力比泰治療腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展

1培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展ALI-3-20140611-403精選課件2主要內(nèi)容1.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀2.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道及作用機(jī)制培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移(單藥，聯(lián)合鉑類)精選課件3主要內(nèi)容1.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀2.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道及作用機(jī)制培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移(單藥，聯(lián)合鉑類)精選課件4非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀所有NSCLC患者中約30-50%有腦轉(zhuǎn)移首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況：嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量預(yù)后差，缺乏非常有效的治療方法中位OS(月)不治療<3WBRT3-6SorensenJBetal,JClinOncol.1998;6:1474-1480.RodrigusPetal,LungCancer.2001;32:129-1361.NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀WBRT:全腦放療精選課件5腦轉(zhuǎn)移治療標(biāo)準(zhǔn)

TheAmericanSocietyofRadiationOncologyguidelineTsaoMN.etal.PractRadiatOncol.2012Jul;2(3):210-225.精選課件6TsaoMN.etal.PractRadiatOncol.2012Jul;2(3):210-225.單個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶（患者預(yù)期生存≥3個(gè)月）腦轉(zhuǎn)移病灶＞3-4cm可手術(shù)切除手術(shù)+全腦放療(level1)手術(shù)+放射外科治療(level3)不可手術(shù)切除全腦放療(level3)≤3-4cm可手術(shù)切除放射外科治療(level1)放射外科治療+全腦放療(level1)手術(shù)+全腦放療(level1)手術(shù)+放射外科治療(level3)不可手術(shù)切除放射外科治療+全腦放療(level1)放射外科治療(level1)Level1:證據(jù)基于至少1個(gè)高質(zhì)量的隨機(jī)、對照試驗(yàn)Level3:證據(jù)基于專家意見、臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床報(bào)道精選課件7多個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶（患者預(yù)期生存≥3個(gè)月）腦轉(zhuǎn)移病灶病灶造成顯著影響手術(shù)+術(shù)后全腦放療(level3)全腦放療(level3)所有均病灶小于3至4cm放射外科治療(level1)全腦放療+放射外科治療(level1)全腦放療

(level1)TsaoMN.etal.PractRadiatOncol.2012Jul;2(3):210-225.Level1:證據(jù)基于至少1個(gè)高質(zhì)量的隨機(jī)、對照試驗(yàn)Level3:證據(jù)基于專家意見、臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床報(bào)道精選課件8無論單發(fā)還是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶

（患者預(yù)期生存＜3個(gè)月）TsaoMN.etal.PractRadiatOncol.2012Jul;2(3):210-225.姑息治療±全腦放療(level3)Level1:證據(jù)基于至少1個(gè)高質(zhì)量的隨機(jī)、對照試驗(yàn)Level3:證據(jù)基于專家意見、臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床報(bào)道精選課件9主要內(nèi)容1.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀2.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道及作用機(jī)制培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移(單藥，聯(lián)合鉑類)精選課件10主要內(nèi)容1.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀2.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道及作用機(jī)制培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移(單藥，聯(lián)合鉑類)精選課件11國外力比泰治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道Omlin

A.etal.LungCancer.2009Sep;65(3):383-4.精選課件12國外力比泰治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道Omlin

A.etal.LungCancer.2009Sep;65(3):383-4.雙側(cè)半球多發(fā)轉(zhuǎn)移灶增大(6

cm)力比泰500mg/m2每3周2007年1月，53歲女性IV期肺腺癌，多處中樞轉(zhuǎn)移灶(0.5–1.7cm)治療經(jīng)過：1厄洛替尼2月2化療聯(lián)合方案6周期3卡鉑/紫杉醇4周期6周期8個(gè)月后PR精選課件13中國力比泰治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道LiangJ.etal.

OncolLett.2012Nov;4(5):1119-1121.精選課件14中國力比泰治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道46歲

男性IV期肺低分化腺癌，伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2周期力比泰500mg/m2

D1順鉑25mg/m2D1-3

每3周同步頸部放療(4200cGy)ABC4周期LiangJ.etal.

