醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)若干問題

2005年2月美國胸科協(xié)會（ATS）和美國感染病協(xié)會（IDSA）共同頒布了醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）的新指南，新指南是由ATS和IDSA聯(lián)合委員會所制定，委員會成員是由呼吸內(nèi)科(nèikē)、監(jiān)護醫(yī)學和感染病學專家所組成，更新了1996年ATS發(fā)表的HAP指南，新指南重點闡述了HAP的流行病學、發(fā)病機制、病原學、抗生素治療及治療后評價等，現(xiàn)介紹如下。第二頁，共六十頁。9/13/20231一、醫(yī)療機構相關(xiāngguān)性肺炎（HCAP）的新概念傳統(tǒng)上，醫(yī)學界將肺炎分為社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和HAP，但還有一些患者(huànzhě)不能納入其中任何一種。新指南提出了HCAP的新概念，解決了這一問題。第三頁，共六十頁。9/13/20232HCAP：HCAP指的是具有以下(yǐxià)特點的肺炎患者：本次感染前90天內(nèi)因急性病住院治療，且住院時間超過2天者；住在養(yǎng)老院和康復機構中者；本次感染前30天內(nèi)接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口護理者；到醫(yī)院或透析門診定期接受血液透析者。第四頁，共六十頁。9/13/20233HCAP的提出彌補了CAP與HAP間的空缺，使肺炎分類更完整與健全。從未插管的HAP患者獲取細菌學資料(zīliào)既困難又不準確，因此現(xiàn)有資料(zīliào)大多來自對機械通氣相關性肺炎（VAP）的研究，VAP的診斷和治療原則同樣適用于HAP和HCAP。第五頁，共六十頁。9/13/20234二、HAP的流行病學(liúxínɡbìnɡxué)HAP在美國醫(yī)院內(nèi)感染中占第2位，發(fā)生HAP后平均每位患者住院時間延長7～9d，醫(yī)療(yīliáo)花費增加5萬美元。HAP的發(fā)生率大約是每1000次住院發(fā)生5～10例，氣管插管后的HAP的發(fā)病率可增加6～20倍。第六頁，共六十頁。9/13/20235HAP占ICU內(nèi)感染總數(shù)的25%，占ICU內(nèi)抗生素使用量的50%。在ICU，近90%的HAP發(fā)生在機械(jīxiè)通氣過程中。住院的早期，發(fā)生VAP的危險性最高，據(jù)估計，在機械通氣的前5d內(nèi)，VAP的發(fā)生率是以每天增加3%的速度遞增，5～10dVAP的發(fā)生率可降到每天2%，10d后危險性就減低到每天1%。說明氣管插管本身就增加了HAP感染的危險，隨著無創(chuàng)機械通氣應用的增多，HAP的發(fā)生也會減少。第七頁，共六十頁。9/13/20236發(fā)生(fāshēng)HAP的時間是一個重要的流行病學參數(shù)。早期的HAP是指住院4d內(nèi)發(fā)生的肺炎，通常由敏感菌引起，預后好；晚期的HAP是指住院5d或5d以后發(fā)生的肺炎，致病菌常是多藥耐藥菌（MDR），病死率高。第八頁，共六十頁。9/13/20237粗略估計，HAP的病死率約為30%～70%，但是大多數(shù)HAP患者死于基礎病而不死于HAP本身。VAP的歸因病死率大約33%～50%，病死率升高與菌血癥、耐藥菌（如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬）感染、內(nèi)科疾病而不是外科(wàikē)疾病、不恰當?shù)目股刂委煹纫蛩叵嚓P。第九頁，共六十頁。9/13/20238三、HAP的病原學非免疫(miǎnyì)缺陷者的HAP、VAP和HCAP通常由細菌感染引起，可能為多種細菌的混合感染，由真菌和病毒引起的感染少見。第十頁，共六十頁。9/13/20239常見的致病菌有需氧革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌。金黃色葡萄球菌感染常在糖尿病、頭部創(chuàng)傷和住ICU的患者發(fā)生?？谘什慷ㄖ簿ɑ撴溓蚓?、凝固酶陰性葡萄球菌、奈瑟菌屬、棒狀桿菌屬）的過量生長(shēngzhǎng)，可造成免疫缺陷者和部分免疫正常者的HAP。