2023急性缺血性卒中替奈普酶靜脈溶栓治療中國專家共識

溶栓藥物[2],但由于半衰期(<5min)短13,靜脈注射后需靜脈滴注床證據(jù)，提示療效和安全性與rt-PA類似，但半衰期(20-24min)長在2022年于新加坡召開的世界卒中大會(WorldStrokeConference,然而，在臨床實踐中如何選擇和合理使用TNK治療AIS,至今國內(nèi)外尚缺乏具體指導(dǎo)建議。為幫助和促進臨床醫(yī)師合理、規(guī)范地使用第三代溶栓藥物TNK,由中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會牽頭，組織國內(nèi)腦血管病領(lǐng)域權(quán)威專家成立本共識制定委員會，通過系統(tǒng)檢索治療AIS研究證據(jù)進行評閱和審議，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價標準并結(jié)共識在國際實踐指南注冊與透明化平臺注冊(注冊號：其中103位點(T)的蘇氨酸被天冬酰胺替代，通過新增一個糖基化位點延長了半衰期；117位點(N)的天冬酰血漿清除率降低、半衰期延長，4個丙氨酸在296-299位點(K)取代了賴氨酸、組氨酸和2個精氨酸，提高了其活物抑制物-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)的抵至約24min,纖維蛋白特異性提高14倍[4]。用藥時以無菌注射用水可用于輕型卒中和輕度神經(jīng)功能缺損且不伴有顱內(nèi)大血管閉塞的患者南2021》[16]推薦用于大血管閉塞患者橋接取栓前的靜脈溶栓治療，物劑量、有效性和安全性等各方面，與標準劑量rt-PA靜脈溶栓治療AIS做了一系列對照研究，而且溶栓前后的管理要求和措施與rt-PA靜脈溶栓一致，所得研究結(jié)果為TNK靜脈溶栓治療AIS提供了循證醫(yī)學(xué)新證據(jù)。2.1適應(yīng)證與時間窗目前AIS患者臨床治療中采用rt-PA靜脈溶栓的時間窗通常為發(fā)病后4.5h以內(nèi)[17-18]。因此評估TNK靜脈溶栓治療AIS的臨床研究，現(xiàn)階段主要納入了發(fā)病4.5h以內(nèi)的患者，并與標準劑量rt-PA進行了有效性和安全性比較。英國一TNK和0.9mg/kgrt-PA在AIS發(fā)病4.5h內(nèi)(基線年齡中位數(shù)71歲，NIHSS評分中位數(shù)11~12分)的安全性和有效性，最終104例入組患者中，71例(TNK組35例和rt-PA組36例)達到了主要終平均差異1.3%,95%Cl:9.6~12.1,P=0.81)。兩組人群癥狀性顱內(nèi)顱內(nèi)出血事件無統(tǒng)計學(xué)差異[13]。另一項加拿大開展的TNK對比1600例發(fā)病4.5h以內(nèi)AIS患者(基線年齡中位數(shù)74歲基線NIHSS評分中位數(shù)為9.5分)中，采用前瞻性、隨機、開放標簽和盲法療AIS的有效性和安全性，結(jié)果表明90~120dmRS為0~1分的比例TNK組36.9%不劣于rt-PA組34.8%(未調(diào)整風險差異2.1%,發(fā)生率為3.4%(27/800),與rt-PA組的3.2%(24/763)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(95%CI:-1.5~2.0),表明TNK0.25mg/kg治件的104例AIS患者(基線年齡中位數(shù)為73歲，基線NIHSS評分中位數(shù)8分),在配備車載CT的救護車(移動卒中單元)上，隨機接評估的低灌注體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNK組低灌注體積為12mL(中位數(shù)),兩組均沒有發(fā)生sICH,TNK組90d死亡率為9%(5/54),與rt-PA組10%(5/50)比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異[20]。