OncolLett.2012Nov;4(5):1119-1121.精選課件15培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移可能的作用機(jī)制如何通過血腦屏障(BBB)？地塞米松可通過調(diào)節(jié)血管-腫瘤-腦屏障(BTB)的通透性，甘露醇等高滲制劑可破壞BBB，二者的使用可能增加了培美曲塞二鈉的穿透性與緩激肽相關(guān)？緩激肽可增加血管通透性，破壞BBB和BTB，通過腦內(nèi)腫瘤上緩激肽B2受體介導(dǎo)。尚不明確培美曲塞是否影響緩激肽分泌及其受體上調(diào)P-糖蛋白泵的作用？P-糖蛋白可將化療藥物及毒素從BBB泵出，有研究表明其在腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的表達(dá)較原發(fā)腫瘤低，使培美曲塞對轉(zhuǎn)移瘤的治療更有效DoganM.etal.LungCancer.2009

Dec;66(3):399.精選課件16主要內(nèi)容1.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀2.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道及作用機(jī)制培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移(單藥，聯(lián)合鉑類)精選課件17培美曲塞單藥治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移入組患者(N=39)：IV期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移既往化療失敗(二三線)ECOG

PS：0-2分研究終點(diǎn)：ORR,OS力比泰500mg/m2

每21天平均5個(gè)周期(范圍2–10)回顧性分析BearzA.etal.LungCancer.2010May;68(2):264-8.精選課件18

入組患者特征(N=39)

BearzA.etal.LungCancer.2010May;68(2):264-8.n%年齡(歲)中位值(范圍)63(34-77)性別女923.0男3077.0ECOG體力評分

01128.2

12769.2

212.6一線治療療效

SD923.0PR2666.7PD410.3n%病理分型腺癌2461.6鱗癌410.2大細(xì)胞癌12.6

未分化1025.6之前接受化療線數(shù)

13487.2

2512.8力比泰治療前是否接受放療是2871.8否1128.2精選課件19ORR

(N=39)整體療效：ORR=

38.4%

DCR=69%中樞系統(tǒng)療效：ORR=

28.2%

DCR=82%BearzA.etal.LungCancer.2010May;68(2):264-8.整體療效n(%)中樞系統(tǒng)療效

PRSDPDPR10(66.6)1(8.3)-SD5(33.4)11(91.7)5(41.6)PD--7(58.4)合計(jì)15(100)12(100)

12(100)精選課件20ORR

(N=22)整體療效：ORR=

36.4%

DCR=63.6%中樞系統(tǒng)療效：ORR=

22.7%

DCR=68.2%11例從未接受放療+11例放療后進(jìn)展（排除放療對療效的影響）BearzA.etal.LungCancer.2010May;68(2):264-8.整體療效n(%)中樞系統(tǒng)療效PRSDPDPR4(50.0)1(16.7)-SD4(50.0)5(83.3)1(12.5)PD--7(87.5)合計(jì)8(100)6(100)

8(100)培美曲塞的療效不受放療的影響精選課件21OS(N=39)中位OS：10月BearzA.etal.LungCancer.2010May;68(2):264-8.結(jié)論:培美曲塞單藥對肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶具有良好的療效精選課件22兩項(xiàng)力比泰III期臨床試驗(yàn)?zāi)X轉(zhuǎn)移情況分析的研究研究方法對含力比泰的兩項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究進(jìn)行回顧分析一項(xiàng)研究為力比泰/順鉑與健擇/順鉑一線治療晚期NSCLC比較的臨床研究(ScagliottiJCO2008;N=1725)一項(xiàng)研究為力比泰與多西他賽二線治療晚期NSCLC比較的臨床研究(HannaJCO2004;N=571)對兩項(xiàng)研究，分別根據(jù)治療組及組織學(xué)類型的不同，分析腦轉(zhuǎn)移為唯一轉(zhuǎn)移部位的發(fā)生率OrtuzarW,etal.ClinLungCancer.2012Jan;13(1):24-30.精選課件23回顧性分析顯示，力比泰可顯著降低晚期NSCLC非鱗癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率力比泰治療組非力比泰治療組P值總體(兩項(xiàng)研究)3.2%(26of819)6.6%(52of785)0.002JMDB一線研究3.6%(22of621)6.5%(39of604)0.025JMEI二線研究2.0%(4of198)7.2%(13of181)0.023所有非鱗癌患者(兩項(xiàng)研究)3.0%(18of602)7.3%(42of577)<0.001所有鱗癌患者(兩項(xiàng)研究)3.7%(8of217)4.8%(10of208)0.635力比泰治療的OR

