肝肺綜合征的發(fā)病機制及防治

肝肺綜合征的發(fā)病機制及防治

肝肺綜合征是指由肝功能不全引起的肺氣體交換障礙引起的低氧血癥及其一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)。臨床上常見的三種類型的慢性肝炎、肺血管擴張和低氧血癥，以及肝硬化患者的發(fā)病率。近年來，隨著肝移植和hps的成功，闡明了hps的研究成果。目前，這種機制的研究如下。隨著肺血管造影、對比心動超聲描計、99锝標記的聚合白蛋白(99TcMAA)肺灌注掃描等技術(shù)的開展,發(fā)現(xiàn)慢性肝病肺動靜脈之間存在著擴張的交通支,肺血管分流通路的大小和數(shù)量的增加是肺血流繞過肺臟的主要原因,有學者稱這些吻合支為胸膜上的蜘蛛痣,進一步研究發(fā)現(xiàn)臨床上的肝掌、蜘蛛痣、食道靜脈曲張等血管擴張表現(xiàn)與肺內(nèi)血管分流有一定聯(lián)系。動物實驗和臨床血管造影發(fā)現(xiàn)門脈高壓患者存在門靜脈與肺靜脈之間吻合支,門靜脈和縱隔中靜脈無瓣膜,血流方向依據(jù)壓力的變化而變化,在門脈高壓形成后側(cè)枝循環(huán)的建立為門肺靜脈分流提供了解剖基礎,使得體循環(huán)靜脈血未經(jīng)過肺臟的氧合而再次進入體循環(huán)。對伴有低氧血癥的嚴重肝病患者尸檢發(fā)現(xiàn)肺毛細血管直徑從正常的8～15μm擴張至500μm,動物實驗亦發(fā)現(xiàn)肺臟毛細血管擴張,血管造影可發(fā)現(xiàn)一些肝硬化患者肺臟彌散分布的蜘蛛樣和海棉狀影像。目前認為HPS主要發(fā)病機制為肺內(nèi)毛細血管擴張和形成分流,但如此血管病變的形成機制尚不完全清楚。1nos和內(nèi)皮素的作用機理NO及ET-1在HPS發(fā)病機制中的作用成為目前研究的熱點,NO是由L-精氨酸在一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)作用下合成的,具有擴張血管作用和抑制缺氧性肺血管收縮作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)HPS患者呼出氣體中NO較正常人和肝硬化不伴有低氧血癥患者高,且與肺泡-動脈血氧分壓差(A-aDO2)相關(guān);HPS患者應用NO抑制劑-亞甲藍,患者的低氧血癥可得到迅速糾正。肝移植后呼出氣體中NO濃度下降至正常,低氧血癥改善,肺內(nèi)血管擴張和分流血管消失,進一步說明了NO在HPS中的作用。肺內(nèi)NOS有兩種:誘導型(inductionnitricoxidesynthase,iNOS)和內(nèi)皮型(endotheliumnitricoxidesynthase,eNOS),Fallon等研究表明,HPS肺組織和肺血管多為eNOS活性增強,iNOS活性無明顯變化。而Schroeder及Hilario等研究發(fā)現(xiàn)iNOS活性增強,并認為iNOS活性增強在門脈高壓的形成和HPS中發(fā)揮重要作用。Nunes等應用完全膽道結(jié)扎(CBDL)大鼠模型給予6周NOS抑制劑N-硝基-1-精氨酸甲酯(L-NAME)注射,結(jié)果未注射模型組AaPo2升高,肺血管擴張,呼出NO升高,eNOS升高,而預防性應用L-NAME組上述指標均正常,表明NOS活性增高在HPS形成中的重要作用,但究竟是哪種NOS在HPS中發(fā)揮作用尚有爭議。NO引起血管擴張的作用機理可能與細胞膜上鉀-鈣離子通道有關(guān),Catter研究發(fā)現(xiàn)CBDL大鼠肺NOS增高對低氧引起的肺血管收縮反應(hepoxicpressorresponse,HPR)遲鈍,應用NOS抑制劑、腺苷環(huán)化酶抑制劑均不能使遲鈍HPR逆轉(zhuǎn),灌注液中增加氯化鉀濃度可使遲鈍的HPR增強,而應用鉀-鈣通道阻斷劑可使遲鈍的HPR完全恢復,該實驗提示鉀-鈣離子通道活化參與HPS的形成機制。由血管內(nèi)皮分泌的ET是一種急性肺血管收縮因子,主要通過旁分泌和自分泌方式發(fā)揮作用,ET在肺內(nèi)含量最高,主要以ET-1形式存在,通過ETA受體激活PKC促進IP3和DAG生成,引起細胞內(nèi)鈣增加,不僅對肺動、靜脈有收縮作用,而且對肺毛細血管亦有強烈的收縮作用。