經(jīng)驗(yàn)性治療院內(nèi)血流感染的藥效學(xué)模擬研究

經(jīng)驗(yàn)性治療院內(nèi)血流感染的藥效學(xué)模擬研究：來(lái)自O(shè)PTAMA項(xiàng)目的報(bào)道MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042精選課件起始不充分治療院內(nèi)血流感染病原體對(duì)抗菌藥物耐藥據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，每年有25萬(wàn)住院患者發(fā)生血流感染死亡率達(dá)35%，平均治療費(fèi)用達(dá)4萬(wàn)美元/例血流感染是住院患者的重要死亡因素導(dǎo)致起始不充分治療的原因？抗菌藥物給藥劑量不合理增加患者病死率因此，血流感染患者起始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇應(yīng)綜合考慮病原體對(duì)抗菌藥物的敏感性特點(diǎn)及抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)OPTAMA項(xiàng)目通過(guò)抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)及抗菌藥物藥效學(xué)模擬研究，為臨床醫(yī)生提供最佳給藥方案，本研究主要報(bào)道了抗菌藥物治療院內(nèi)血流感染的藥效學(xué)模擬研究結(jié)果MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042精選課件研究方法—MonteCarlo模擬法比較不同抗菌藥物對(duì)某細(xì)菌的殺菌效果時(shí)，MCS需要的數(shù)據(jù)包括藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(如表觀分布容積、清除率、血漿蛋白結(jié)合率)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)(如MIC)MCS的結(jié)果一般表達(dá)為對(duì)特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)，

MCS通過(guò)比較特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或CFR的大小，從而評(píng)價(jià)最佳給藥方案能達(dá)到最高目標(biāo)達(dá)成率或CFR(>90%)的給藥方案可能是感染性疾病經(jīng)驗(yàn)性治療的合理選擇，因?yàn)樵摲桨缚梢匀〉米畲髿⒕Ч麖埐ǖ?中國(guó)藥學(xué)雜志.2008;43(4):241-41998年，美國(guó)抗菌藥物研究專(zhuān)家Dr.DmsanoGL首先將MonteCarlo模擬法(MCS)引入了抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用MCS在抗菌藥物藥效學(xué)評(píng)估的應(yīng)用本研究采用特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率>90%作為血流感染經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇標(biāo)準(zhǔn)研究方法—MCS所需數(shù)據(jù)的計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究MIC值：初始MIC數(shù)據(jù)來(lái)自2003年的MYSTIC監(jiān)測(cè)項(xiàng)目結(jié)果包括受試藥物對(duì)導(dǎo)致院內(nèi)血流感染的主要致病菌，包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、β組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質(zhì)沙雷菌的MIC值隨后根據(jù)2002年SENTRY監(jiān)測(cè)項(xiàng)目報(bào)告的院內(nèi)血流感染致病菌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)MIC值(詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)下表)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042抗菌藥物對(duì)導(dǎo)致血流感染常見(jiàn)致病菌的MIC值分布-1MIC值(μg/mL)百分比(%)頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦0.016———0.032———0.064———0.12520.6144.12—0.25014.805.22—0.5004.2410.30—1.0002.566.5967.722.0007.5329.8024.234.00016.542.563.338.00029.190.602.7916.0002.800.810.6932.0001.7100.6864.000000.55128.000000致病菌包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、β組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質(zhì)沙雷菌；—：因?qū)?yīng)的百分比較小，其數(shù)值已歸整到相鄰的結(jié)果中MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042抗菌藥物對(duì)導(dǎo)致血流感染常見(jiàn)病原體的MIC值分布-2MIC值(μg/mL)百分比(%)美羅培南亞胺培南環(huán)丙沙星0.01622.4837.23—0.03218.9617.04—0.06420.695.91—0.12529.5621.0563.520.2504.273.8800.5002.2010.0410.211.0000.973.024.092.0000.651.813.184.0000.24019.008.00000016.00000032.00000064.000000128.000000MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042研究方法—藥效學(xué)評(píng)估參數(shù)抗菌藥物的殺菌活性類(lèi)型：抗菌藥物的殺菌活性主要有兩種類(lèi)型濃度依賴(lài)性：即藥物濃度越高，殺菌作用越強(qiáng)，如氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性：此類(lèi)抗菌藥物的殺菌活性主要與藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間(%T>MIC)相關(guān)，如β內(nèi)酰胺類(lèi)藥效學(xué)評(píng)估：預(yù)測(cè)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物頭孢他啶1g或2gq8h，頭孢吡肟1g或2gq12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美羅培南1gq8h及亞胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率預(yù)測(cè)濃度依賴(lài)性抗菌藥物環(huán)丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC/MIC值的目標(biāo)達(dá)成率MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042精選課件研究方法—藥效學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042設(shè)定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時(shí)間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時(shí)間達(dá)40%

