GMP管理規(guī)定藥品

藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準(1998年修訂)(附錄)一、總則〔1998〕對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量治理特別要求的補充規(guī)定。藥品生產(chǎn)干凈室〔區(qū)〕的空氣干凈度劃分為四個級別：塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)干凈度級別≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿1003,50005110,000350,0002,0001003100,0003,500,00020,00050010300,00010,500,00060,000100015〕內(nèi)人員數(shù)量應嚴格把握。其工作人員〔包括修理、關(guān)心人員〕應定期進展衛(wèi)生和微生物學根底學問、干凈作業(yè)等方面的培訓及考核；對進入干凈室〔區(qū)〕的臨時外來人員應進展指導和監(jiān)視。干凈室〔區(qū)〕與非干凈室〔區(qū)〕之間必需設置緩沖設施，人、物流走向合理。〔3〕100〔區(qū)〕內(nèi)不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不行避開時，手部應準時消毒?！?〕10,000〔區(qū)〕使用的傳輸設備不得穿越較低級別區(qū)域?！?〕100,000〔區(qū)〕內(nèi)洗滌、枯燥、整理，必要時應按要求滅菌。干凈室〔區(qū)〕內(nèi)設備保溫層外表應平坦、光滑，不得有顆粒性物質(zhì)脫落?！硟?nèi)應使用無脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產(chǎn)品不造成污染的指定地點，并應限定使用區(qū)域。〕在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必需符合規(guī)定，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下的干凈狀況。干凈室〔區(qū)〕的凈化空氣如可循環(huán)使用，應實行有效措施避開污染和穿插污染?？諝鈨艋到y(tǒng)應按規(guī)定清潔、修理、保養(yǎng)并作記錄。藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必需包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設備清洗主要原輔材料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應增加：滅菌設備藥液濾過及灌封〔分裝〕系統(tǒng)水處理及其配套系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水到達設定的質(zhì)量標準。印有與標簽內(nèi)容一樣的藥品包裝物，應按標簽治理。藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應標明全部批號，并建立合箱記錄。各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結(jié)果；偏差處理；成品檢驗結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字前方可放行。二、無菌藥品無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查工程的制劑。無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別要求：最終滅菌藥品：10,000100〔≥50小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。100,000非最終滅菌藥品：100灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。10,000100,000其它無菌藥品：10,000滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其力氣應與生產(chǎn)批量相適應。與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應承受優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應盡量削減連〔焊〕接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。制止使用含有石棉的過濾器材。直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。批的劃分原則：大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。粉針劑以同一批原料藥在同一批連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。直接接觸藥品的包裝材料最終一次精洗用水應符合注射用水質(zhì)量標準。應實行措施以避開物料、容量和設備最終清洗后的二次污染。直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、枯燥、滅菌到使用時間間隔應有規(guī)定。藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規(guī)定。物料、容器、設備或其它物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應經(jīng)過消毒或滅菌處理。成品的無菌檢查必需按滅菌柜次取樣檢驗。三、非無菌藥品非無菌藥品是指法定藥品標準中未列無菌檢查工程的制劑。除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序?？诜腆w藥品的暴露工序；直腸用藥的暴露工序。直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序干凈度級別應與其藥品生產(chǎn)環(huán)境一樣。產(chǎn)塵量大的干凈室〔區(qū)〕經(jīng)捕塵處理仍不能避開穿插污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風?？諝飧蓛舳燃墑e一樣的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應保持相對負壓。生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應經(jīng)凈化處理。效的防護、清潔措施和必要的驗證。枯燥設備進風口應有過濾裝置，出風口應有防止空氣倒流裝置。軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產(chǎn)設備、管道應便利清洗和消毒。批的劃分原則：固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。