ET-1和NO的關(guān)系十分密切,對血管系統(tǒng)具有相反的作用,有研究發(fā)現(xiàn),NO能抑制慢性缺氧大鼠肺泡動脈ET-1mRNA的表達,并減輕ET-1所引起的肺血管收縮。而Luo等通過比較CBDL制成的HPS模型和結(jié)扎門靜脈制成的單純門脈高壓模型肺內(nèi)和血漿內(nèi)的ET-1水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有CBDL肝內(nèi)和血漿內(nèi)ET-1的水平增加,且與肝內(nèi)ET-1mRNA和膽道上皮細胞ET-1蛋白質(zhì)水平的增加相一致,如此改變與肺內(nèi)eNOS水平的增加和AaDO2的上升成正相關(guān),表明ET-1與肺內(nèi)eNOS的合成增多有關(guān),認為內(nèi)皮素等細胞因子通過調(diào)節(jié)NO代謝來發(fā)揮擴血管效應。也有人提出內(nèi)皮素低水平時發(fā)揮收縮血管作用而高水平時發(fā)揮擴血管作用。目前關(guān)于NO和內(nèi)皮素之間調(diào)節(jié)作用機制尚不清楚。核因子-κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)是近年研究發(fā)現(xiàn)的一種分布和作用十分廣泛的真核細胞轉(zhuǎn)錄因子,參與機體免疫應答、炎癥反應和細胞生長發(fā)育及凋亡等多種條件下的基因調(diào)控?；罨?NF-κB通過從細胞漿快速易位至細胞核,與靶基因啟動子或增強子的κB序列結(jié)合,啟動和調(diào)控眾多促炎細胞因子和炎癥介質(zhì)(如TNF-α等)表達。NF-κB的活化與多種疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系。內(nèi)毒素和TNF-α可激活微血管內(nèi)皮細胞NF-κB并使之核內(nèi)移位。Fischer等研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素-IKK-IκB-NF-κB-TNF-α構(gòu)成一條重要的信號轉(zhuǎn)導通路。研究表明iNOS基因具有NF-κB的調(diào)控作用位點,NF-κB活化后可促進iNOS基因表達。肝硬化尤其失代償期肝硬化由于腸道菌群易位導致菌血癥和內(nèi)毒素血癥。Anne等研究發(fā)現(xiàn)應用諾氟沙星控制G-細菌易位和抑制NO產(chǎn)物能有效預防HPS的發(fā)生,可見內(nèi)毒素血癥在HPS的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。2co和hp的作用機制HO系統(tǒng)是血紅素氧化代謝過程中的一個限速酶,主要存在于細胞線粒體中,可使血紅素分解生成膽綠素、游離鐵和CO。HO有兩種異構(gòu)體,誘導型的HO-1和結(jié)構(gòu)型的HO-2,HO-1是一種熱休克蛋白(HSP30),其編碼基因位于染色體22q12,分子質(zhì)量為30ku～33ku,HO-1啟動子區(qū)有熱休克因子、活化因子蛋白-1(AP-1)、NF-κB及金屬調(diào)節(jié)子等結(jié)合區(qū),休克、缺氧、內(nèi)毒素、炎癥等應激狀態(tài)下都可誘導其表達增加。HO-2編碼基因位于染色體16pI3.3,分子質(zhì)量為36ku,只有單一的皮質(zhì)激素反應結(jié)合點,僅有腎上腺皮質(zhì)激素可誘導。HO的作用底物血紅素本質(zhì)是鐵原卟啉(Fe-PP),HO僅能辨認卟啉環(huán),不能辨認環(huán)中的金屬,因而與鐵原卟啉結(jié)構(gòu)相似的非生理性金屬原卟啉如鋅原卟啉(Zn-PP)、錫原卟啉(Sn-PP)、銅原卟啉(Cu-PP)等能有效地與鐵原卟啉競爭而抑制HO的活性。近年來的研究證明,CO和NO一樣被視為重要的化學氣體信使,參與調(diào)節(jié)神經(jīng)沖動傳遞、松弛血管平滑肌、阻止血小板聚集等。CO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)使GTP生成cGMP,cGMP通過抑制IP3的形成,以及Ca2+ATP酶活化、電壓依賴性Ca2+通道的抑制,減少平滑肌細胞中的游離Ca2+,而使平滑肌松弛,從而產(chǎn)生血管擴張的生物學效應。Wang等研究認為,CO還可通過高電導性鈣離子依賴鉀通道的開放而產(chǎn)生血管生物學作用。