第三代芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用

第第頁第三代芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用作者單位：261100山東省濰坊市寒亭區(qū)人民醫(yī)院

通訊作者：種瑞峰

【摘要】乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療是指對(duì)非轉(zhuǎn)移性的乳腺癌患者在應(yīng)用局部治療前進(jìn)行的系統(tǒng)性的內(nèi)分泌治療。研究證實(shí)，第三代芳香化酶抑制劑（Aromataseinhibitors，AIs）應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的新輔助內(nèi)分泌治療效果顯著優(yōu)于他莫西芬（Tamoxifen，TAM），并且能夠明顯提高局部進(jìn)展期乳腺癌（Locallyadvancedbreastcancer，LABC）的手術(shù)切除率，改善巨大腫瘤和不可手術(shù)切除乳腺癌的外科治療效果。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；新輔助治療；內(nèi)分泌治療；第三代芳香化酶抑制劑

NeoadjuvantendocrinetherapywitharomataseinhibitorsinthetreatmentofpostmenopausalbreastcancerpatientsWANGWan-zhong，CHONGRui-feng，ZHENGMin，QIHeng.HantingPeopleHospital,Weifang261100,China

【Abstract】Neoadjuvantendocrinetherapyofbreastcancerwhichisasystemicendocrinetherapymethodfornonmetastaticbreastcancerpatientsbeforelocaltreatment.Manystudieshaveconfirmedthattheeffectofneoadjuvantendocrinetherapywitharomataseinhibitorsissignificantlybetterthanthatwithtamoxifeninthetreatmentofpostmenopausalbreastcancerpatients.Morever,itcouldgreatlyincreasetheoperablerateforlocallyadvancedbreastcancerandimprovetheeffectofthesurgicaltrestmentforlargeandinoperablebreasttumor.

【Keywords】Breastneoplasms；Neoadjuvanttherapy；Endocrinetherapy；Aromataseinhibitors

乳腺癌的新輔助內(nèi)分泌治療，是最近幾年才提出的一種新的乳腺癌治療手段。一方面既可使原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)降期，使一些不能手術(shù)治療LABC轉(zhuǎn)化為可行手術(shù)治療，并且增加保乳手術(shù)率（Breast-conservingrate，BCR），又能于術(shù)前判斷腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性，用來指導(dǎo)術(shù)后輔助治療；另一方面，其毒副作用小，患者耐受性好，臨床上更適合應(yīng)用于年邁、體弱、伴其他重要器官疾病的絕經(jīng)后乳腺癌患者。現(xiàn)綜述AIs在絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展。

1AIs應(yīng)用于新輔助內(nèi)分泌治療指征

目前適合接受AIs新輔助內(nèi)分泌治療的原發(fā)性乳腺癌患者包括：絕經(jīng)后雌激素受體（Estrogenreceptor，ER）和（或）孕激素受體（Progesteronereceptor，PR）陽性、LABC（T3cm）或腫瘤較大但可以手術(shù)切除的患者［1］；ER和（或）PR陽性、不宜或不愿接受化療、手術(shù)治療、及放療的老年患者［2］；尤其是Her-2陽性，TAM治療療效不佳的患者［3］。

2AIs應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的臨床研究

2.1來曲唑與TAM來曲唑與TAM，首次作為乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療對(duì)照研究的較大樣本是由全球16個(gè)國家的55個(gè)臨床中心，協(xié)作開展的一項(xiàng)至今為止病例數(shù)最多的國際性隨機(jī)雙盲對(duì)比試驗(yàn)-P024試驗(yàn)［3］。試驗(yàn)入組337例絕經(jīng)后可手術(shù)的大腫塊或LABC、ER和/或PR陽性原發(fā)性乳腺癌患者，隨機(jī)分為兩組來曲唑組（2.5mg/d）和TAM組（20mg/d），新輔助治療4個(gè)月。經(jīng)治療前評(píng)估患者均不能行BCS，14%的患者被認(rèn)為不能手術(shù)。新輔助治療后，來曲唑和TAM組臨床療效評(píng)價(jià)總緩解率（Oevr-allresponserate，ORR）分別為55%和36%（P

