肝肺綜合征病因研究進展

肝肺綜合征病因研究進展

肝肺綜合征（hps）是指非結(jié)合核電站心肺疾病的肝疾病患者的動脈氧合虛、動脈低氧血癥、紫堇、昆明池等癥狀的混合體。臨床上以肝功能不全、肺血管擴張、低氧血癥為主要表現(xiàn),其動脈血氧分壓(PaO2)約為8.7～9.3kPa(65～70mmHg),最低達4.0kPa(30mmHg)。HPS發(fā)生率不低,低氧血癥呈慢性進展,遠期預(yù)后不良。1hps的研究HPS是肝病時所發(fā)生的一種肺部并發(fā)癥,是功能性的,而非肺血管解剖缺陷所致。最初人們發(fā)現(xiàn)肝硬化患者常伴有程度不同的低氧血癥,并引起臨床工作者的重視,但它成為一個概念的提出是始自1977年Kenned和Kundson的研究發(fā)展而產(chǎn)生的。1988年瑞典人Eriksson及其同事也再次提出這一概念。在20多年內(nèi),HPS的研究日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。特別是近年來其研究進展較為迅速。1966年美國著名的ClinicsinChestMedicine?？懻摿朔卧诟尾≈械谋憩F(xiàn)。1977年11月我國在海南省?？谑姓匍_的全國內(nèi)科疾病的肺部表現(xiàn)學(xué)術(shù)研討會上也就此問題作了專題研討。HPS在整個肝病或在肝硬化中的發(fā)生率尚欠明了,即在流行病學(xué)上尚無統(tǒng)一而明確的數(shù)據(jù)。國外文獻報道約15%～45%肝硬化患者有動脈低氧血癥,PaO2<10.7kPa(80mmHg)的占58.8%;也有資料報道,在除外心肺疾患的肝硬化患者,HPS發(fā)生率約占1/3,但從今年的研究結(jié)果來看,無論國內(nèi)還是國外,此百分率均呈上升趨勢。這可能與HPS的研究在20余年內(nèi)越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注有關(guān),同時,由于一些相關(guān)學(xué)科的發(fā)展,研究方法的提高使HPS的診斷率也逐漸提高。2病因及發(fā)病機制2.1其他類型病料其病因尚未完全明確。目前認為HPS的病因主要是肝硬化和各種原因的肝細胞功能不全,其病因有非肝硬化門靜脈高壓,如慢性活動性肝炎、急性暴發(fā)性肝炎、膽汁淤積、α-抗胰蛋白酶缺乏癥、Wilson癥和酪氨酸血癥等。從Kronka57例HPS的研究中可見其中各種肝硬化35例(61%),慢性活動性肝炎10例(18%),其他病因引起的12例(21%)。從國內(nèi)的研究資料報道中發(fā)現(xiàn)HPS的主要病因也是肝硬化。因此,肝硬化引起的肝功能不全是產(chǎn)生HPS最常見的病因。2.2低氧主血流學(xué)并發(fā)癥HPS的發(fā)病機制尚未明了。目前認為輕至中度低氧血癥主要是由通氣血流比例失調(diào)所致,而肺灌注掃描發(fā)現(xiàn)明顯的低氧血癥(PaO2<6.7kPa)主要是由分流所引起的?？偨Y(jié)有關(guān)研究資料,有下列幾種觀點。2.2.1肺血管栓塞或血栓形成病在正常情況下,當(dāng)?shù)屯鈺r,肺血管處于收縮狀態(tài),但是,肝硬化時肺血管的收縮現(xiàn)象消失,引起通氣血流不均。Rodriguez-Roisin等認為肺血管反應(yīng)性降低是通氣血流比例比率降低的一個重要因素。此外,肝硬化時,由于肝功能不全和側(cè)支循環(huán)形成,某些血管收縮物質(zhì)未經(jīng)肝臟滅活而進入體循環(huán),引起肺血管的收縮;同時門靜脈血栓或血栓生成活性物質(zhì)通過門—體旁路進入肺小動脈內(nèi),引起肺血管栓塞和肝硬化患者肺小動脈管壁增厚,肺血流減少,引起通氣血流比例比率增高。另外,肝硬化時由于胸、腹腔積液引起肺血管和支氣管周圍水腫造成機械性壓迫,使小氣道閉合,肺底部通氣血流比例比率降低。Andrivet等采用計算機處理的通氣血流比例分布模型,研究發(fā)現(xiàn)HPS患者的肺泡通氣血流比例異常及肺內(nèi)分流與低氧血癥的相關(guān)性。而肝硬化患者存在的這種肺內(nèi)動—靜脈的分流,使血液分流入肺靜脈,也引起通氣血流比例失調(diào)。因此有人認為通氣血流比例失調(diào)是肝硬化并發(fā)低氧血癥的主要原因。2.2.2肺功能因果報應(yīng)檢測肝硬化患者發(fā)生的通氣功能障礙多屬混合型。