第十一頁，共六十頁。9/13/202310導致HAP的MDR的種類受多種因素影響，如住在哪家醫(yī)院、基礎病、是否接受過抗生素治療、外科患者還是內(nèi)科患者，另外MDR還隨住院(zhùyuàn)時間的變化而改變。因此要了解MDR，當?shù)貙崟r的、動態(tài)的監(jiān)測非常重要。沒有行插管的住院患者因誤吸可引起厭氧菌所致的HAP，但是VAP中厭氧菌所致的感染少見。第十二頁，共六十頁。9/13/202311實際上，因為沒有氣管插管，HAP和HCAP的細菌病原學資料非常少，HAP的病原學資料主要(zhǔyào)來自VAP的研究。但是大多數(shù)作者認為，不行機械通氣的患者與行機械通氣的患者病原學差別不大。主要的MDR包括：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和肺炎克雷伯菌。第十三頁，共六十頁。9/13/202312但某些致病菌，如MRSA和肺炎克雷伯菌更多見于HAP；而銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌在VAP的患者中更多見。嗜肺軍團菌在HAP患者中并不少見，特別是在免疫缺陷者，如器官移植受者、HIV感染者、糖尿病、肺病、終末期肺病等。如果醫(yī)院(yīyuàn)供水系統(tǒng)中存在嗜肺軍團菌，或該院正在進行基礎設施建設，則發(fā)生嗜肺軍團菌致HAP的機會增加。第十四頁，共六十頁。9/13/202313四、HAP的發(fā)病(fābìng)機制HAP的發(fā)生必須是宿主與微生物間的平衡向有利于細菌定植和向下(xiànɡxià)呼吸道侵襲的方向發(fā)展。HAP的感染途徑包括醫(yī)療器械和周圍環(huán)境（水、空氣、儀器），且病原微生物可在醫(yī)護人員與患者之間傳播。第十五頁，共六十頁。9/13/202314患者基礎疾病的嚴重程度、是否(shìfǒu)手術、是否(shìfǒu)接受過抗生素和其他藥物治療、是否(shìfǒu)行氣管插管等均與HAP或VAP的發(fā)病有關。第十六頁，共六十頁。9/13/202315口咽部定植細菌的吸入及氣管插管球囊上方積聚細菌的吸入是細菌進入下呼吸道的主要途徑(tújìng)。胃腸道和鼻竇作為口咽及氣管定植菌儲藏庫仍有爭議。吸入被污染的氣溶膠與直接接種并不是HAP感染的主要途徑。血源性感染播散和胃腸道細菌移位在HAP發(fā)病中罕見。第十七頁，共六十頁。9/13/202316五、HAP發(fā)生(fāshēng)的危險因素及預防氣管插管與機械通氣可以增加HAP的發(fā)病率6～21倍，如有可能應盡量避免使用。研究表明，盡量減少機械通氣的時間(shíjiān)、減少鎮(zhèn)靜劑的使用、加快脫機能減少HAP的發(fā)生。使用經(jīng)口的氣管插管和經(jīng)口的胃管可減少鼻竇炎的發(fā)生，進而可能減少HAP。第十八頁，共六十頁。9/13/202317保持氣管插管氣囊壓力(yālì)在20cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）以上、對聲門下方分泌物持續(xù)吸引、降低對咳嗽反射的抑制作用（限制鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑的使用）也可降低VAP的發(fā)生。呼吸機管路內(nèi)也有細菌定植，要警惕呼吸機管路內(nèi)的冷凝水反流，但是頻繁的更換管路并不能減少VAP的發(fā)生。第十九頁，共六十頁。9/13/202318平臥位引起誤吸的可能性大，半臥位（45°）可減少誤吸，進而減少HAP的發(fā)生。胃腸外營養(yǎng)可增加靜脈導管相關感染的危險、增加費用，還可使小腸纖毛喪失、腸道內(nèi)細菌移位，因此很多專家推薦對于危重(wēizhòng)患者，使用腸內(nèi)營養(yǎng)越早越好。第二十頁，共六十頁。9/13/202319但腸內(nèi)營養(yǎng)卻是HAP的危險(wēixiǎn)因素，早期腸內(nèi)營養(yǎng)（插管后1d）比晚期（插管后5d）腸內(nèi)營養(yǎng)發(fā)生VAP的危險(wēixiǎn)高。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與胃內(nèi)腸營養(yǎng)相比，幽門后腸營養(yǎng)可減少ICU相關HAP的發(fā)生。第二十一頁，共六十頁。