肝炎病毒介紹教學(xué)課件

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

.1

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

.1病毒性肝炎世界性傳染病傳染性強傳播途徑復(fù)雜流行廣泛發(fā)病率較高.2病毒性肝炎世界性傳染病.2病毒性肝炎的臨床特征

乏力食欲減退惡心、嘔吐肝腫大肝功能損害黃疸.3病毒性肝炎的臨床特征

乏力.3與肝臟炎癥有關(guān)的病毒

肝炎病毒巨細(xì)胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黃熱病毒.4與肝臟炎癥有關(guān)的病毒肝炎病毒.4甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)

戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（HGV、TTV）

肝炎病毒的類型.5甲型肝炎病毒（HAV)肝炎病毒的類型.5

第一節(jié)甲型肝炎病毒

（HepatitisAvirus）.6

第一節(jié)甲型肝炎病毒

（HepatitisAviru甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原體甲型肝炎

世界性急性傳染病占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過200萬.7.71973年Feinstone首次從病人糞便中發(fā)現(xiàn)HAV1979年P(guān)rovost首次用傳代恒河猴腎細(xì)胞培養(yǎng)病毒成功.81973年Feinstone首次從病人糞便中.8一、生物學(xué)性狀.9一、生物學(xué)性狀.9

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)小RNA病毒科，嗜肝病毒屬無包膜，直徑27~32nm

基因組為單正鏈RNA，長約7500個核苷酸有7個基因型

HAV抗原性穩(wěn)定，僅有一個血清型.10.10HAV電鏡圖.11HAV電鏡圖.11

編碼區(qū)只有一個開放讀碼框架（ORF）分為P1、P2、P3功能區(qū)

P1區(qū)編碼VP1、VP2、VP3、VP4

P2和P3區(qū)編碼病毒RNA多聚酶、蛋白酶等非結(jié)構(gòu)蛋白.12編碼區(qū)只有一個開放讀碼框架（ORF）.12

2、抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶劑

耐酸：在pH3的酸性環(huán)境中穩(wěn)定

不耐熱：100℃5

min可使之滅活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活數(shù)天至數(shù)月.132、抵抗力.133、培養(yǎng)特性易感動物：

黑猩猩，狨猴，鷹面猴，短尾猴允許性細(xì)胞：

Vero、恒河猴胚腎細(xì)胞（FRHK-4）人肝癌細(xì)胞株（PLC/PRF/S）等在培養(yǎng)細(xì)胞中生長緩慢，無CPE.143、培養(yǎng)特性.14二、致病性與免疫性.15二、致病性與免疫性.15

傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑：

糞口途徑傳播密切接觸傳播潛伏期

15～50

d（平均30

d）.16傳染源：患者、隱性感染者.16

HAV（污染水源、食物、海產(chǎn)品等）口咽部、唾液腺腸黏膜或局部淋巴結(jié)

病毒血癥肝臟肝細(xì)胞變性、壞死（急性肝炎）

.17.17

臨床類型：臨床型20%亞臨床型45.7%隱性感染34.3%.18臨床類型：.18甲型肝炎的臨床特征

肝脾腫大黃疸轉(zhuǎn)氨酶升高血膽紅素升高惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。.19甲型肝炎的臨床特征.19

NK細(xì)胞的殺傷作用

肝細(xì)胞溶解特異性細(xì)胞免疫CTL對肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用IFN-γ分泌增加，促進肝細(xì)胞表達HLAHLA介導(dǎo)的CTL對肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增強。

致病與免疫機制.20致病與免疫機制.20

免疫力持久

特異性體液免疫：

HAV

IgM：在感染早期即出現(xiàn)，維持兩個月左右

HAV

IgG：在急性期后期或恢復(fù)期早期出現(xiàn)，可維持多年，對再感染有免疫保護作用。.21免疫力持久.21甲型肝炎的臨床經(jīng)過與免疫反應(yīng).22甲型肝炎的臨床經(jīng)過與免疫反應(yīng).22三、微生物學(xué)檢查法.23三、微生物學(xué)檢查法.23HAV-IgM檢測：早期、快速診斷最可靠的血清學(xué)指標(biāo)HAV-IgG檢測：主要用于了解既往感染史、疫苗免疫效果評價或流行病學(xué)調(diào)查.24HAV-IgM檢測：.24病原學(xué)檢查：RT-PCR法檢測HAVRNA

ELISA法檢測HAV抗原免疫電鏡法檢測病毒顆粒.25病原學(xué)檢查：.25四、防治原則.26四、防治原則.26一般性預(yù)防衛(wèi)生宣傳保護水源加強糞便管理搞好飲食衛(wèi)生毛蚶.27一般性預(yù)防毛蚶.27

