生物制劑藥代動(dòng)力學(xué)課件

目錄目錄1生物制劑是一些生物大分子，如蛋白、疫苗等，由有生命的活性系統(tǒng)生產(chǎn)傳統(tǒng)的制藥產(chǎn)品則多為小分子的化學(xué)物生物制劑比傳統(tǒng)化學(xué)藥品更具有靶向性生物制劑比小分子化學(xué)物要復(fù)雜的多生物制劑的特點(diǎn)生物制劑是一些生物大分子，如蛋白、疫苗等，由有生命的活性2常用的生物制劑生產(chǎn)系統(tǒng)及使用比例酵母動(dòng)物細(xì)胞轉(zhuǎn)基因動(dòng)物轉(zhuǎn)基因植物細(xì)菌細(xì)胞恩利?—倉鼠細(xì)胞常用的生物制劑生產(chǎn)系統(tǒng)及使用比例酵母動(dòng)物細(xì)胞轉(zhuǎn)基因動(dòng)物轉(zhuǎn)基因3Etanercept(Enbrel)生物技術(shù)藥物制劑與化學(xué)藥品比較復(fù)雜C2224H3472O701S36Etanercept(Enbrel)InsulinMTX:C20H17O5N7A45kD氨基酸934平均分子量 150kD理化特征依那西普

胰島素50C254H377O75N65S6小分子藥物的平均重量是約500道爾頓類似胰島素樣的蛋白質(zhì)重量約5000D依那西普重量是約150,000道爾頓Etanercept(Enbrel)生物技術(shù)藥物制劑與化學(xué)4

生物制劑生產(chǎn)工藝的成功因素生產(chǎn)一個(gè)質(zhì)量恒定的產(chǎn)品重要因素：需要一個(gè)敏感的活性系統(tǒng)復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)中間產(chǎn)物的不穩(wěn)定性滅菌過程注冊法規(guī)中關(guān)于流程的要求

生物制劑生產(chǎn)工藝的成功因素生產(chǎn)一個(gè)質(zhì)量恒定的產(chǎn)品重要因素：5

生物制品

小分子藥物生物藥品生產(chǎn)工藝預(yù)期合成細(xì)微變化均可影響生物系統(tǒng)物理和化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)簡單，定性相對簡單、規(guī)范明確復(fù)雜、特異的分子結(jié)構(gòu)需要大量的技術(shù)，每一項(xiàng)都具有潛在的局限性活性一般定義明確定量存在困難或者需要大量分析方法雜質(zhì)具有明確的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范定性和定量存在挑戰(zhàn)生物污染物無作為業(yè)內(nèi)實(shí)行的標(biāo)準(zhǔn)潛在的細(xì)菌、真菌、病毒及TSE污染免疫原性無可能形成抗體

生物制品小分子藥物生物藥品生產(chǎn)工藝預(yù)期合成細(xì)微變化均可6目錄目錄71

Guidelineonsimilarbiologicalmedicinalproducts.EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10CompanyLogoBiosimilar的定義歐洲藥品管理局（EMEA）關(guān)于生物相似性藥品（Biosimilar）的定義1

指與原本作為參考并獲得上市許可的生物藥品相似但不完全相同的生物藥品如：Reditux/

Rituxan;EPO/Eprex；恩利?

/益賽普EMEA同時(shí)強(qiáng)調(diào)：“因?yàn)樯锵嗨菩运幤放c其參考的生物藥品只是相似而不是相同，所以需要由醫(yī)學(xué)專業(yè)人士來對選擇使用生物藥品還是其生物相似性藥品作出判斷

Similar≠Same相似≠

相同1Guidelineonsimilarbiologi8Biosimilar≠GenericdrugCompanyLogoGenericdrugBiosimilar生產(chǎn)方式化學(xué)合成活有機(jī)體,酵母菌,細(xì)菌或動(dòng)物細(xì)胞，所以具有異質(zhì)性分子結(jié)構(gòu)小分子，結(jié)構(gòu)簡單大分子，復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)鑒定方法分子光譜測定法綜合的物理化學(xué)分析和生物測定給藥方式大多數(shù)為口服非口服給藥(IV,SC和IM)制造工藝很容易再生產(chǎn)對生產(chǎn)工藝，溫度，生產(chǎn)條件等要求高安全性缺乏靶向特異性，導(dǎo)致較高的毒性反應(yīng)具有免疫原性生物制品結(jié)構(gòu)復(fù)雜、存在變異、修飾和批間差異、影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素很多，生產(chǎn)過程的微小變化均有可能影響產(chǎn)品的藥效和安全性。生物類似物（Biosimilar）的概念不同于化學(xué)仿制藥（Genericdrug）Biosimilar≠GenericdrugCompa9生物類似物（Biosimilar）