9/13/202320口咽部細菌定植(dìngzhí)是ICU內(nèi)發(fā)生HAP的重要危險因素，因此口腔局部消毒（洗必泰）可降低某些患者HAP的發(fā)生。選擇性胃腸道清潔（SDD）也可減少HAP的發(fā)生，但如果耐藥菌的比例比較高，SDD的作用有限，在這種情況下，抗生素的選擇壓力增高，因此不推薦常規(guī)預防使用抗生素。第二十二頁，共六十頁。9/13/202321靜脈抗生素的使用可增加耐藥菌定植及感染的機會(jīhuì)，但有研究發(fā)現(xiàn)，在緊急氣管插管24h內(nèi)頭孢呋辛可減少早期的HAP的發(fā)生。因此，某些患者短期使用抗生素可能有利，但長期使用抗生素耐藥菌感染的危險增加。第二十三頁，共六十頁。9/13/202322為預防消化道出血，ICU的醫(yī)生常使用H2受體拮抗劑或制酸劑，但二者均可增加HAP的發(fā)生。與H2受體拮抗劑相比，使用硫糖鋁導致HAP的風險性小一些(yīxiē)，但是致消化道出血的風險則大一些(yīxiē)。第二十四頁，共六十頁。9/13/202323同種異體血的輸注能降低(jiàngdī)患者的免疫功能，使感染的危險增加，因此輸血，特別是輸全血的適應證要嚴格把握。如果去除白細胞，僅輸紅細胞則發(fā)生感染的危險性下降。在ICU內(nèi)血糖的控制非常重要，提倡積極使用胰島素控制血糖在80～110mg/dl水平，這樣可減少菌血癥的發(fā)生、縮短氣管插管的時間及降低病死率。第二十五頁，共六十頁。9/13/202324六、HAP的診斷(zhěnduàn)新指南(zhǐnán)認為：HAP的臨床診斷應包括兩層含義，一方面確定是否患有肺炎，另一方面確定肺炎的病原學。第二十六頁，共六十頁。9/13/202325當患者有發(fā)熱、白細胞增高、膿性痰以及痰或支氣管分泌物培養(yǎng)陽性，但影像學沒有新出現(xiàn)的浸潤影，故只能診斷醫(yī)院(yīyuàn)內(nèi)獲得性氣管支氣管炎，而不能診斷HAP。氣管支氣管炎可以使患者在ICU的時間及行機械通氣的時間延長，但病死率并不增加。第二十七頁，共六十頁。9/13/202326與VAP相比，HAP的診斷更加困難，因為(yīnwèi)沒有氣管插管，很難獲得病原學資料，且懷疑HAP者較少行支氣管鏡檢查。很多醫(yī)生研究了臨床標準對診斷HAP的準確性，影像學見肺部浸潤影加一項臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、白細胞增高、膿性痰）的敏感性高，但特異性低（特別對于VAP）。第二十八頁，共六十頁。9/13/202327但一項結(jié)合病理學和病原學的尸解(shījiě)研究表明，肺部浸潤影加兩項臨床表現(xiàn)，診斷HAP的敏感性達69%，特異性達75%；但如果所有臨床表現(xiàn)均滿足，敏感性會下降，可能會漏診很多的HAP。因此，影像學加兩項臨床表現(xiàn)是目前最準確的臨床診斷標準。第二十九頁，共六十頁。9/13/202328當上述臨床表現(xiàn)一項都不存在時，發(fā)生HAP的可能性很小。但如果并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、出現(xiàn)了難以解釋的血流動力學不穩(wěn)定、在機械(jīxiè)通氣過程中動脈血氧分壓的下降，要警惕發(fā)生HAP的可能。第三十頁，共六十頁。9/13/202329行氣管插管的患者往往能培養(yǎng)出多種致病菌，但如果對單純的細菌定植就給予抗生素治療是危險的。不推薦對無感染跡象者行常規(guī)(chángguī)氣道分泌物的細菌培養(yǎng)，因其結(jié)果只能產(chǎn)生誤導。第三十一頁，共六十頁。9/13/202330HAP病原學的診斷往往需要獲得下呼吸道分泌物，從血培養(yǎng)或胸液培養(yǎng)中得到病原學資料的機會非常小。即使血培養(yǎng)陽性，致病菌也可來自肺外感染(gǎnrǎn)，而不是來自HAP。第三十二頁，共六十頁。9/13/202331對于ICU患者出現(xiàn)(chūxiàn)發(fā)熱，懷疑有感染存在，但下呼吸道分泌物培養(yǎng)陰性（近期未更換過抗生素），通常提示VAP不存在，故要尋找其他的感染來源。同樣，VAP患者如果某種耐藥菌培養(yǎng)陰性，往往表明該菌不是真的致病菌。第三十三頁，共六十頁。9/13/202332很多實驗室對于HAP的病原學診斷，是通過痰或氣道分泌物的半定量培養(yǎng)獲得。