特異性預(yù)防減毒活疫苗我國已廣泛使用滅活疫苗.28特異性預(yù)防.28第二節(jié)乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,HBV.29第二節(jié)乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,

HBV感染的臨床類型

無癥狀攜帶者重癥肝炎急性肝炎慢性乙肝與肝硬化和肝癌密切相關(guān).30HBV感染的臨床類型

無癥狀攜帶者.30HBV流行久遠、傳播廣泛，是全球性公共衛(wèi)生問題：全球3.7億人攜帶HBV我國為高流行區(qū)HBsAg攜帶率8%~9%慢性乙肝病人1000萬80%原發(fā)性肝癌與HBV慢性感染有關(guān)

.31HBV流行久遠、傳播廣泛，是全球性公共.31一、生物學(xué)性狀.32一、生物學(xué)性狀.32

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)電鏡下HBV呈三種不同形態(tài)顆粒：Dane顆粒：直徑42

nm完整的病毒顆粒，具傳染性小球形顆粒：直徑22

nm中空的病毒顆粒，主要含HBsAg

管型顆粒：由小球形顆粒聚集而成

.331、形態(tài)與結(jié)構(gòu).33HBV電鏡圖.34HBV電鏡圖.34HBV三種顆粒模式圖.35HBV三種顆粒模式圖.35Dane顆粒的結(jié)構(gòu):呈雙層結(jié)構(gòu)外層病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS2

內(nèi)層病毒的核衣殼，20面體對稱含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶.36.36HBV結(jié)構(gòu)模式圖.37HBV結(jié)構(gòu)模式圖.37

2、HBV的基因結(jié)構(gòu)與功能基因組為不完全雙鏈環(huán)狀DNA

長鏈（負(fù)鏈），長度固定，3200bp短鏈（正鏈）：長鏈的50%~100%

負(fù)鏈含4個ORF：

S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、X區(qū).382、HBV的基因結(jié)構(gòu)與功能.38S區(qū)P區(qū)X區(qū)（＋）C區(qū)HBV四個開放讀碼框架示意圖.39S區(qū)P區(qū)X區(qū)（＋）C區(qū)HBV四個開放讀碼框架示意圖.（1）S區(qū)含有S基因、前S1基因、前S2基因S蛋白L蛋白M蛋白.40（1）S區(qū)含有S基因、前S1基因、前S2基因S蛋白L蛋白M.41.41

3、HBV的復(fù)制

.423、HBV的復(fù)制.42HBV復(fù)制周期

.43HBV復(fù)制周期.434、HBV的抗原組成（1）HBsAgS蛋白（226aa）前S2（55aa）＋HBsAg廣義HBsAg小分子HBsAg中分子HBsAg大分子HBsAg前S1（119aa）＋前S2＋HBsAg.444、HBV的抗原組成（1）HBsAgS蛋白（226aa）前SHBsAg陽性：HBV感染?？?HBs：是中和抗體。抗-HBs陽性：①是乙肝恢復(fù)的標(biāo)志；②對HBV有特異性免疫力。1）S蛋白狹義的HBsAg，即臨床HBsAg2）前S1蛋白3）前S2蛋白前S1、前S2蛋白：免疫原性強，相應(yīng)抗體具有中和作用。.45HBsAg陽性：HBV感染。1）S蛋白狹義的HBsAg，即臨（2）HBcAg抗HBc：C基因編碼，為內(nèi)衣殼蛋白，一般在外周血測不到。HBcAg表達在感染的肝細(xì)胞表面，是CTL識別和攻擊的靶抗原?？笻BcIgM陽性，HBV早期感染的重要指標(biāo)?？笻BcIgG在血液中持續(xù)時間長，為非保護性抗體。.46（2）HBcAg抗HBc：C基因編碼，為內(nèi)衣殼蛋白，一般在（3）HBeAgHBeAg陽性：HBV復(fù)制及具有強傳染性的指標(biāo)?？笻Be：有一定的保護作用。抗HBe陽性：為預(yù)后良好的征象，但不排除仍有HBV在體復(fù)制。C基因和前C基因編碼。.47（3）HBeAgHBeAg陽性：HBV復(fù)制及具有強傳染性的4、抵抗力HBV的抵抗力較強對低溫、干燥、紫外線、70%乙醇不敏感，對高壓蒸汽滅菌法、100℃加熱10

min、0.5%過氧乙酸、5％次氯酸鈉和環(huán)氧乙烷敏感.484、抵抗力.48二、致病性與免疫性.49二、致病性與免疫性.49

傳染源：病人、無癥狀攜帶者

傳播途徑：1.血液和血制品傳播

血液及血制品、注射、外科、牙科手術(shù)、針刺、共用剃刀或牙刷、皮膚黏膜微小損傷

2.母—嬰傳播：胎兒期、圍生期、哺乳傳播

3.性傳播及密切接觸傳播

.50傳染源：病人、無癥狀攜帶者.50致病機制

HBV的致病機制尚未完全清楚

免疫病理反應(yīng)以及病毒與宿主細(xì)胞間的相互作用是肝細(xì)胞損傷的主要原因.51致病機制HBV的致病機制尚未完全清楚.511.細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性CTL的直接殺傷作用