(95%CI)0.49

(0.32,0.75)OrtuzarW.,etal.ClinLungCancer.2012Jan;13(1):24-30.精選課件24研究結(jié)論培美曲塞可降低非鱗癌晚期NSCLC患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率雖然研究為回顧性的，只能對癥狀性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，但仍反映了培美曲塞可有效抑制非鱗癌晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生OrtuzarW.,etal.ClinLungCancer.2012Jan;13(1):24-30.精選課件25GFPC07-01試驗(yàn)：培美曲塞/順鉑

一線治療非小細(xì)胞肺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移入組患者：NSCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移既往未接受化療(一線)ECOG

PS：0-2分不能進(jìn)行手術(shù)或根治性放療主要終點(diǎn)：顱內(nèi)ORR次要終點(diǎn)：PFS

OS安全性力比泰500mg/m2+順鉑75mg/m2q3w*4-6前瞻性單臂多中心II期試驗(yàn)27位患者在接受力比泰治療結(jié)束或進(jìn)展后接受全腦放療BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.精選課件26一線培美曲塞/順鉑治療后，予以WBRT及二線治療BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.精選課件27入組患者特征(N=43)n%年齡(歲)均值±標(biāo)準(zhǔn)差60.4±9性別女2967.4男1432.6ECOG體力評分

01637.2

12665.5

212.3神經(jīng)功能狀態(tài)

I/II3785.9III12.3

IV511.6n%病理分型腺癌3683.7鱗癌37大細(xì)胞癌49.3腦轉(zhuǎn)移情況單發(fā)/多發(fā)7/3616.3/83.7單側(cè)/雙發(fā)18/2541.9/58.1原發(fā)肺部情況控制37未控制4093BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.精選課件28ORR顱內(nèi)(%)顱外(%)整體(%)完全緩解1(2.3)00部分緩解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病穩(wěn)定18(41.9)19(44.2)16(37.2)疾病進(jìn)展6(13.9)8(18.6)11(25.6)顱內(nèi)ORR:

41.8%顱外ORR:

34.9%整體ORR:

34.9%42例可評估BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.精選課件29不良事件血液系統(tǒng)3級4級n%n%白細(xì)胞減少12.3--中性粒細(xì)胞減少716.337.0發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少--12.3貧血511.612.3血小板減少癥--12.3細(xì)胞再生障礙--12.3非血液系統(tǒng)2級3級4級n%n%n%惡心/嘔吐716.3----腎功能不全511.512.3--乏力49.3----肺炎--24.7--神經(jīng)性疾病24.7----皮疹24.7----腹痛24.7----聽力減退--12.3--水鈉潴留12.3----口腔真菌12.3----高血壓12.3----尿路感染12.3----BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.精選課件30PFS&OSBarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.結(jié)論:培美曲塞聯(lián)合順鉑對NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者安全有效精選課件31一項(xiàng)法國力比泰聯(lián)合鉑類治療

肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移觀察性研究入組患者：肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移(無或癥狀輕微)既往未接受手術(shù)，放，化療(一線)ECOG

PS：0-2分不能進(jìn)行根治性放療

患者預(yù)期生存≥8周研究終點(diǎn)顱內(nèi)ORR

EFS

OS力比泰500mg/m2+鉑類AUC5每3周(最多6個(gè)周期)+WBRT(2周)單中心觀察性研究BailonO.etal.NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5.EFS：無事件生存期精選課件32入組患者特征(N=30)n%年