2.2阿那曲唑與TAM兩項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)比較了阿那曲唑與TAM作為新輔助內(nèi)分泌治療的療效［4,5］。入選患者均為絕經(jīng)后HR陽性的乳腺癌患者。IMPACT試驗(yàn)入組330例患者，隨機(jī)分為阿那曲唑單藥組、TAM單藥組、阿那曲唑與TAM聯(lián)合組，行新輔助內(nèi)分泌治療3個(gè)月后手術(shù)，結(jié)果顯示三組的OR相似［4］。PROACT試驗(yàn)入組403例患者隨機(jī)分為阿那曲唑組和TAM組單藥治療3個(gè)月后手術(shù)，其OR與IMPACT試驗(yàn)結(jié)果類似［5］。但在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，阿那曲唑單藥組其BCR均明顯增高。

2.3依西美坦與TAM意大利的多中心研究入選112例70歲以上的老年乳腺癌患者（中位年齡80歲）接受術(shù)前依西美坦（25mg/d）治療6個(gè)月，ORR達(dá)69.6%（78/112），臨床緩解2例，病理緩解76例，其中77例進(jìn)行了手術(shù)（40例行BCS，治療前評(píng)價(jià)34/40例并不適合BCS）［6］。俄羅斯的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了依西美坦與TAM新輔助內(nèi)分泌治療的療效。試驗(yàn)人組151例絕經(jīng)后乳腺癌患者，臨床分期為T2N1～2,T3N0～1、T4N0M0，隨機(jī)分為依西美坦組和TAM組，術(shù)前治療3個(gè)月。結(jié)果顯示，依西美坦組臨床OR明顯優(yōu)于TAM組，分別為76.3%和40.0%（P0.O5）；依西美坦組BCR要優(yōu)于TAM組，分別為36.8%和20.0%（P0.05）［7］。

SBCCSG-03試驗(yàn)研究依西美坦治療44個(gè)ER和（或）PR陽性，瘤體3cm且病理分期為Ⅱ～Ⅲ期的絕經(jīng)后乳腺癌患者4個(gè)月的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［8］。在第4個(gè)月時(shí)接受手術(shù)治療的30位患者中有43%的患者獲得病理緩解。66%（27/41）的患者獲得臨床緩解。90%（27/30）的患者獲得BCS的資格，并且這些患者在第4個(gè)月時(shí)接受手術(shù)治療?；€水平時(shí)10個(gè)患者有資格獲得腫物切除術(shù)。由于病理緩解或者疾病的穩(wěn)定性的關(guān)系，6位患者沒有接受手術(shù)治療而繼續(xù)依西美坦治療。這些結(jié)果說明依西美坦于ER陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者行新輔助治療，患者耐受性良好。

3AIs與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療

為了拓寬AIs在ER陽性乳腺癌患者的應(yīng)用范圍及解決AIs耐藥的問題，臨床工作者還做了大量的試驗(yàn)證明AIs與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以提高AIs療效。

3.1AIs和COX-2抑制劑（COX-2inhibitors，COX-2I）聯(lián)合應(yīng)用COX-1/2在花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素中起著重要的作用。其代謝產(chǎn)物參與癌前的增殖和轉(zhuǎn)化，維持腫瘤的活力、生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。賽來考昔是一種COX-2抑制劑，有報(bào)道它在乳腺癌動(dòng)物模型中有化學(xué)預(yù)防和化學(xué)治療作用。故LouisWing-CheongChow等［9］研究了AIs和COX-2I聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的療效。82個(gè)HR陽性的絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌患者隨機(jī)分配為3組，A組：依西美坦25mg/d和賽來考昔400mg，2次/d（30例）；B組：依西美坦25mg/d（24例）；C組：來曲唑2.5mg/d。結(jié)果顯示，盡管3組的ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是完全緩解率在A組最高達(dá)10%，并且腫瘤標(biāo)志物CA15-3只有在A組才顯著下降（P0.033），而其余兩組并無明顯改變。說明AIs與COX-2I聯(lián)用可能提高緩解率和降低CA15-3。