生物類似物（Biosimilar）

10生物類似物（Biosimilar）

生物類似物（Biosimilar）

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蛋白結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)，生產(chǎn)工藝，保存運(yùn)輸條件的微小不同，可以導(dǎo)致療效，安全性，免疫原性方面的顯著差異

SmalldifferencescanhaveBIGimpact;BigdifferencecanhaveNOimpact紅細(xì)胞生成素相似物因免疫原性差異曾導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)如：再如：12蛋白結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)，生產(chǎn)工藝，保存運(yùn)輸條件的微小不同，可以導(dǎo)致生物類似物（Biosimilar）

生物類似物（Biosimilar）

1314AAPSNationalBiotechnologyConference

June200914AAPSNationalBiotechnology14CompanyLogo

療效，安全性，免疫原性不同生產(chǎn)過程細(xì)胞系不同免疫原性培育過程血清不同不同的雜質(zhì)純化過程雜質(zhì)不同免疫原性結(jié)構(gòu)分析氧聚糖含量不同等藥代/清除率不同恩利?與益賽普的不同結(jié)果【1】高壓液相色譜（SEC-HPLC）顯示,與恩利?相比，益賽普有高達(dá)近4.5倍的聚合體.凝膠電泳（cSDS）結(jié)果也顯示有額外的蛋白片段。益賽普的生物活性比恩利?降低近25%結(jié)論：兩種藥物具有不同的生物化學(xué)和功能特性12009AAPSNationalbioteconologyconference2009-6-20-26M1066CompanyLogo療效，安全性，免疫原性不同生產(chǎn)過程15目錄目錄16從DNA到恩利?——恩利?的生產(chǎn)流程細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞庫提純配方不同細(xì)胞不同方法、試劑、參考標(biāo)準(zhǔn)不同操作、洗脫條件基因相同但載體不同不同介質(zhì)，反應(yīng)器培養(yǎng)環(huán)境從DNA到恩利?——恩利?的生產(chǎn)流程細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞庫提純配方不1718依那西普(恩利)的生產(chǎn)數(shù)以萬升的生物反應(yīng)器計(jì)算機(jī)作環(huán)境控制pH-pO2溫度-pCO2營養(yǎng)劑-排污無菌環(huán)境且無致熱原滿足每個(gè)活細(xì)胞的生理需要國外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般的發(fā)酵規(guī)模在2000~10000L，高的甚至達(dá)100000L；而國內(nèi)大部分還停留在50-100升的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，無法達(dá)到正式生產(chǎn)的要求。國內(nèi)恩利類似物的生產(chǎn)企業(yè)構(gòu)建了500L試生產(chǎn)線、750L生產(chǎn)線。18依那西普(恩利)的生產(chǎn)數(shù)以萬升的生物反應(yīng)器國外單克隆抗體18先進(jìn)、嚴(yán)格的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控每一批恩利均需要：43天的制造過程；經(jīng)過16個(gè)實(shí)驗(yàn)室，31道抽檢程序！先進(jìn)、嚴(yán)格的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控每一批恩利均需要：19目錄目錄20全人源化的、可溶性的、由人腫瘤壞死因子受體2(TNFR2/p75)的胞外配體結(jié)合部位與人IgG1的Fc片段連接組成的融合和蛋白二聚體與TNF結(jié)合，阻止其與細(xì)胞表面受體結(jié)合，減輕炎癥反應(yīng)TNF可溶性TNF恩利??免疫細(xì)胞恩利??作用機(jī)制恩利??恩利?說明書全人源化的、可溶性的、由人腫瘤壞死因子受體2(TNFR2/p21腫瘤壞死因子(TNF)-α是一個(gè)關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子，參與免疫系統(tǒng)的發(fā)展和維持，與許多疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病和牛皮癬等有重要關(guān)系腫瘤壞死因子-αTNF在RA中的作用機(jī)制及影響HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497腫瘤壞死因子(TNF)腫瘤壞死因子(TNF)在肉芽腫的形成和發(fā)展過程中似乎也很重要腫瘤壞死因子(TNF)-α是一個(gè)關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子，參與免疫22腫瘤壞死因子(TNF)–βTNF-β與TNF-α有相似的生物學(xué)活性，可在機(jī)體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過程中發(fā)揮作用恩利??具有雙相抑制作用，能夠同時(shí)與TNF-α和TNF-β結(jié)合，抑制TNF的生物活性，阻斷TNF介導(dǎo)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)DanielE.Furst,etal.SeminArthritisRheum.2006(36):159-167腫瘤壞死因子-β