痰涂片革蘭染色直接鏡檢，通過仔細檢查多型核白細胞及細菌形態(tài)，并與細菌培養(yǎng)結(jié)果比較(bǐjiào)，可提高HAP診斷的準確性。第三十四頁，共六十頁。9/13/202333臨床診斷的局限性可導致抗生素的過量使用(shǐyòng)，這與臨床診斷敏感性過高有關。很多臨床表現(xiàn)類似HAP的非感染性疾病，也可能接受抗生素治療，如充血性心力衰竭（CHF）、肺不張、肺栓塞、藥物性肺損害、肺出血或ARDS。第三十五頁，共六十頁。9/13/202334為提高臨床診斷的特異性，Pugin等提出臨床肺炎(fèiyán)評分（CPIS），這是一種結(jié)合癥狀、影像學、生理學和細菌學的綜合性評分系統(tǒng)，CPIS超過6分即診斷HAP。第三十六頁，共六十頁。9/13/202335CPIS評分(píngfēn)CPIS評分012氣道分泌物無非膿性分泌物膿性分泌物胸片無浸潤有浸潤（除外CHF和ARDS）體溫（℃）36.5～38.438.5～38.9≥39或≤36白細胞（mm3）4000～10000＜4000或＞11000＜4000或＞11000+桿狀核≥50%PaO2/FiO2＞240或出現(xiàn)ARDS≤240，無ARDS氣道吸出物細菌培養(yǎng)≤（+）或沒有生長＞（+）＞（+），且同革蘭染色結(jié)果一致注：FiO2：吸氣(xīqì)氧濃度第三十七頁，共六十頁。9/13/202336遺憾的是CPIS的敏感性（77%）和特異性（42%）并不令人滿意。但CPIS可用在動態(tài)監(jiān)測上，如果低度懷疑VAP者，經(jīng)抗生素治療3天后(tiānhòu)CPIS仍很低，可以比較安全的停用抗生素。第三十八頁，共六十頁。9/13/202337下呼吸道分泌物定量培養(yǎng)的目的是為了區(qū)別定植和感染，還可減少抗生素的過量(guò〃liàng)使用，特別是那些低度懷疑HAP者。第三十九頁，共六十頁。9/13/202338支氣管肺泡灌洗(ɡuànxǐ)（BAL）的診斷閾值為104cfu/ml，診斷VAP的敏感性為（73±18）%，特異性為（82±19）%。保護性毛刷（PSB）的診斷閾值為103cfu/ml，與BAL相比，PSB的重復性較差，敏感性和特異性分別為（66±19）%和（90±15）%。因此，PSB對于診斷HAP的特異性高于敏感性，陽性結(jié)果可以提高診斷的準確性。第四十頁，共六十頁。9/13/202339定量培養(yǎng)出現(xiàn)假陰性的主要原因是最近使用過抗生素或抗生素發(fā)生改變，在這種情況下，適當降低定量培養(yǎng)的閾值可以減少假陰性。定量培養(yǎng)也適用于盲法氣管插管內(nèi)吸引、盲法BAL和盲法PSB，這在纖維(xiānwéi)支氣管鏡技術不普及的醫(yī)院應用較多。第四十一頁，共六十頁。9/13/202340盲法氣管插管內(nèi)吸引、盲法BAL、盲法PSB的敏感性分別(fēnbié)為74%～97%、63%～100%、58%～86%，特異性分別(fēnbié)為74%～100%、66%～96%、71%～100%。至于選擇哪種方法受專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗、儀器設備和費用的影響。第四十二頁，共六十頁。9/13/202341與接受經(jīng)驗性抗生素治療相比，接受侵入性檢查(jiǎnchá)（纖維支氣管鏡PSB、BAL）者住院14d病死率下降（16%vs25%，P=0.02），同時28d內(nèi)不使用抗生素的天數(shù)延長[(11±9)vs(7±7)d，P＜0.001]。第四十三頁，共六十頁。9/13/202342七、HAP的抗生素治療(zhìliáo)HAP的經(jīng)驗性抗生素治療不僅(bùjǐn)要適當（對可能的致病菌有體外活性），且要迅速。延誤治療將導致HAP病死率增加，另外，如果一開始抗生素選擇不當，待細菌學結(jié)果回報后再調(diào)整抗生素，患者的病死率并不會下降。第四十四頁，共六十頁。9/13/202343開始經(jīng)驗性抗生素的選擇一方面要根據(jù)當?shù)丶毦餍胁W監(jiān)測的結(jié)果，另一方面要取決于有無MDR感染的危險[90d前的抗生素治療史、住院時間5d以上、當?shù)豈DR分離率高、存在HCAP危險（本次感染前90d內(nèi)在醫(yī)院住院＞2d、住養(yǎng)老院或康復(kāngfù)醫(yī)院、本次感染前30d接受過靜脈抗生素、化療或傷口護理、定期到醫(yī)院接受血液透析）、免疫缺陷或接受免疫抑制劑治療]。