GMP管理規(guī)定藥品

藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)(1998年修訂)(附錄)一、總則〔1998〕對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量治理特別要求的補(bǔ)充規(guī)定。藥品生產(chǎn)干凈室〔區(qū)〕的空氣干凈度劃分為四個級別：塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)干凈度級別≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿1003,50005110,000350,0002,0001003100,0003,500,00020,00050010300,00010,500,00060,000100015〕內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格把握。其工作人員〔包括修理、關(guān)心人員〕應(yīng)定期進(jìn)展衛(wèi)生和微生物學(xué)根底學(xué)問、干凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核；對進(jìn)入干凈室〔區(qū)〕的臨時外來人員應(yīng)進(jìn)展指導(dǎo)和監(jiān)視。干凈室〔區(qū)〕與非干凈室〔區(qū)〕之間必需設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物流走向合理。〔3〕100〔區(qū)〕內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不行避開時，手部應(yīng)準(zhǔn)時消毒。〔4〕10,000〔區(qū)〕使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域?！?〕100,000〔區(qū)〕內(nèi)洗滌、枯燥、整理，必要時應(yīng)按要求滅菌。干凈室〔區(qū)〕內(nèi)設(shè)備保溫層外表應(yīng)平坦、光滑，不得有顆粒性物質(zhì)脫落?！硟?nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。〕在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必需符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的干凈狀況。干凈室〔區(qū)〕的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)實行有效措施避開污染和穿插污染?？諝鈨艋到y(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、修理、保養(yǎng)并作記錄。藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必需包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔材料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過及灌封〔分裝〕系統(tǒng)水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水到達(dá)設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。印有與標(biāo)簽內(nèi)容一樣的藥品包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽治理。藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號，并建立合箱記錄。各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結(jié)果；偏差處理；成品檢驗結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字前方可放行。二、無菌藥品無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查工程的制劑。無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別要求：最終滅菌藥品：10,000100〔≥50小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。100,000非最終滅菌藥品：100灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。10,000100,000其它無菌藥品：10,000滅菌柜應(yīng)具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其力氣應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)承受優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量削減連〔焊〕接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。制止使用含有石棉的過濾器材。直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。批的劃分原則：大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。粉針劑以同一批原料藥在同一批連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。直接接觸藥品的包裝材料最終一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)實行措施以避開物料、容量和設(shè)備最終清洗后的二次污染。直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、枯燥、滅菌到使用時間間隔應(yīng)有規(guī)定。藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應(yīng)有規(guī)定。物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理。成品的無菌檢查必需按滅菌柜次取樣檢驗。三、非無菌藥品非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查工程的制劑。除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序?？诜腆w藥品的暴露工序；直腸用藥的暴露工序。直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序干凈度級別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境一樣。產(chǎn)塵量大的干凈室〔區(qū)〕經(jīng)捕塵處理仍不能避開穿插污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)?？諝飧蓛舳燃墑e一樣的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對負(fù)壓。生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理。效的防護(hù)、清潔措施和必要的驗證?？菰镌O(shè)備進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有過濾裝置，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置。軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產(chǎn)設(shè)備、管道應(yīng)便利清洗和消毒。批的劃分原則：固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。液體制劑以灌裝〔封〕前經(jīng)最終混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。生產(chǎn)用模具的選購、驗收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)治理制度，設(shè)專人專柜保管。