液體制劑以灌裝〔封〕前經(jīng)最終混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。生產(chǎn)用模具的選購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應治理制度，設專人專柜保管。藥品上直接印字所用油墨應符合食用標準要求。施。液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應在規(guī)定時間內(nèi)完成。軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應規(guī)定儲存期和儲存條件。四、原料藥從事原料藥生產(chǎn)的人員應承受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)學問培訓。易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存的廠房設施應符合國家的有關(guān)規(guī)定。原料藥精制、枯燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別要求：法定藥品標準中列有無菌檢查工程的原料藥，其暴露環(huán)境應為10,000級背景下局部100級；其它原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300,000級；中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗與生產(chǎn)環(huán)境有穿插影響時，其檢驗場所不應設置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。有避開污染措施。的治理制度。企業(yè)可依據(jù)工藝要求、物料的特性以及對供給商質(zhì)量體系的審核狀況，確定物料的質(zhì)量把握工程。物料因特別緣由需處理使用時，應有審批程序，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量治理負責人批準后發(fā)放使用。批的劃分原則：連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在確定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由確定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最終混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批?；旌锨暗漠a(chǎn)品必需按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標準，且有可追蹤的記錄。錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。序處理并有記錄。留物，更換批次時，也應對設備進展徹底的清潔。難以清潔的特定類型的設備可專用于特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲存。物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房內(nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)應有避開混淆和污染的措施。準；其它原料藥精制工藝用水應符合純化水質(zhì)量標準。應建立發(fā)醇用菌種保管、使用、儲存、復壯、篩選等治理制度，并有記錄。對可以重復使用的包裝容器，應依據(jù)書面程序清洗干凈，并去除原有的標簽。治理規(guī)定進展觀看。五、生物制品及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品?；蛐Яz定須承受同質(zhì)性的生物標準物質(zhì)的比較試驗，才能取得檢測結(jié)果。目前，我國人用生物制品治理包括細菌類疫苗〔含類毒素〕、病毒類疫苗、抗毒類疫苗、抗毒素及免疫血DNA抗體、抗原-抗體復合物、免疫調(diào)整劑、微生態(tài)制劑等生物活性制劑?！策M展專業(yè)〔衛(wèi)生學、微生物學等〕和安全防護培訓。〔細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、醫(yī)學、藥學等〕，并有豐富的實踐閱歷以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量治理中履行其職責。生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別要求：等；濾、超濾等；體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原-抗體分裝；〔3〕100,000口服制劑其發(fā)酵培育密閉系統(tǒng)環(huán)境〔暴露局部需無菌操作〕；外免疫試劑；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。各類制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施還應符合特別要求。生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段，要求設備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進展?？ń槊缟a(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必需與其它制品生產(chǎn)廠房嚴格分開，其生產(chǎn)設備要專用。桿制品須在相應專用設施內(nèi)生產(chǎn)。生產(chǎn)芽胞菌制品時，在規(guī)定時間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。生物制品的生產(chǎn)留意應廠房與設施對原材料、中間體和成品的潛在污染。污染。生產(chǎn)有種子批和細胞庫，應在規(guī)定儲存條件下，專庫存放，并只允許指定的人員進入。格分開。使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)的制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA產(chǎn)品。各種滅活疫苗〔包括重組DNA〕、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后，必需進展有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應定期驗證。操作有致病作用的微生物應在特地的區(qū)域中進展，并保持相對負壓。〕操作區(qū)與無菌〔毒〕操作區(qū)應有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危急度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放，濾器的性能應定期檢查。