第四十五頁，共六十頁。9/13/202344新指南認為，在沒有MDR感染危險的HAP、VAP可選擇窄譜抗生素治療，反之則需要(xūyào)選擇廣譜抗生素，甚至多藥聯(lián)合使用。第四十六頁，共六十頁。9/13/202345沒有(méiyǒu)MDR感染危險的HAP、VAP經(jīng)驗性抗生素的選擇可能致病菌推薦抗生素MSSA頭孢曲松，肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌左氧氟沙星，莫西沙星，或環(huán)丙沙星革蘭陰性腸桿菌（不包括銅綠假單胞菌）或腸桿菌屬氨芐西林/舒巴坦，大腸桿菌或克雷伯菌屬Ertapenem變形桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌屬注：MSSA：對甲氧西林(xīlín)敏感的金黃色葡萄球菌。第四十七頁，共六十頁。9/13/202346需要(xūyào)覆蓋MDR感染的HAP、VAP經(jīng)驗性抗生素治療可能致病菌抗生素聯(lián)合治療上表中的致病菌，加上MDR有抗綠膿活性的頭孢菌素（頭孢他啶，頭孢吡肟）或銅綠假單胞菌有抗綠膿活性的碳青酶烯類（伊米配能，卡巴培能）或肺炎克雷伯菌（產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）不動桿菌屬β-內(nèi)酰胺類和（或）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（哌拉西林/三唑巴坦）加上有抗綠膿活性的氟喹喏酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星，慶大霉素，妥布霉素）加上MRSA利奈唑烷，或萬古霉素嗜肺軍團菌*注：*如果懷疑嗜肺軍團菌感染(gǎnrǎn)，抗生素的聯(lián)合治療應包括一種大環(huán)內(nèi)酯類（如阿奇霉素）或氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）藥物。第四十八頁，共六十頁。9/13/202347臨床(línchuánɡ)上要想獲得最佳的治療效果，不但要選擇合適的抗生素，還要有合適的劑量及合適的給藥方式。為此，必須了解常用抗生素的藥代動力學及藥效學。第四十九頁，共六十頁。9/13/202348大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素的肺組織濃度可達到血漿(xuèjiāng)濃度的一半，而氟喹喏酮類與利奈唑烷的肺組織濃度可達到甚至超過血漿(xuèjiāng)濃度。氨基糖苷類與氟喹喏酮類藥物是濃度依賴的殺菌劑，萬古霉素與β-內(nèi)酰胺類抗生素也是殺菌劑，但屬于時間依賴抗生素。第五十頁，共六十頁。9/13/202349氨基糖苷類與氟喹喏酮類對革蘭陰性桿菌有明顯的抗生素后效應，而β-內(nèi)酰胺類抗生素對革蘭陰性桿菌就沒有明顯的抗生素后效應（卡巴培能除外）。時間依賴性抗生素要求一天多次給藥，甚至持續(xù)靜脈點滴(diǎndī)；而濃度依賴性抗生素則要求一天一次給藥。第五十一頁，共六十頁。9/13/202350氣管內(nèi)滴藥與霧化吸入給藥只在多粘菌素B和氨基(ānjī)糖苷類藥物有研究。雖然局部給藥（妥布霉素）并不降低病死率，但是細菌清除率有所升高。局部給藥的顧慮在于這種給藥方式不是用于治療而是用于預防，這樣可能增加耐藥菌感染的危險。霧化吸入抗生素的另一個副反應是可能引起支氣管痙攣。第五十二頁，共六十頁。9/13/202351八、HAP治療的療程(liáochéng)和療效Luna等以CPIS為研究工具，研究VAP的抗生素治療療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3～5d臨床就有明顯改善。因此，如果經(jīng)驗性抗生素治療有效，治療6d就可以達到很好的臨床療效，延長抗生素治療時間(shíjiān)只會導致耐藥菌的定植，最終引起VAP的復發(fā)。有研究表明，VAP的抗生素治療，8d和14d的臨床預后相同。第五十三頁，共六十頁。9/13/202352一旦取得細菌學資料（血、痰培養(yǎng)），就要對初始使用的抗生素進行(jìnxíng)調(diào)整。這既包括初始治療未覆蓋的致病菌（主要是耐藥菌），又包括初始治療有效，需要降階梯換用窄譜抗生素。第五十四頁，共六十頁。9/13/202353初始抗生素治療無效可能有三種(sānzhǒnɡ)原因：