3.2AIs和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯劑（Signaltransductioninhibitors，STI）聯(lián)合應(yīng)用約一半HR陽性的患者對(duì)內(nèi)分泌輔助治療存在抵抗，有學(xué)者認(rèn)為ER和其他的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道之間的交叉效應(yīng)是內(nèi)分泌治療抵抗的原因。故LouisWing-CheongChow［10］研究了AIs和STI-伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)時(shí)的臨床療效，獲得了顯著的臨床療效。在10個(gè)患者中，9個(gè)患者（90%）達(dá)到臨床部分緩解，1例患者（10%）達(dá)到PCR。

4AIs應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的最佳療程

AIs應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的最佳療程尚無共識(shí)，為此研究人員進(jìn)行了眾多的臨床試驗(yàn)。Dxion等［11］報(bào)告了182例患者接受來曲唑治療3個(gè)月或更長時(shí)間。其中63例患者在來曲唑治療的第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)腫瘤臨床體積縮小的中位值分別為52%和50%，BCS分別為60%和72%；6個(gè)～12個(gè)月和12個(gè)～24個(gè)月時(shí)腫瘤縮小的中位值分別為37%和33%；182例患者在第3個(gè)月時(shí)69%獲得部分或完全緩解，在延長來曲唑治療時(shí)緩解率增加到83.5%。試驗(yàn)說明應(yīng)用來曲唑治療3個(gè)月有效的患者繼續(xù)服用來曲唑治療可以進(jìn)一步縮小腫瘤的體積，尤其是在預(yù)期生存期短的老年患者中可能獲得較好的臨床療效。KminichStrobel等［12］報(bào)道應(yīng)用來曲唑治療最初不適合BCS的患者4個(gè)月，使得一半的患者成為BCS適應(yīng)證，當(dāng)延長至8個(gè)月的治療是只有部分患者腫瘤縮小，此試驗(yàn)并未確定最佳療程。兩項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示，使用來曲唑治療8個(gè)月ORR（95%：57%）和腫瘤縮小幅度顯著優(yōu)于治療4個(gè)月患者（P0.039），而來曲唑治療6個(gè)月的ORR可達(dá)83%［13］。

眾多試驗(yàn)雖然還未確定最佳治療期限，然而這些研究均表明超過4個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療療效顯著，延長治療時(shí)間部分患者可以提高緩解率。在嚴(yán)密隨訪條件下，延長治療時(shí)間至6～12個(gè)月是可行的，特別是在對(duì)治療持續(xù)緩解且可能達(dá)到BCS標(biāo)準(zhǔn)的患者尤為重要。

5AIs應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的比較

比較AIs新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助化療的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少。俄羅斯的一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)比較了新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助化療的療效［14］。試驗(yàn)入組239例絕經(jīng)后、ER陽性、臨床分期T2N1～2，T3N0～1，T4N0M0的乳腺癌患者，隨機(jī)分為新輔助化療組（阿霉素60mg/m2+紫杉醇200mg/m2，每3周重復(fù)，4個(gè)周期，n118）和新輔助內(nèi)分泌治療組（術(shù)前治療3個(gè)月，n121），內(nèi)分泌治療組又隨機(jī)分為阿那曲唑組（n61，lmg/d）和依西美坦組（n60，25mg/d）。內(nèi)分泌治療組70歲以上的患者（30%）多于化療組（11%）。通過臨床觸診檢查、乳腺鉬靶、超聲檢查評(píng)價(jià)ORR。結(jié)果顯示，ORR在內(nèi)分泌治療組（阿那曲唑62%，依西美坦67%）和化療組（63%）相似，PCR（3%對(duì)6%）和疾病進(jìn)展率（9%對(duì)9%）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在34個(gè)月的隨訪中兩組的局部復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為3.4%和3.3%；但是內(nèi)分泌治療組的BCR（33%）比化療組（24%）略高（P0.058）。筆者對(duì)ER表達(dá)水平進(jìn)行分組分析后發(fā)現(xiàn)，ER表達(dá)水平高（Allred評(píng)分>6分）的患者中，雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，內(nèi)分泌治療組比化療組有更高的ORR和BCR（70%vs60%，P0.068；43%vs24%，P0.054）。新輔助化療組出現(xiàn)較多毒副作用，如脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少、二級(jí)神經(jīng)病變等。新輔助內(nèi)分泌治療組的患者則有很好的耐受性，主要的副作用為潮紅、乏力、陰道出血及關(guān)節(jié)痛和肌肉痛。這個(gè)研究表明對(duì)于ER陽性的患者，新輔助內(nèi)分泌治療是一種更安全的治療選擇，與新輔助化療比較有效率相似，而BCR可能更高。