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。施。液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成。軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲存期和儲存條件。四、原料藥從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)承受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)學(xué)問培訓(xùn)。易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國家的有關(guān)規(guī)定。原料藥精制、枯燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別要求：法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查工程的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10,000級背景下局部100級；其它原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300,000級；中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗與生產(chǎn)環(huán)境有穿插影響時，其檢驗場所不應(yīng)設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。有避開污染措施。的治理制度。企業(yè)可依據(jù)工藝要求、物料的特性以及對供給商質(zhì)量體系的審核狀況，確定物料的質(zhì)量把握工程。物料因特別緣由需處理使用時，應(yīng)有審批程序，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量治理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后發(fā)放使用。批的劃分原則：連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在確定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由確定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最終混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批?；旌锨暗漠a(chǎn)品必需按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄。錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。序處理并有記錄。留物，更換批次時，也應(yīng)對設(shè)備進(jìn)展徹底的清潔。難以清潔的特定類型的設(shè)備可專用于特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲存。物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房內(nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)應(yīng)有避開混淆和污染的措施。準(zhǔn)；其它原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立發(fā)醇用菌種保管、使用、儲存、復(fù)壯、篩選等治理制度，并有記錄。對可以重復(fù)使用的包裝容器，應(yīng)依據(jù)書面程序清洗干凈，并去除原有的標(biāo)簽。治理規(guī)定進(jìn)展觀看。五、生物制品及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品?；蛐Яz定須承受同質(zhì)性的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的比較試驗，才能取得檢測結(jié)果。目前，我國人用生物制品治理包括細(xì)菌類疫苗〔含類毒素〕、病毒類疫苗、抗毒類疫苗、抗毒素及免疫血DNA抗體、抗原-抗體復(fù)合物、免疫調(diào)整劑、微生態(tài)制劑等生物活性制劑?！策M(jìn)展專業(yè)〔衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等〕和安全防護(hù)培訓(xùn)。〔細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等〕，并有豐富的實踐閱歷以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量治理中履行其職責(zé)。生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別要求：等；濾、超濾等；體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原-抗體分裝；〔3〕100,000口服制劑其發(fā)酵培育密閉系統(tǒng)環(huán)境〔暴露局部需無菌操作〕；外免疫試劑；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。各類制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特別要求。生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)展?？ń槊缟a(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必需與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備要專用。桿制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。生產(chǎn)芽胞菌制品時，在規(guī)定時間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。生物制品的生產(chǎn)留意應(yīng)廠房與設(shè)施對原材料、中間體和成品的潛在污染。污染。生產(chǎn)有種子批和細(xì)胞庫，應(yīng)在規(guī)定儲存條件下，專庫存放，并只允許指定的人員進(jìn)入。格分開。使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)的制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA產(chǎn)品。各種滅活疫苗〔包括重組DNA〕、類毒素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必需進(jìn)展有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應(yīng)定期驗證。操作有致病作用的微生物應(yīng)在特地的區(qū)域中進(jìn)展，并保持相對負(fù)壓?！巢僮鲄^(qū)與無菌〔毒〕操作區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危急度為二類以上病原體的空氣應(yīng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)定期檢查。使用二類以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)展制品生產(chǎn)時，對其排出污物應(yīng)有有效的消毒設(shè)施。用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。合試驗動物治理規(guī)定。65c4c管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器應(yīng)便于清潔和滅菌，封閉性容器〔如發(fā)酵罐〕應(yīng)用蒸汽滅茵。生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備均要與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。