肝硬化失代償期時,肺間質(zhì)水腫和血管擴張,它們對細支氣管的壓迫使氣道阻力增高,引起阻塞性通氣功能障礙,加之大量腹腔積液使橫膈上移,以及胸腔積液時肺活動受限,肺順應(yīng)性降低;肝功能不全造成肝對組胺等物質(zhì)滅活能力下降,這些物質(zhì)經(jīng)體循環(huán)到達肺部刺激支氣管黏膜腺體上的肥大細胞,使支氣管痙攣導(dǎo)致通氣障礙。國內(nèi)陸慰萱等發(fā)現(xiàn)肝硬化患者一氧化碳彌散量(DLCO)有障礙。Wariclc報告8例慢性肝炎合并纖維化性肺泡炎的研究中證實肺功能呈高度彌散障礙,故而導(dǎo)致出現(xiàn)低氧血癥。但有人認為通氣和彌散障礙不是引起肝病患者發(fā)生低氧血癥的主要原因,其理由是:①肝病伴HPS患者通氣不足時不伴CO2潴留,反而呈動脈二氧化碳分壓(PaCO2)下降;②CO2彌散減少并不意味著氧氣的彌散不足,因為二者的彌散特性不同;③即使肝病患者有影響氧氣彌散的因素存在,如肺間質(zhì)水腫及肺血管擴張(彌散距離增加)、血容量增加(彌散面積相對減少)和心輸出量增加(彌散時間縮短)等,但由于肝硬化患者存在肺泡—動脈血氧分壓差加大的情況,在一定程度上可以彌補氧氣的彌散不足。有關(guān)這方面的爭論有待進一步深入研究。2.2.3肺內(nèi)分流的測定最早發(fā)現(xiàn)肝硬化患者存在肺內(nèi)右向左分流的是1956年由Rydtu等通過血管造影發(fā)現(xiàn)的,其分流量達心輸出量的20%～70%,并認為這是引起肝硬化患者發(fā)生低氧血癥的組織學(xué)依據(jù)。此后,MelleMagaard亦經(jīng)過放射性同位素氣體研究而得到證實。此后其他學(xué)者也做出了類似的報告。如Wolfe等采用同位素99mTc-人血清白蛋白聚合顆粒(99mTc-MAA)動態(tài)肺灌注顯像檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化病人的99mTc-MAA分流率為10%～71%,而正常人僅為3%～6%。國內(nèi)也有人報道肝硬化患者肺內(nèi)分流量明顯增高,平均為45.6%,而正常人<7%,并認為這是由于肝毛細血管擴張和異常交通支形成的結(jié)果。Andrivet等用惰性氣體消除技術(shù)對合并低氧血癥的肝硬化患者進行肺內(nèi)分流測定,證明肺內(nèi)分流存在且指出主要位于下肺葉。文獻報道尸體解剖13例(有皮膚蜘蛛痣者12例),肺檢時發(fā)現(xiàn)肝動脈末梢擴張,同時胸膜表面靜脈擴張(肺蜘蛛痣),這說明除有肺內(nèi)分流外同時有門—肺靜脈和門脈—胸膜分流。其機制可能是由于毛細血管擴張,并能擴散到胸膜所致,并認為實際上是動脈低氧血癥所致。也有人認為與門—體分流無關(guān)。關(guān)于肺內(nèi)分流機制尚不清楚,可能是肝硬化時由于前列腺素F2α、血栓素A2及其代謝產(chǎn)物血栓素B2、5羥色胺等未經(jīng)肝臟代謝而流入肺循環(huán),血管收縮物質(zhì)和擴張物質(zhì)之間失衡,導(dǎo)致肺血管調(diào)節(jié)障礙,使本已關(guān)閉的無功能性毛細血管前交通支開放或使正常情況下低氧性肺血管收縮功能降低。2.2.4肺血管收縮因子近來的研究發(fā)現(xiàn),HPS患者不但存在肺內(nèi)分流,而且存在著緊靠正常肺氣體交換單位的前毛細血管擴張。肺血管造影顯示為從細微蜘蛛樣到明顯海綿狀彌散性肺內(nèi)血管擴張。其機制尚不明了,推測與下列因素有關(guān):①心輸出量增加和血管容積的擴張。肝病患者的高動力血液循環(huán)表現(xiàn)在心輸出量增加、動脈血壓和外周阻力降低,30%～40%的肝硬化患者的心輸出量增加。Braillon的研究表明血液循環(huán)高動力程度與肝細胞功能不全的程度呈正相關(guān),而另一些學(xué)者的研究結(jié)果表明門靜脈高壓是高動力血液循環(huán)的必要條件。有關(guān)這方面還有待進一步研究。②多種血管活性物質(zhì)的參與,即肺內(nèi)血管收縮因子與擴張因子失衡。肝硬化時門脈高壓所致的體循環(huán)分流及肝細胞代謝機制減低,可使未經(jīng)滅活的血管活性物質(zhì)進入體循環(huán)導(dǎo)致肺內(nèi)毛細血管擴張。包括擴血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)、血管活性腸肽(VIP)、胰高血糖素(glucagon)、神經(jīng)肽物質(zhì)A、P物質(zhì)、前列腺素(PG)等。