識別肝細(xì)胞膜上的HLA-I類分子和病毒抗原直接殺傷靶細(xì)胞

.521.細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng).52細(xì)胞免疫具雙重性

細(xì)胞免疫是徹底清除病毒的主要因素。

過度的細(xì)胞免疫反應(yīng)引起大面積的肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致重癥肝炎。

細(xì)胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，導(dǎo)致慢性感染。.53細(xì)胞免疫具雙重性.532.體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性抗體HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循環(huán)中游離的病毒免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑液囊等處，激活補體，導(dǎo)致Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細(xì)管栓塞，導(dǎo)致急性肝壞死，表現(xiàn)為重癥肝炎。.542.體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng).543.自身免疫反應(yīng)引起的病理損害

HBV感染使肝特異性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作為自身抗原誘導(dǎo)機體產(chǎn)生自身抗體，通過直接或間接作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。

.553.自身免疫反應(yīng)引起的病理損害.55HBV免疫耐受產(chǎn)生的條件：1)特異性細(xì)胞免疫和體液免疫能力低下2)HBV宮內(nèi)感染，HBV特異性淋巴細(xì)胞克隆被排除；3)幼齡感染HBV，免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟4)病毒感染量大，致特異性T細(xì)胞被耗竭機體不能有效地清除病毒，導(dǎo)致HBV持續(xù)性感染

4.免疫耐受與慢性肝炎.56HBV免疫耐受產(chǎn)生的條件：4.免疫耐受與慢性肝炎.56S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導(dǎo)致HBsAg抗原性改變,出現(xiàn)免疫逃逸和“診斷逃逸”。PreC基因的變異：1896ntG-A突變導(dǎo)致第28位TGG變?yōu)門AG，使PreC基因不能轉(zhuǎn)譯出完整的HBeAg。C基因的變異，導(dǎo)致HBcAg抗原位點的改變，出現(xiàn)免疫逃避。5.病毒變異與免疫逃逸.57S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導(dǎo)致5.病毒變異與免疫目前已有大量的證據(jù)證明HBV的感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌有密切的關(guān)系。X基因編碼的X蛋白通過廣泛的反式激活作用和多種生物學(xué)作用影響細(xì)胞周期，促進細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最后發(fā)展成HCC。6.HBV與原發(fā)性肝癌.58目前已有大量的證據(jù)證明HBV的感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌有密切三、微生物學(xué)檢查法.59三、微生物學(xué)檢查法.59

HBV抗原、抗體檢測血清HBV-DNA檢測血清DNA多聚酶檢測.60HBV抗原、抗體檢測.60HBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析

HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG結(jié)果分析

+－－－－－HBV感染者或無癥狀攜帶者

+

+－－+－急性或慢性乙型肝炎

+－－+－+

急性感染趨向恢復(fù)

+

+－－++急性或慢性乙型肝炎或無癥狀攜帶者

－－++－+乙型肝炎恢復(fù)期

－－－－－+既往感

－－+－－－既往感染或接種過疫苗.61HBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析.61HBsAg

HBV感染的重要指標(biāo)感染早期出現(xiàn)急性肝炎恢復(fù)后1～4個月內(nèi)消失持續(xù)6個月以上提示為慢性肝炎或HBV攜帶者

HBsAb

中和抗體見于恢復(fù)期、既往感染、疫苗接種后陽性提示機體對乙肝有免疫力.62HBsAg.62PreS1、PreS2與HBV-DNA成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)

PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢復(fù)期的早期出現(xiàn)陽性提示病毒正在或已經(jīng)被清除是預(yù)后良好的指標(biāo).63PreS1、PreS2.63

HBcAg不易檢出陽性提示病毒顆粒存在血液具有傳染性.64HBcAg.64HBcAb-IgM

陽性提示HBV處于復(fù)制狀態(tài)，具有強的傳染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染.65HBcAb-IgM.65HBeAg

陽性提示病毒在體內(nèi)復(fù)制，具有傳染性HBeAb

機體獲得免疫力病毒復(fù)制減弱傳染性降低.66HBeAg.66兩對半檢查

HBsAg,HBsAb

HBeAg,HBeAb

HBcAb大三陽

HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb(+)小三陽

HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+).67兩對半檢查.67四、防治原則.68四、防治原則.68篩選供血員加強傳染源的管理保護易感人群