使用二類以上病原體強污染性材料進展制品生產(chǎn)時，對其排出污物應有有效的消毒設施。用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設備應便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。合試驗動物治理規(guī)定。65c4c管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器應便于清潔和滅菌，封閉性容器〔如發(fā)酵罐〕應用蒸汽滅茵。生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設備均要與未用過的滅菌物品和設備分開，并有明顯標志?！舶ㄑ褐破返脑涎獫{〕必需符合質(zhì)量標準，并由質(zhì)量保證部門檢驗合格簽證發(fā)放。合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。。用于疫苗生產(chǎn)的動物應是清潔級以上的動物。菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料?！埠诵头治?，致性〕、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。生產(chǎn)、修理、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、治理人員，應接種相應疫苗并定期進展體檢。操作或進展質(zhì)量檢驗。檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區(qū)。制品或微生物的區(qū)域。與生產(chǎn)過程無關(guān)的人員不應進入生產(chǎn)把握區(qū)，必需進入時，要穿著無菌防護服。從事生產(chǎn)操作的人員應與動物飼養(yǎng)人員分開。生物制品應嚴格依據(jù)《中國生物制品規(guī)程》或國家藥品監(jiān)視治理部門批準的工藝方法生產(chǎn)。批準的質(zhì)量標準進展檢定?！仓袊镏破芬?guī)程》中的“生物制品的分批規(guī)程“分批和編寫批號。其工作品標準。設備、質(zhì)量檢驗、銷售及不良反響的監(jiān)視與治理。生產(chǎn)質(zhì)量治理及質(zhì)量檢驗結(jié)果均符合要求的制品主可出廠。六、放射性藥品性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理閱歷。從事質(zhì)量檢驗的人員應經(jīng)放射性藥品檢驗技術(shù)培訓，并取得崗位操作證書。從事生產(chǎn)操作的人員應經(jīng)專業(yè)技術(shù)及輻射防護學問培訓，并取得崗位操作證書。生產(chǎn)企業(yè)應設輻射防護治理機構(gòu)，其主要職責為：組織輻射防護法規(guī)的實施，開展輻射防護學問的宣傳、教育和法規(guī)培訓；負責對輻射防護工作的監(jiān)視檢查；準時向有關(guān)部門報告放射性事故，并幫助調(diào)查處理。廠房應符合國家關(guān)于輻射防護的有關(guān)規(guī)定，并獲得放射性同位素工作許可證。300,000應在通風櫥內(nèi)進展，通風櫥的技術(shù)指標應符合國家有關(guān)規(guī)定。源四周劃出防護監(jiān)測區(qū)并定期監(jiān)測。生產(chǎn)區(qū)出入口應設置去污洗滌、更衣設施，出口處應設置放射性劑量檢測設備。防護設施，并符合輻射防護的要求。重復使用的放射性物質(zhì)包裝容器應有專用的去污處理場所。必需具備與放射性藥品和產(chǎn)和質(zhì)量把握相適應的其它設施。放射性核素、標準放射源應專庫或?qū)９翊娣牛瑢Ｈ吮９?，專冊登記。標簽應按放射性藥品的特別規(guī)定印制。放射性藥品的外包裝材料應符合國家有關(guān)輻射防護的規(guī)定。有關(guān)規(guī)定。場所還應配備工作鞋、襪、附加工作服等防護用品。生產(chǎn)人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場所工作時，應供給高效能的口罩；在嚴峻污染的條件下，應依據(jù)需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。按放射性廢物處理。被放射性污染的場所應在防護人員監(jiān)視下進展專業(yè)清理，檢測合格前方可連續(xù)使用。放射性工作區(qū)應設置盛放放射性廢物的容器，放射性廢物應按國家有關(guān)規(guī)定處理。放射性廢液、廢氣排放前應實行相應凈化處理措施，排放標準應符合國家有關(guān)規(guī)定。應按總則規(guī)定進展驗證工作，并增加輻射防護效果、通風櫥技術(shù)指標、廢氣、廢液排放等驗證工作。必需建立批記錄，內(nèi)容包括：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。必需建立放射性核素的貯存、領(lǐng)取、使用、歸還制度，并有記錄。必需建立嚴格的輻射防護監(jiān)視檢查制度，并有記錄。必需建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度，并有記錄。標簽。運輸放射性藥品或核素的空容器，必需按國家有關(guān)規(guī)定進展包裝、劑量檢測并有記錄。放射性藥品的包裝和運輸應具有與放射劑量相適應的防護裝置。放射性藥品出廠前必需進展輻射防護安全檢查。即時標記放射性藥品應配備專用運輸工具。七、中藥制劑主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的負責人必需具有中藥專業(yè)學問。中藥才、中藥飲片驗收人員應經(jīng)相關(guān)學問的培訓，具備識別藥材真?zhèn)?、?yōu)劣的技能。降溫等設施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應參照干凈〔室〕區(qū)治理。人員、物料進出及生產(chǎn)操作應參照干凈〔室〕區(qū)治理。其它中藥制劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度別級要求同無菌藥品、非無菌藥品中相關(guān)要求。中藥材的庫房應分別設置原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細藥材應分別設置專庫或?qū)９瘛Ｈ?。凈選藥材的廠房內(nèi)應設揀選工作臺，工作臺外表應平坦、不易產(chǎn)生脫落物。設施。等設施。中藥材篩選、切制、粉碎等生產(chǎn)操作的廠房應安裝捕吸塵等設施。與藥品直接接觸的工具、容器應外表干凈，易清洗消毒，不易產(chǎn)生脫落物。進口中藥材、中藥飲片應有口岸藥檢所的藥品檢驗報告。來源采收〔加工〕日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應有明顯的規(guī)定標志。中藥材使用前須按規(guī)定進展揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤的要做到藥透水盡。中藥材、中藥飲片的儲存應便于養(yǎng)護。批的劃