Makino等研究發(fā)現(xiàn),在門靜脈高壓患者中,HO的功能活性50%來自OH-1,且后者主要分布在Kupffer細胞周圍,通過肝竇改變局部的血液動力學。Fernandez等研究發(fā)現(xiàn),在門靜脈高壓癥的模型小鼠中,肝、脾、小腸及腸系膜等組織中的HO-1活性明顯增高,血管平滑肌對縮血管因子的反應性降低,HO-1在因腹腔動脈擴張導致內(nèi)臟高動力循環(huán)所致的前向性門脈高壓發(fā)病機制有可能發(fā)揮著重要作用。目前研究認為HO/CO系統(tǒng)與門脈高壓癥的發(fā)病機制密切相關(guān)。Stanford等通過培養(yǎng)人肺動脈平滑肌細胞發(fā)現(xiàn),應用CO誘導劑可抑制其增生,并認為HO/CO系統(tǒng)在肺動脈高壓血管重建過程中發(fā)揮著重要作用。Morse等給大鼠以致死量內(nèi)毒素(LPS)之后吸入CO可明顯提高大鼠的生存率和降低血清IL-6和IL-1β水平;體外培養(yǎng)鼠單核巨噬細胞發(fā)現(xiàn),同時暴露于內(nèi)毒素和CO可減少IL-6產(chǎn)物,該作用呈現(xiàn)濃度依賴性并涉及到HO-1表達增強所致內(nèi)源性CO增多;進一步研究發(fā)現(xiàn)CO通過JNK信號通路和轉(zhuǎn)錄因子AP-1來抑制LPS誘生的炎癥性細胞因子。Sarady等研究顯示CO抑制IκB磷酸化降解抑制NF-κB的活化來抑制LPS誘導的GM-CSF,進一步研究發(fā)現(xiàn)該作用通過ERK1/2MAPK和sGC/cGMP信號通路實現(xiàn)。Song等研究證實CO通過抗炎和抗凋亡作用發(fā)揮其對肺移植大鼠的細胞保護作用,并且HO-1在缺血再灌注肺和小腸損傷中起保護作用。Maestrelli等臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺組織HO-1表達減少而iNOS表達增多,二者的不平衡是COPD患者嚴重肺損傷的發(fā)病基礎。Carter等應用CBDL制造大鼠肝硬化模型發(fā)現(xiàn)肝臟HO-1表達于術(shù)后2周開始升高并且5周后仍繼續(xù)升高,肺臟HO-1表達于術(shù)后5周才開始升高,同時應用NOS抑制劑L-NAME2～5周使HO-1表達量正常,提示NO上調(diào)HO-1表達,并認為在HPS發(fā)病中不單純是NOS/NO系統(tǒng),HO-1/CO同樣發(fā)揮著重要作用。Zhang等采用CBDL方法制造大鼠HPS模型同時與部分門脈結(jié)扎制成門脈高壓大鼠模型對照研究發(fā)現(xiàn),CBDL大鼠術(shù)后3～5周肺血管單核巨噬細胞HO-1表達量逐漸增加,造模同時應用錫原卟啉IX(TPPIX)競爭性抑制HO-1活性,表現(xiàn)出動脈氣體分壓、肺血管擴張改善,反應出HPS的部分逆轉(zhuǎn),認為在實驗性HPS發(fā)病過程中HO-1/CO系統(tǒng)是除NOS/NO系統(tǒng)之外的另一重要因素。3群建時adm模型相關(guān)的動脈血氧分壓pa的變化肝硬化過程中肝臟解毒功能下降,門脈高壓之后側(cè)枝循環(huán)的建立,門體分流的形成,使一些激素類物質(zhì)不能通過肝臟降解而繞過肝臟直接進入循環(huán)系統(tǒng),如雌激素,有研究表明雌激素可增加內(nèi)皮細胞eNOSmRAN表達,促進NO介導的血管擴張作用。降鈣素基因相關(guān)肽(caltitoningene-relatedpeptide,CGRP)是一種強烈的擴血管物質(zhì),近年來許多研究證實,肝硬化患者血漿中CGRP明顯升高,并與門脈高壓的形成和水鈉潴留有關(guān),其依賴受體發(fā)揮擴張肺動靜脈作用,是調(diào)節(jié)局部肺循環(huán)及呼吸功能的重要遞質(zhì)。腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin,ADM)作為一種廣泛分布于體內(nèi)的內(nèi)源性血管活性物質(zhì),具有降低血壓、擴張血管、抑制內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ釋放等作用,近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)肝硬化時ADM血漿水平明顯增加