，環(huán)丙沙星AUC/MIC比值達(dá)125時(shí)具有殺菌效應(yīng)具殺菌效應(yīng)的%T>MIC值或AUC/MIC值01具殺菌效應(yīng)%T>MIC值或AUC/MIC值的目標(biāo)達(dá)成率02目標(biāo)達(dá)成率>90%是CLSI測(cè)定MIC臨界值的公認(rèn)指標(biāo)給藥方案能獲得具殺菌效應(yīng)的%T>MIC值或AUC/MIC值且其特定值的目標(biāo)達(dá)成率>90%理想的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物選擇有效抗菌藥物選擇理想經(jīng)驗(yàn)性治療藥物研究結(jié)果抗菌藥物達(dá)殺菌效應(yīng)特定值的目標(biāo)達(dá)成率藥物及給藥方式目標(biāo)達(dá)成率(%)%T=50%T=40AUC/MIC=125頭孢吡肟1gq12h98.2頭孢吡肟2gq12h99.4頭孢他啶1gq8h71.7頭孢他啶2gq8h94.2哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h97.9哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h95.0亞胺培南500mgq6h100亞胺培南1gq8h99.9美羅培南1gq8h98.4環(huán)丙沙星400mgq8h63.3環(huán)丙沙星400mgq12h63.0環(huán)丙沙星及低劑量頭孢他啶獲得殺菌效應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率<90%，因此不能作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042可作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物中

亞胺培南的殺菌活性最強(qiáng)亞胺培南500mgq6h亞胺培南1gq8h頭孢吡肟2gq12h美羅培南1gq8h頭孢吡肟1gq12h哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h頭孢他啶2gq8h目標(biāo)達(dá)成率與其他抗菌藥物相比，亞胺培南獲得殺菌效應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率最高結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-10426種抗菌藥物(頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南及環(huán)丙沙星)治療血流感染的藥效學(xué)評(píng)估低劑量頭孢他啶及環(huán)丙沙星獲得殺菌效應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率<90%，因此不能作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物可作為血流感染起始經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物及其最佳給藥方案為：亞胺培南500mgq6h、頭孢吡肟2gq12h、美羅培南1gq8h、哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h、頭孢他啶2gq8h其中，亞胺培南500mgq6h獲得殺菌效應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率最高M(jìn)aglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042精選課件對(duì)于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，隨著藥物在體內(nèi)T>MIC時(shí)間的增加，其殺菌效應(yīng)也隨之增加雖然本研究設(shè)定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時(shí)間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時(shí)間達(dá)40%時(shí)具有殺菌效應(yīng)但其他研究顯示，對(duì)于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，40%或50%

T>MIC是不夠的其他研究顯示，頭孢菌素類(lèi)藥物的T>MIC時(shí)間需大于70%才能獲得良好的臨床有效率實(shí)驗(yàn)室研究也顯示，對(duì)病原體顯示無(wú)生物后效應(yīng)(PAE)的β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，只有在T>MIC時(shí)間達(dá)90-100%才能獲得最大殺菌效應(yīng)因此，抗感染治療時(shí)應(yīng)選擇具較高%T>MIC的抗菌藥物，即當(dāng)T>MIC時(shí)間大于40%或50%時(shí)，對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率仍>90%的藥物精選課件隨著%T>MIC的增加，頭孢菌素的臨床有效率也隨之增加MIC(mg/L)%T>MIC(頭孢哌酮給藥劑量3gq6h)臨床有效率≤0.7810081%(14/16)1.56–3.1210077%(14/18)6.25–12.510071%(10/14)2510086%(6/7)>25≤7027%(3/11)研究顯示，隨著病原體MIC值的增加，頭孢哌酮在患者體內(nèi)的%T>MIC隨之降低。當(dāng)%T>MIC≤70時(shí)，頭孢哌酮治療腫瘤患者的臨床療效僅27%而當(dāng)%T>MIC