〔包括血液制品的原料血漿〕必需符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并由質(zhì)量保證部門檢驗合格簽證發(fā)放。合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。。用于疫苗生產(chǎn)的動物應(yīng)是清潔級以上的動物。菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。〔核型分析，致性〕、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系、制備方法、最適保存條件等。生產(chǎn)、修理、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、治理人員，應(yīng)接種相應(yīng)疫苗并定期進(jìn)展體檢。操作或進(jìn)展質(zhì)量檢驗。檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。毒，并單獨(dú)滅菌后，方可移出工作區(qū)。制品或微生物的區(qū)域。與生產(chǎn)過程無關(guān)的人員不應(yīng)進(jìn)入生產(chǎn)把握區(qū)，必需進(jìn)入時，要穿著無菌防護(hù)服。從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)與動物飼養(yǎng)人員分開。生物制品應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)《中國生物制品規(guī)程》或國家藥品監(jiān)視治理部門批準(zhǔn)的工藝方法生產(chǎn)。批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展檢定。〔中國生物制品規(guī)程》中的“生物制品的分批規(guī)程“分批和編寫批號。其工作品標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備、質(zhì)量檢驗、銷售及不良反響的監(jiān)視與治理。生產(chǎn)質(zhì)量治理及質(zhì)量檢驗結(jié)果均符合要求的制品主可出廠。六、放射性藥品性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理閱歷。從事質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)經(jīng)放射性藥品檢驗技術(shù)培訓(xùn)，并取得崗位操作證書。從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)及輻射防護(hù)學(xué)問培訓(xùn)，并取得崗位操作證書。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)輻射防護(hù)治理機(jī)構(gòu)，其主要職責(zé)為：組織輻射防護(hù)法規(guī)的實施，開展輻射防護(hù)學(xué)問的宣傳、教育和法規(guī)培訓(xùn)；負(fù)責(zé)對輻射防護(hù)工作的監(jiān)視檢查；準(zhǔn)時向有關(guān)部門報告放射性事故，并幫助調(diào)查處理。廠房應(yīng)符合國家關(guān)于輻射防護(hù)的有關(guān)規(guī)定，并獲得放射性同位素工作許可證。300,000應(yīng)在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)展，通風(fēng)櫥的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。源四周劃出防護(hù)監(jiān)測區(qū)并定期監(jiān)測。生產(chǎn)區(qū)出入口應(yīng)設(shè)置去污洗滌、更衣設(shè)施，出口處應(yīng)設(shè)置放射性劑量檢測設(shè)備。防護(hù)設(shè)施，并符合輻射防護(hù)的要求。重復(fù)使用的放射性物質(zhì)包裝容器應(yīng)有專用的去污處理場所。必需具備與放射性藥品和產(chǎn)和質(zhì)量把握相適應(yīng)的其它設(shè)施。放射性核素、標(biāo)準(zhǔn)放射源應(yīng)專庫或?qū)９翊娣牛瑢Ｈ吮９?，專冊登記。?biāo)簽應(yīng)按放射性藥品的特別規(guī)定印制。放射性藥品的外包裝材料應(yīng)符合國家有關(guān)輻射防護(hù)的規(guī)定。有關(guān)規(guī)定。場所還應(yīng)配備工作鞋、襪、附加工作服等防護(hù)用品。生產(chǎn)人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場所工作時，應(yīng)供給高效能的口罩；在嚴(yán)峻污染的條件下，應(yīng)依據(jù)需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。按放射性廢物處理。被放射性污染的場所應(yīng)在防護(hù)人員監(jiān)視下進(jìn)展專業(yè)清理，檢測合格前方可連續(xù)使用。放射性工作區(qū)應(yīng)設(shè)置盛放放射性廢物的容器，放射性廢物應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定處理。放射性廢液、廢氣排放前應(yīng)實行相應(yīng)凈化處理措施，排放標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。應(yīng)按總則規(guī)定進(jìn)展驗證工作，并增加輻射防護(hù)效果、通風(fēng)櫥技術(shù)指標(biāo)、廢氣、廢液排放等驗證工作。必需建立批記錄，內(nèi)容包括：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。必需建立放射性核素的貯存、領(lǐng)取、使用、歸還制度，并有記錄。必需建立嚴(yán)格的輻射防護(hù)監(jiān)視檢查制度，并有記錄。必需建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度，并有記錄。標(biāo)簽。運(yùn)輸放射性藥品或核素的空容器，必需按國家有關(guān)規(guī)定進(jìn)展包裝、劑量檢測并有記錄。放射性藥品的包裝和運(yùn)輸應(yīng)具有與放射劑量相適應(yīng)的防護(hù)裝置。放射性藥品出廠前必需進(jìn)展輻射防護(hù)安全檢查。即時標(biāo)記放射性藥品應(yīng)配備專用運(yùn)輸工具。七、中藥制劑主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的負(fù)責(zé)人必需具有中藥專業(yè)學(xué)問。中藥才、中藥飲片驗收人員應(yīng)經(jīng)相關(guān)學(xué)問的培訓(xùn)，具備識別藥材真?zhèn)巍?yōu)劣的技能。降溫等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照干凈〔室〕區(qū)治理。人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照干凈〔室〕區(qū)治理。其它中藥制劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度別級要求同無菌藥品、非無菌藥品中相關(guān)要求。中藥材的庫房應(yīng)分別設(shè)置原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細(xì)藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫或?qū)９瘛Ｈ?。凈選藥材的廠房內(nèi)應(yīng)設(shè)揀選工作臺，工作臺外表應(yīng)平坦、不易產(chǎn)生脫落物。設(shè)施。等設(shè)施。中藥材篩選、切制、粉碎等生產(chǎn)操作的廠房應(yīng)安裝捕吸塵等設(shè)施。與藥品直接接觸的工具、容器應(yīng)外表干凈，易清洗消毒，不易產(chǎn)生脫落物。進(jìn)口中藥材、中藥飲片應(yīng)有口岸藥檢所的藥品檢驗報告。來源采收〔加工〕日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志。中藥材使用前須按規(guī)定進(jìn)展揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤的要做到藥透水盡。中藥材、中藥飲片的儲存應(yīng)便于養(yǎng)護(hù)。批的劃