提示TNK憑半衰期長和CerebrovascularEvents,TRACE),入組240例發(fā)病3h內(nèi)的AIS患者(年齡≥18歲基線NIHSS評分5~12分)結(jié)果發(fā)現(xiàn),0.1mg/kg、0.25mg/kg和mgkgTNKmgkgrtPANIHSS改善率分別為63.3%、77.2%、66.7%和62.7%,差異無統(tǒng)CerebrovascularEvents-Ⅱ,TRACEⅡ)中，納入1430例(基線NIHSS評分5~25分發(fā)病4.5h內(nèi)的AIS患者,使用0.25mg/kgTNK分0~1分的受試者比例為62.7%(421/671,95%C1:58.96~66.41),非劣于rt-PA組59.2%(380/642,95%CI:55.28~63.02)。該結(jié)果外，對于大血管閉塞且發(fā)病6h內(nèi)的卒中患者，使用TNK替代rt-PA靜脈溶栓是否能獲得更好的再灌注水平和血管再通率?澳大利亞的一TAAIS),將75例發(fā)病6h以內(nèi)影像評估為大血管閉塞且存在灌注不匹配的AIS患者(基線NIHSS評分均數(shù)為14分),分別接受TNK0.1mg/kg或0.25mg/kg或rt-PA0.9mg/kg靜脈溶栓治療，以24h再灌注率和24hNIHSS評分作為主要終點，結(jié)果顯示24h后TNK組再灌注率為79.3%而rt-PA組為55.4%(P=0.004);TNK組24hNIHSS評分下降8分，而rt-PA組下降3分(P<0.001),其中TNK0.25mg/kg組各項功能結(jié)局最佳，安全性方面各組無明顯差異[22]。我國開展的多模式影像指導(dǎo)下擴大時間窗溶栓的安全性及有效性研究——替奈普酶治療超時間窗急性缺血性卒中大血管閉塞患者的前瞻性、多中心、隨機、開放標簽、單盲(評估者盲)、探索性臨床試驗Stroke-Tenecteplase,CHABLIS-T),利用多模式CT影像篩選發(fā)病4.5~24h,或發(fā)病時間不明但距最后功能正常24h內(nèi)的大血管閉塞或重度狹窄且存在灌注影像不匹配的AIS患者(年齡≥18歲，基線NIHSS評分不限),使用TNK治療，以早期再灌注且未發(fā)生sICH作為主要終點，發(fā)現(xiàn)對于發(fā)病4.5~24h的伴大血管閉塞和缺血半暗帶的AIS患者，使用0.25mg/kg或0.32mg/kgTNK進行靜脈溶栓均安全且初步有效，其中TNK0.25mg/kg組療效更佳。該研究結(jié)果2022年在美國召開的國際卒中大會(InternationalStroke群14%~27%,由于卒中發(fā)病時間不明，患者通常難以按照現(xiàn)有時間隨機、開放標簽、盲法評價結(jié)局的方法，在醒后4.5h內(nèi)基于CT平掃結(jié)果給予溶栓治療[25]。研究納入578例患者(基線NIHSS評分3~25分，中位數(shù)6分),比較TNK0.25mg/kg靜脈溶栓和標準治療(不給予靜脈溶栓，但允許血管內(nèi)治療)的療效和安全性，以90dmRS位移分析作為主要終點，但因樣本量較小且對照組有更多的患者接受了血管內(nèi)治療，最終兩組90dmRS位移分析無統(tǒng)計學(xué)差異(校正OR=1.18,95%CI:0.88～1.58,P=0.27),兩組的安全性終點也無(3.1%vs.1.0%,P=0.09)。該研究結(jié)果在2022年法國舉辦的歐洲上公布[26]。提示在醒后卒中患者中，采用TNK靜脈溶栓治療的獲益仍需進一步研究。推薦意見：①發(fā)病4.5h內(nèi)符合rt-PA靜脈溶栓證據(jù))。②TNK靜脈溶栓治療AIS前后的管理措施與rt-PA靜脈溶栓相同(I級推薦，A級證據(jù))。③在移動卒中單元院前靜脈溶栓治療全性有待進一步研究證實(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))。2.2接血管內(nèi)取栓由于TNK給藥方式便捷，在橋接取栓時可能具有一定 forIschemicStroke,EXTEND-IATNK)的第一300例大血管閉塞AIS患者，隨機給予TNK0.25mg/kg或0.4并縮短動脈穿刺時間(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))。