HBsAg血源疫苗

主動免疫HBsAg基因工程疫苗

多肽疫苗、核酸疫苗

被動免疫：HBsAb免疫球蛋白.69篩選供血員.69無特效療法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韋（famciclovir）有一定療效單磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

治療.70無特效療法治療.70第三節(jié)丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）.71第三節(jié)丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒顆粒呈球型，有包膜直徑約50

nm

一、生物學(xué)性狀.72形態(tài)與結(jié)構(gòu)一、生物學(xué)性狀.72

HCV的基因結(jié)構(gòu)和功能

基因組為ss+RNA,9.5kb

僅有一個長開放閱讀框架（ORF）

CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS5

5’3’.73HCV的基因結(jié)構(gòu)和功能CE1NS1/E2

C區(qū)編碼的核心蛋白，組成病毒的核衣殼核心蛋白抗原性強，含有多個CTL識別位點。

E1區(qū)和E2/NS1區(qū)編碼包膜糖蛋白E1和E2

具有高度變異性，導(dǎo)致的免疫逃逸作用是病毒在體內(nèi)持續(xù)存在、感染易于慢性化的主要原因。.74C區(qū)編碼的核心蛋白，組成病毒的核衣殼.74.75.75培養(yǎng)特性有嚴(yán)格的宿主限制性黑猩猩為敏感動物體外培養(yǎng)困難.76培養(yǎng)特性.76主要經(jīng)血液及血制品傳播潛伏期短（7～33天）感染易于慢性化

40%～50%的丙肝患者可轉(zhuǎn)變成慢性肝炎二、致病性與免疫性.77主要經(jīng)血液及血制品傳播二、致病性與免疫性.77部分可發(fā)展成肝硬化和肝癌

20%慢性肝炎可發(fā)展成肝硬化肝癌患者血中抗-HCV陽性率高

HCV與HBV重疊感染易發(fā)展成重癥肝炎免疫力不穩(wěn)定、不持久.78部分可發(fā)展成肝硬化和肝癌.78

致病機制病毒的直接致病作用病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，直接損傷肝細(xì)胞免疫病理作用特異性CTL對肝細(xì)胞的殺傷作用.79致病機制.791.RT-PCR、熒光定量PCR技術(shù)檢測病毒RNA

用于丙型肝炎的快速診斷

2.ELISA法檢測特異性抗體用于丙型肝炎的診斷、篩選獻血員和流行病學(xué)調(diào)查三、微生物學(xué)檢查法.801.RT-PCR、熒光定量PCR技術(shù)檢測病毒RNA三、微生

缺乏有效疫苗缺乏特效藥物最常用的藥物IFN-α主要預(yù)防措施

篩選供血員控制血制品四、防治原則.81四、防治原則.81第四節(jié)丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,HDV）

.82第四節(jié)丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,形態(tài)與結(jié)構(gòu)：HDV為缺陷RNA病毒球形，直徑35～37

nm，有包膜病毒顆粒內(nèi)部由HDVRNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）組成一、生物學(xué)性狀.83形態(tài)與結(jié)構(gòu)：一、生物學(xué)性狀.83基因組：ss－RNA，約1.7

kb編碼丁型肝炎病毒抗原（HDVAg）包膜蛋白HBsAg由HBV編碼必須與HBV共感染才能復(fù)制完整的病毒顆粒抑制HBV的增殖，HDV亦不能復(fù)制.84基因組：ss－RNA，約1.7kb.84

HDAgHDV形態(tài)和結(jié)構(gòu)圖.85HDAgHDV形態(tài)和結(jié)構(gòu)圖.85傳播途徑：與乙型肝炎相同HDV感染的臨床類型：可表現(xiàn)為急性、慢性肝炎或無癥狀攜帶者二、致病性與免疫性.86傳播途徑：二、致病性與免疫性.86感染方式：

有聯(lián)合感染或重疊感染兩種方式聯(lián)合感染：HBV和HDV同時感染重疊感染：HBV感染者再發(fā)生HDV感染導(dǎo)致原有的乙型肝炎病情加重與惡化.87感染方式：.87致病機制可能與病毒對肝細(xì)胞的直接損傷作用和機體的免疫病理反應(yīng)有關(guān).88致病機制.881.檢測HDAg：檢測血清或肝細(xì)胞內(nèi)HDAg

檢出HDAg是HDV感染的可靠證據(jù)，也是HDV感染活動的指標(biāo)2.血清中HDV抗體檢測是目前診斷HDV感染的常規(guī)方法檢出抗-HDIgM有早期診斷價值抗-HDIgG持續(xù)高效價是慢性HDV感染的指標(biāo)

三、微生物學(xué)檢查法.891.檢測HDAg：檢測血清或肝細(xì)胞內(nèi)HDAg三、微生物學(xué)檢查第五節(jié)戊型肝炎病毒

（hepatitisEvirus,HEV）

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