=100時(shí)，頭孢哌酮治療腫瘤患者的臨床療效高達(dá)86%數(shù)據(jù)來(lái)自BolivarR等的一項(xiàng)臨床研究，旨在評(píng)估頭孢菌素治療腫瘤患者的臨床療效TurnidgeJD.ClinicalInfectiousDiseases1998;27:10–22對(duì)病原體無(wú)PAE的β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，只有在T>MIC時(shí)間達(dá)90-100%才能獲得最大殺菌效應(yīng)實(shí)驗(yàn)室研究顯示：對(duì)病原體顯示無(wú)生物后效應(yīng)(PAE)的β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，只有在T>MIC時(shí)間達(dá)90-100%才能獲得最大殺菌效應(yīng)而對(duì)病原體顯示有PAE的β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物則需達(dá)到50-60%TurnidgeJD.ClinicalInfectiousDiseases1998;27:10–22當(dāng)T>MIC時(shí)間大于40%或50%時(shí)，哪些受試藥物對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率仍>90%?MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042Assuch,itmaybeconservativetoavoiddosageregimensthatdonotretainhighlikelihoodofachievinggreaterpharmacodynamicexposures.因此，應(yīng)避免使用在高%T>MIC時(shí)，目標(biāo)達(dá)成率<90%的抗菌藥物精選課件隨著T>MIC時(shí)間的增加，抗菌藥物相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率逐漸下降T>MIC時(shí)間目標(biāo)達(dá)成率(%)結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)隨著T>MIC時(shí)間的增加，抗菌藥物相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率呈下降趨勢(shì)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042當(dāng)T>MIC時(shí)間大于40%時(shí)

亞胺培南相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率仍>90%T>MIC時(shí)間目標(biāo)達(dá)成率(%)結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)當(dāng)T>MIC時(shí)間大于40%時(shí)，亞胺培南相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率在92%以上MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042當(dāng)T>MIC大于60%時(shí)

美羅培南相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率<90%T>MIC時(shí)間目標(biāo)達(dá)成率(%)結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)亞胺培南在不同T>MIC時(shí)間相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率均高于美羅培南，且隨著T>MIC時(shí)間的增加，兩者目標(biāo)達(dá)成率的差異逐漸增加MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042當(dāng)T>MIC大于50%時(shí)

頭孢他啶相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率<90%T>MIC時(shí)間目標(biāo)達(dá)成率(%)結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)當(dāng)T>MIC時(shí)間大于20%時(shí)，亞胺培南相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率均高于頭孢他啶，且隨著T>MIC時(shí)間的增加，兩者目標(biāo)達(dá)成率的差異逐漸增加MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042當(dāng)T>MIC大于70%時(shí)

頭孢吡肟相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率<90%T>MIC時(shí)間目標(biāo)達(dá)成率(%)結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)當(dāng)T>MIC時(shí)間大于20%時(shí)，亞胺培南相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率均高于頭孢他啶，且隨著T>MIC時(shí)間的增加，兩者目標(biāo)達(dá)成率的差異逐漸增加MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042當(dāng)T>MIC大于70%時(shí)

哌拉西林/他唑巴坦相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率<90%T>MIC時(shí)間目標(biāo)達(dá)成率(%)結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)亞胺培南在不同T>MIC時(shí)間相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率均高于哌拉西林/他唑巴坦，且隨著T>MIC時(shí)間的增加，兩者目標(biāo)達(dá)成率的差異逐漸增加MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042隨著T>MIC時(shí)間的增加，抗菌藥物相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率逐漸下降，但亞胺培南是唯一一種目標(biāo)達(dá)成率始終>90%的抗菌藥物MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1