2.3劑量選擇在TNK劑量選擇方面，目前國際上普遍以0.1~0.4mg/kg(一般采用0.25Occlusion,TEMPO-1),納入了50例發(fā)病12h內(nèi)輕型卒中(NIHSS≤5分)伴有顱內(nèi)大血管閉塞的患者，隨機接受0.1mg/kg或0.25設(shè)計臨床試驗，在挪威13家中心納入了1100例發(fā)病4.5h內(nèi)和醒后卒中癥狀出現(xiàn)在4.5h內(nèi)以及適合橋接取栓的急性卒中患者(基線NIHSS評分中位數(shù)為4),隨機給予0.4mg/kgTNK或標準劑量rt-PA溶栓，以90dmRS0~1分作為主要終點，因入組的患者癥狀較輕，且17.3%患者最終診斷是類卒中，7.3%患者最終是短暫性腦缺血發(fā)作，導(dǎo)致研究樣本量低于預(yù)期，最后兩組主要終點無統(tǒng)計學(xué)差異(64%vs.63%,P=0.52),未能證實優(yōu)效或非劣效，兩組sICH發(fā)生率相仿(3%vs.2%,P=0.70)[31]。新近發(fā)表的NOR-TEST2A部分是一項Ⅲ期、隨機、開放標簽、盲法評價結(jié)局、非劣效性設(shè)計臨床試驗，旨在明確0.4mg/kgTNK與0.9mg/kgrt-PA在中重度卒中(基線NIHSS≥6分，發(fā)病4.5h內(nèi))患者中的療效和安全性。該研究在挪威11家中心納入216例患者，發(fā)現(xiàn)0.4mg/kgTNK組sICH發(fā)生率明顯高于0.9mg/kgrt-PA組，0.4mg/kgTNK組90dmRS0~1分的比例(32%)低于0.9mg/kgrt-PA組(51%,P=0.0064),任何顱內(nèi)出血和3個月死亡率均顯著高于rt-PA,試驗提前中止。提示TNK0.4mg/kg安全性差，可能需要降低用藥劑量[32]。結(jié)合TAAIS研究以及我國開展的TRACE和CHABLIS-T研究結(jié)果，提示療效不優(yōu)于0.25mg/kg,反而增加出血風險，而0.25mg/kg比0.1栓橋接血管內(nèi)取栓時，TNK劑量為0.25mg/kg和0.4mg/kg的再灌注率相似，但前者安全性更好。因此，對于符合rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證的AIS患者靜脈注射0.25mg/kgTNK能獲得與標準劑量rt-PA脈溶栓治療早期死亡的主要原因，目前已有多個臨床研究對sICH風險進行了評價(表1),發(fā)現(xiàn)0.25mg/kgTNK與標準劑量rt-PA的SICH風險類似。一項納入4個隨機對照臨床試驗、共433例大血管閉塞卒中患者的meta分析顯示不同劑量的TNK與標準劑量rt-PA,在sICH及3個月全因死亡率方面均無顯著差異[33]。另一項納入6項臨床研究、共1820例患者的meta分析顯示，不同劑量TNK與標準劑量rt-PA在3個月sICH發(fā)生概率之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異(粗0.4mg/kgTNK的顱內(nèi)出血發(fā)生率、3個月死亡率均顯著高于標準劑亡)與標準劑量rt-PA沒有差異。表1癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率匯總表推薦意見：TNK0.mgkgrtPAAIS安全性相似，未增加顱內(nèi)出血風險(A級證據(jù))。3總結(jié)與展望目前TNK靜脈溶栓治療AIS已經(jīng)積累了大量的證據(jù)，包括TAAIS、ATTEST、NOR-TEST、EXTEND-IATNK和AcT等研究。這些研究閉塞患者中可能實現(xiàn)更快更完全地再灌注,尤其TNK單次靜脈注射的給藥方式，方便快捷，適合轉(zhuǎn)運患者，縮短靜脈溶栓至股動脈穿刺時表2列舉了目前注冊在研(/)的多項Ⅱ和Ⅲ期隨機對照臨床試驗以及真實世界研究，包括：①標準時間窗內(nèi)研(NCT04454788)等將為TNK超時間窗溶栓提供重要證據(jù)；③血管(NCT04733742)等將為其在橋接取栓治療中提供進一步高質(zhì)量證提供更有力手段。表2在研和擬啟動的TNK隨機對照臨床試驗(來管=,通內(nèi)通中面曲4均14中可山.后位T單,變詢6內(nèi)單號11a州u*算，~HN,安161112AA作中，可物下兩種可斗地種小T北t行聲專上營問4能盛障用的知構(gòu)上4\內(nèi)1F即印甲非同壓曲款Vfhk有如題列在內(nèi)警則南時間為中■鼻辦H,*作Fmam-Ti與分U好A勤料厘查間年t同性h南hL中r其相作物444星小11音，由出山魯?shù)纳绞?配，S“4MF-H,面學(xué)率，k(W血2州￥.12512骨量,T志，2016,25(1):82-86,92.7.許莉，黃一玲，華潞.等.重組人組織型纖溶酶原激活劑TNK突變體在中國