立思丁治療金黃色葡萄球菌感染的研究進展

立思丁治療金黃色葡萄球菌感染的研究進展

富西酸鈉（富西酸鈉，棕櫚酸，商品名）是富西酸鈉（富西酸鈉），屬于梭鏈類抗生素。夫西地酸由丹麥利奧制藥公司于1962年首次從脂球真菌(Fusidiumcoccineumfungus)中提取出來?？咕鷻C理是通過抑制核糖體的易位來干擾延長因子G,從而阻礙細菌蛋白的合成。這種獨特的作用機理避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥性。某些細菌的MIC非常低,如金葡菌、表皮葡萄球菌的MIC值分別為0.03mg/L和0.25mg/L。一般1~2mg/L的夫西地酸就可殺滅敏感菌,而這個血藥濃度很容易達到并通過常規(guī)用量即可維持。夫西地酸鈉對G+菌活性強,也可抗多種厭氧菌和幾種其他菌。對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭狀芽孢菌屬、棒狀桿菌非常敏感。大多數(shù)G-菌不敏感,只有奈瑟球菌敏感。另外對分支桿菌、嗜肺軍團菌、奴卡氏菌中度敏感。夫西地酸鈉在國外臨床廣泛應用近40年,積累了大量的臨床資料,綜述如下。1皮膚和關節(jié)感染大量的研究表明立思丁能有效治療嚴重的金黃色葡萄球菌感染,例如敗血癥、心內膜炎、肺炎等。對治療皮膚和軟組織葡萄球菌感染、骨與關節(jié)感染、凝固酶陰性葡萄球菌感染、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染等療效顯著。臨床應用證實立思丁抗金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和淋病奈瑟球菌作用較強,在控制耐藥金黃色葡萄球菌感染方面起了重要的作用。2效果2.1合并用藥和療效法國一項多中心研究證明每8個小時靜滴500mg夫西地酸鈉能有效治療嚴重的葡萄球菌感染。主要包括敗血癥、心內膜道炎、骨與關節(jié)感染、呼吸道感染和軟組織感染。49例確診為葡萄球菌感染的病人中金黃色葡萄球菌感染的占74%,其它26%為凝固酶陰性的葡萄球菌。49例病人均對立思丁敏感。46例聯(lián)合用藥,3例單用立思丁,療程為2~66天,大約1/3治療15天以上。治療至少5天的47例病人被分析為有效(表1)。如表1分析所示,立思丁單用或聯(lián)合其它抗菌藥物治療嚴重葡萄球菌感染的治愈率達70%,33例病人治愈,5(11%)例失敗,5(11%)例在接受治療時死亡,4例發(fā)生二重感染。30例耐甲氧西林菌株的病人中,20例(67%)治愈。作者認為夫西地酸能有效治療危重病人(見表1)。Menday用夫西地酸靜滴治療46例葡萄球菌嚴重感染的病人。在用夫西地酸前,39例病人接受了其它抗菌藥物治療,效果不佳。如表2所示,臨床診斷包括敗血癥、肺炎、腹膜炎和心內膜炎。結果22例(48%)病人存活,其中10例是在用夫西地酸治療的24小時內死亡。作者認為36例接受夫西地酸治療的時間大于24小時的病人生存率為61%,是一個好的結果。因為這是嚴重的感染,且其它抗菌藥物均無效(見表2)。2.1.1療效判定標準3項研究結果統(tǒng)計如表3,顯示立思丁治療敗血癥的有效率為65%。立思丁治療前感染期較長、先前有不成功抗菌藥物治療、年齡大于60歲及有糖尿病史等是影響治療結果的因素(Jensen,1969)。2.1.2耐甲氧林病原菌的作用立思丁治療心內膜炎的有效率為57%。由于病例數(shù)少,難以得出有意義的結論。但隨著耐甲氧西林病原菌引起的心內膜炎發(fā)病率的增加,夫西地酸的作用越來越重要,因為夫西地酸對這些病原菌有效。這方面尚需進一步的研究(見表4)。2.1.3患者結果較差Jensen研究的86例肺炎病人中,大于60歲和有糖尿病史的患者結果較差(表5),但值得充分注意的是病死率不受諸如膿胸和膿腫等復雜因素影響。因此,當其它抗菌藥物無效或為MRSA感染時,夫西地酸是治療葡萄球菌性肺炎的有效藥物(見表5)。2.2骨關節(jié)炎2.2.1聯(lián)合用藥組許多報告證實夫西地酸能有效治療急性骨髓炎,它可以單獨或聯(lián)合使用,口服或靜脈給藥,療程數(shù)周至兩個月,有無外科治療均可。成功率最高可達98%(見表6)。2.2.2抗菌藥物的應用慢性骨髓炎的治療包括外科手術去除感染的假體材料、死骨和適當應用抗菌藥物。在一篇發(fā)表的文獻中,立思丁和外科治療產(chǎn)生約90%的臨床反應率(Coombs1990)。2.2.3細菌耐藥試驗經(jīng)細菌學檢查證實為凝固酶陰性葡萄球菌感染的20例矯形外科住院病人接受立思丁靜脈或口服給藥(Coombsetal.1985b)。20株細菌均對立思丁敏感,2株對甲氧西林耐藥。5例單用立思丁,15例立思丁與頭孢菌素或青霉素合用,平均療程20天。結果表明所有病人癥狀和體征明顯緩解。11例帶假體的病人有9例不需去除假體。