6AIs應(yīng)用于絕經(jīng)后新輔助內(nèi)分泌治療敏感性的預(yù)測指標(biāo)

目前研究認(rèn)為生物標(biāo)記如ER、PR、Ki-67以及Her-1/2可能是AIs應(yīng)用于新輔助內(nèi)分泌治療敏感性的預(yù)測指標(biāo)。大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)ER是新輔助內(nèi)分泌治的一個(gè)重要指標(biāo)，對(duì)ER陽性腫瘤新輔助內(nèi)分泌治有很好的臨床緩解率。然而，但近來研究顯示，PR陽性可能不是預(yù)測AIs藥效的指標(biāo)［15］。P024和IMPACT研究顯示，在抑制ER陽性腫瘤增殖方面，來曲唑比TAM更有效，因?yàn)閬砬蚩娠@著降低增殖生物標(biāo)記Ki-67的水平，提示Ki-67可能是新輔助內(nèi)分泌治療的效應(yīng)性指標(biāo)［16,17］。Her-1/2表達(dá)與新輔助內(nèi)分泌治效果的關(guān)系是P024試驗(yàn)中備受關(guān)注的問題。P024試驗(yàn)的臨床緩解率表明，來曲唑?qū)er-2陽性和Her-2陰性腫瘤具有相同的療效而TAM對(duì)Her-2陽性療效較差［18］。在IMPACT試驗(yàn)中也出現(xiàn)相似的情況，即Her-2陽性者，阿那曲唑組OR明顯高于TAM組（58%：22%，P0.09）。很顯然，對(duì)Her-1和（或）Her-2陽性絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)首選AIs。

7AIs應(yīng)用于絕經(jīng)后新輔助內(nèi)分泌治療后的后續(xù)治療問題

對(duì)于無禁忌證并且預(yù)期壽命超過24個(gè)月絕經(jīng)后患者，完成新輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)實(shí)施手術(shù)治療。保乳治療應(yīng)參照新輔助化療后保乳指征實(shí)施。關(guān)于手術(shù)后的治療方案，目前對(duì)放療、化療、治療有效后的同一內(nèi)分泌藥物繼續(xù)治療尚無一致結(jié)論。多數(shù)新輔助內(nèi)分泌治療的臨床研究給予的后續(xù)治療仍按照治療指南關(guān)于輔助治療的方案和程序?qū)嵤?/p>

8小結(jié)

與TAM、放療和化療相比，AIs作為絕經(jīng)后乳腺癌患者的新輔助內(nèi)分泌治療已取得顯著療效，尤其在激素受體陽性且Her-2、Ki-67高表達(dá)可能存在TAM耐藥或化療抵抗的患者中。同時(shí)，AIs作為新輔助內(nèi)分泌治療毒副作用少，耐受性好，更適合于身體狀況較差、合并其它并存疾病的老年患者。依據(jù)目前最新的試驗(yàn)結(jié)果，專家推薦AIs新輔助內(nèi)分泌治療6～12個(gè)月是可取的，可采用以臨床和放射檢測方法衡量的臨床緩解率和BCS作為AIs療效的評(píng)估指標(biāo)［19］。

然而AIs應(yīng)用于新輔助內(nèi)分泌治療時(shí)，仍有眾多問題亟待解決。如AIs應(yīng)用于新輔助治療的最佳療程、用于評(píng)估AIs治療反應(yīng)的最可靠指標(biāo)、AIs作為新輔助治療后何種選擇后續(xù)治療方案最佳、AIs作為新輔助治療時(shí)的耐藥機(jī)制、AIs與其他新藥物聯(lián)合應(yīng)用、目前尚缺少AIs與化療、放療以及各種AIs藥物之間作為新輔助治療時(shí)療效比較的大樣本臨床研究等等，所有這些問題的答案需要廣大臨床工作者繼續(xù)努力來探求。

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