIG100IU.半月后再１次，１、２、７月再注射３次乙肝疫苗。２.母親的預(yù)防：主要是預(yù)防子宮內(nèi)傳播。如果是小三陽，HBVDNA(-)，可不預(yù)防。HBVDNA滴度越高，傳染性越大。1）妊娠最后3月,每月注射1支HBIG2)妊娠最后3月，每日拉米夫定0.13)妊娠前即用拉米夫定，妊娠后繼續(xù)應(yīng)用母嬰傳播的預(yù)防１.新生兒預(yù)防：出生后馬上（越早越好）注射HB拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（1）方法新生兒出生后4小時(shí)內(nèi)及30日，各注射200uHBIG,2,3,6月各注射乙肝疫苗15μg母親拉米夫定0.1/d,孕28周開始HBVDNA7.15±0.91降至5.05±0.85，對照組不變新生兒（1歲）HBsAg(+):治療組0/43，對照組5/35（14.3%)

韓忠厚等。中華內(nèi)科雜志2005，44（5）：378拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（1）方法新生兒出生后4小時(shí)內(nèi)及30日拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（2）方法新生兒：生后24小時(shí)內(nèi)HBIG200u,乙肝疫苗生后24小時(shí)內(nèi)，4周，24周各10μg.母親孕期32±2周開始0.1/d至生后4周新生兒HBsAg(+):治療組10/56（18%），對照組23/59（39%）P=0.014

母親分娩時(shí)HBVDNA(-):治療組55/56(98%),對照組18/59(31%)XuWMetal.2005拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（2）方法新生兒：生后24小時(shí)內(nèi)HBI

拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（3）1、孕前即用拉米夫定，孕后繼續(xù)應(yīng)用。38例。嬰兒帶毒率為0。其中12對母嬰在分娩前后進(jìn)行HBVM檢測：12名母親分娩前HBVDNA均已陰轉(zhuǎn)。8例HBeAg仍（+）。其中2例嬰兒分娩時(shí)HBsAg(+),但于出生后7及12月轉(zhuǎn)為陰性。12名嬰兒HBVDNA均為（-）。妊娠并發(fā)癥（流產(chǎn)，早產(chǎn)，胎兒窒息，胎兒畸形）均明顯低于對照組（P<0.05-<0.005).死胎拉米夫定組為0/38，對照組為4/59，P<0.045.但作者認(rèn)為無差別。肝臟2002，7（2）：84拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（3）1、孕前即用拉米夫定，孕后繼續(xù)應(yīng)拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（4）1、妊娠28周開始服用，0.1Q.D,直至產(chǎn)后30日2、分娩前后孕婦HBV-DNA由7.49±0.54下降至5.33±1.34（對照組由7.05±1.29降至6.23±3.66）3、新生兒宮內(nèi)感染率：16.3%（7/43）對照組32.7%，（17/52）提示：晚期服用拉米夫定組不能完全阻斷中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2002，23：295拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（4）1、妊娠28周開始服用，0.1Q對雙陽性母親的阻斷

免疫方案例數(shù)HBsAg(+)數(shù)/%HBV感染持續(xù)攜帶

T7T12阻斷率阻斷率303030415/12.204/11.1185.6586.93303030+HBIGx1443/6.823/6.8291.9891.98202020+HBIGx2411/2.441/2.4497.1397.13

病毒性肝炎防治研究1993：41

對雙陽性母親的阻斷

免疫方案例數(shù)乙肝高危新生兒的免疫預(yù)防

隨訪至2歲年齡例數(shù)抗-HBs(+)%HBsAg(+)%（月）1組2組3組4組1組2組3組4組6或720659.272.975.990.011.18.22.701219362.576.889.9