腫瘤壞死因子(TNF)–β恩利??具有雙相抑制作用，能夠同23商品名恩利?益賽普?類克?修美樂?通用名依那西普注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白英夫利昔單抗阿達(dá)木單抗抑制TNF-α是1是1是3是2抑制TNF-β是6無證據(jù)否7否7產(chǎn)生中和抗體否1無證據(jù)是3是2藥物半衰期<3天1約3天88-9.5天314天2第一個(gè)上市國家(時(shí)間)美國(1998年)僅在中國上市（2006年）美國（1999年）美國(2002年)目前市場上幾種生物制劑的對比商品名恩利?益賽普?類克?修美樂?通用名依那西普注射用重組人24吸收單次劑量皮下注射恩利??25mg，健康受試者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66μg/ml，曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml絕對生物利用度恩利??從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48小時(shí)達(dá)峰值濃度，絕對生物利用度為76%6名健康受試者接受恩利??10mg皮下注射，平均絕對生物利用度為58%，皮下注射和靜脈注射平均血藥濃度-時(shí)間曲線見下圖10位RA患者和健康受試者皮下注射或靜脈注射恩利??絕對生物利用度相似(62.6%)恩利??吸收與生物利用度HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利?說明書請點(diǎn)擊吸收恩利??吸收與生物利用度HonghuiZhou,et250.5小時(shí)靜脈注射(10mg)皮下注射(10mg)恩利??血藥濃度(ng/mL)點(diǎn)擊圖片返回皮下注射和靜脈注射平均血藥

濃度-時(shí)間曲線

HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-4970.5小時(shí)靜脈注射(10mg)皮下注射(10mg)恩利??血26分布在單次注射恩利??受試者中表觀分布體積為12±6L皮下注射恩利??25mg，每周2次，24周后表觀分布體積為18.5L大于血漿容積(3.75L)大于細(xì)胞外水分(~16L)按60%的絕對生物利用度計(jì)算，恩利??的分布體積為6-11L恩利??的分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn)態(tài)分布體積為10.4LHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利??說明書恩利??的分布理論上藥物均勻分布所占有的體液容積分布HonghuiZhou,etal.JClin27恩利?在滑膜液中的濃度患者編號恩利?治療第5周滑膜液第5周血漿10020-000950mg/2周20.974.610020-001650mg/2周22.938.010020-001950mg/周103114BQL(BelowDetectionLimite):低于檢測限恩利?在滑膜液中的濃度(ng/mL)HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497

恩利?在滑膜液中的濃度患者編號恩利?治療第5周滑膜液第5周血28恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度(ng/mL)恩利??10mg-100mgHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497皮下注射恩利??10mg-100mg穩(wěn)態(tài)血藥濃度的劑量比例恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度(ng/mL)恩利??10mg-10029恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-49750mg恩利??每周1次(n=21)和25mg恩利??每周2次(n=16)治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4mg/l和2.6mg/l；Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l；穩(wěn)態(tài)AUC分別為297mgh/l和316mgh/l在一項(xiàng)強(qiáng)直性脊柱炎患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，50mg恩利??每周一次(N=154)和25mg每周二次(N=148)，恩利??穩(wěn)態(tài)AUC分別為466μg.hr/mL和474μg.h/mLHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利??說明書50mg每周1次與25mg每周2次穩(wěn)態(tài)AUC相似恩利??穩(wěn)態(tài)血藥濃度HonghuiZhou,etal.30恩利??代謝與排泄代謝恩利??從體內(nèi)清除緩慢，半衰期約70小時(shí)，清除率為160/80mL/hRA患者的清除率為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr略低排泄經(jīng)過多肽、氨基酸途徑重新轉(zhuǎn)化為氨基酸或者由膽汁、尿液排泄HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利??說明書恩利??代謝與排泄代謝排泄HonghuiZhou,et31藥代動(dòng)力學(xué)影響因素單劑量研究結(jié)果RA患者藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)于健康受試者相似，吸收緩慢，需2-3天達(dá)到峰值濃度，平均Cmax為1072ng/mL，低于健康受試者(1460ng/mL),清除率低，半衰期較長，為120±30小時(shí)多劑量研究結(jié)果與單劑量研究結(jié)果相似50mg每周1次和25mg每周2次的濃