治療后僅一例復發(fā)感染。作者認為:立思丁能有效治療凝固酶陰性葡萄球菌引起的矯形外科感染,對耐甲氧西林細菌的感染有效。2.2.4患者術后48h內抗菌藥物治療目前有益的方面是將立思丁摻入骨粘固粉以減少關節(jié)置換術后感染的發(fā)病率。雖然粘接關節(jié)成形術后慢性感染的發(fā)生率很低,但這些感染一旦發(fā)生是非常嚴重的。在一項研究中,500個病人隨機分為2組,一組為580mg二乙醇胺夫西地酸和500mg慶大霉素混合摻入的骨粘固粉組,另一組為無抗菌藥物的骨粘固粉組(Coombsetal.1985a)。所有病人術前及術后48小時內接受抗菌藥物。摻和抗菌藥物的骨粘固粉組250個病人無一例發(fā)生慢性感染,而不摻和抗菌藥物的骨粘固粉組有4例發(fā)生感染。2.3致病菌的種類皮膚和軟組織感染如燒燙傷,創(chuàng)口感染,癤病等,是臨床常見疾病,最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。Spelman綜合許多臨床實驗結果發(fā)現(xiàn),夫西地酸治療皮膚軟組織金葡菌和表皮葡萄球菌的治愈率分別為91~99%、75~85%。2.4單劑量10.2在一個90例神經(jīng)外科病人的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中,治療組術前每個病人都給予單劑量立思丁500mg靜脈滴注。結果立思丁組的感染率是2.4%,安慰劑組的感染率是9.1%。術后感染的病原菌均是葡萄球菌(1例混合其它病原菌),并且均對夫西地酸敏感。未見副作用。因此作者推薦單劑量500mg立思丁可作為穿顱術、后窩手術、暫時或永久的異體植入術以及跨蝶竇探測術感染的預防。(Mindermann,1993b)。3結合型麻黃臨床應用表明,病人對立思丁耐受性良好,主要的副作用有:3.1胃腸道副作用可能有惡心、消化不良、上腹痛、嘔吐、厭食和腹瀉,(MIMSAnnual1996)。靜脈給藥時一般不發(fā)生胃腸道副反應(見表7)。3.2肝酶水平升高及黃疸使用立思丁的過程中可能會有肝酶水平升高及黃疸發(fā)生。黃疸的發(fā)生可能與結合型膽紅素升高有關,但確切機制不明。停藥后黃疸消失(Eykyn1990)。有關黃疸的報道結果不一。在Portie的研究中54例嚴重葡萄球菌感染的病人采用靜脈給予立思丁,結果有4例病人發(fā)生黃疸,發(fā)生率為7.4%,15例出現(xiàn)肝功能異常(27.8%),其中11例早在使用立思丁之前即已有肝功能異常,常見血清膽紅素或堿性磷酸酶升高,有時二者同時升高,繼續(xù)治療至治療終止,肝功能可逐漸恢復正常。沒有病例因肝功能異常而中斷治療。另一項在英國進行的包括145例住院病人的研究中,作者觀察到1980~1988年間使用立思丁的黃疸發(fā)生率為17%(Eykyn1990)。3.3靜脈痙攣和血栓性靜脈炎不同研究報道的血栓性靜脈炎發(fā)生率有差異為0~17%。Portier(1990)為減少這種副作用的發(fā)生,建議:1)持續(xù)幾小時緩慢輸入(Mendayetal.1976,Eykyn1990);2)使用大號針孔;3)選用管徑較大靜脈輸入。4細菌和細菌感染雖然全身和局部治療廣泛地應用了近40年,用量一直在增加,但立思丁極少出現(xiàn)耐藥。據(jù)丹麥1987年統(tǒng)計,應用25年來總消耗量增加了3.5倍,局部用量增加了6倍,但并沒有出現(xiàn)廣泛的耐藥菌株。Faber等自1963~1987年共分離到8170株葡萄球菌,規(guī)定MIC≥2mg/L者為耐藥菌,僅發(fā)現(xiàn)59株耐藥,64%耐夫西地酸的細菌也耐青霉素,這些菌株中3/4是醫(yī)院獲得性感染,這些病人都患有其他疾病,最多見的是惡性腫瘤、糖尿病和肝硬化。普遍認為抗菌藥物的應用促進了耐藥性的產(chǎn)生,不同菌株耐藥性不同。1994年國際抗生素耐藥調查組報告金葡菌對夫西地酸的敏感性在96.8%~100%之間,對MRSA的敏感性非常高。研究證明立思丁與其他抗菌藥物合用可減少耐藥性,短期(2周)內單獨使用不會產(chǎn)生耐藥性,長期應用產(chǎn)生耐藥后,停用夫西地酸,耐藥性會消失,間隔一段時間再用夫西地酸可恢復敏感的殺菌作用。5立思丁的臨床研究立思丁對組織和體液的穿透力極強、血漿半衰期長、患者耐受性好,其獨特的抗菌機制和低耐藥率使它的抗感染活力持久穩(wěn)定,是一個很理想的抗感染藥物。上述研究表明立思丁能對抗嚴重葡萄球菌感染性疾病,這些病人大多數(shù)病情嚴重,如果在感染的初期或病情不重時及時使用,將會有更好的結局。越來越多的證據(jù)表明,立思丁對葡萄球菌引起的骨和關節(jié)感染有顯著治療作用(Coombs1990)。立思丁單獨療法、摻入骨粘固粉以及在厭氧菌為主的感染(如感染性糖尿病足)中的應用是值得進一