其中NO在發(fā)病因子中頗受重視,有報道在HPS患者呼出氣中增高,而肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)為正常。我院曾有人用硝酸還原酶法測定了肝硬化門脈高壓大鼠肺組織中的NO含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其明顯高于正常對照。內(nèi)源性NO是新型的細胞內(nèi)信使和神經(jīng)遞質(zhì),也是強烈的血管舒張因子,它是左旋精氨酸(L-Arg)通過NO合成酶(iNOS)的催化而產(chǎn)生NO。Arether等發(fā)現(xiàn)NO能激活肺動脈的鳥苷酸環(huán)化酶,使肺血管內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高,從而使血管擴張。還有人認為可能是與內(nèi)皮素(ET)等縮血管物質(zhì)被抑制或缺乏有關(guān)。但也有人在動物實驗中觀察到低氧能增加肺和腎臟中ET-1基因的表達,那么肝硬化時血中縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素等的增加與體循環(huán)系統(tǒng)血管擴張似乎是矛盾的。本人認為雖然肝硬化時低氧、內(nèi)毒素的作用下能夠使血循環(huán)中縮血管物質(zhì)增加,但不足以對抗擴血管物質(zhì)的作用,且單一的一種血管活性物質(zhì)均不能發(fā)揮作用,這是多種血管活性物質(zhì)參與或介導(dǎo)的結(jié)果,有待進一步的研究和探索。③低氧性肺血管收縮功能(hypoxicpulmonaryvaso-constriction,HPV)發(fā)生障礙。由于肺血管內(nèi)皮細胞可能對縮血管物質(zhì)的敏感性下降,因此發(fā)生HPV障礙。Rodrignez-Rosion等對肝硬化患者的通氣血流比例和肺血管反應(yīng)性研究發(fā)現(xiàn),HPV反應(yīng)正常者,其全身和肺部血液動力學(xué)和氣體交換正常;相反,HPV反應(yīng)減弱者則全身血管擴張、心輸出量增加、全身高動力狀態(tài)以及肺血管擴張、通氣血流比例失調(diào)和動脈低氧血癥。2.2.5合并hps的發(fā)病機理導(dǎo)致HPS的發(fā)生還有其他因素,如肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension,PAH),一般認為從門脈高壓的診斷到PAH發(fā)生為2～15年。其機制可能與肝病時自身免疫功能紊亂及門脈高壓時起源于胃腸道的內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)經(jīng)門腔吻合支或門腔分流直接進入肺循環(huán),引起肺血管收縮而致。此外,肝硬化時,氧離曲線多為右移,使氧與還原血紅蛋白親和力下降而發(fā)生低氧血癥。綜上所述,肝病時并發(fā)HPS的發(fā)病機理是由眾多因素共同參與所致,是肝病時全身代謝和血流動力學(xué)紊亂的一部分,而且隨著病情的進展又將必定參與全身代謝和血流動力學(xué)紊亂的發(fā)生和發(fā)展,是相互作用的必然結(jié)果。在這一過程中一些血管活性物質(zhì)起了重要的作用,其機制較復(fù)雜,目前在這方面還未闡明,如究竟有多少血管活性物質(zhì)參與,是如何參與介導(dǎo)等,有待進一步深入研究。3臨床表現(xiàn)HPS的發(fā)展緩慢,早期多無明顯自覺癥狀。HPS患者中約有80%因肝病就診,而無肺部癥狀主訴,隨著肝病進展出現(xiàn)以下表現(xiàn)。3.1呼吸相關(guān)的并發(fā)癥一般認為低氧血癥的程度較輕,PaO2在10.7kPa以下,少數(shù)程度較重PaO2<4.0kPa。由于低氧血癥的程度不同,患者可有運動性呼吸困難、胸悶、氣短、紫紺,嚴重者還可以發(fā)生暈厥。此外有立位性缺氧(orthodexia),即由臥位改變?yōu)榱⑽粫r呼吸困難和紫紺加劇,或平臥呼吸,這是因為肺血管擴張主要位于兩肺基底部,直立位時,因重力作用影響,流經(jīng)肺下野的血流量增多,致使肺內(nèi)右至左分流量增多,氧合障礙進一步加重,缺氧加劇。立位性缺氧和/或平臥呼吸不僅有助于HPS的診斷,也可反映肺血管擴張的部位和程度。3.2疼痛的原因主要表現(xiàn)為杵狀指(趾)以及關(guān)節(jié)腫大、疼痛,長骨遠端的進行性、對稱性骨膜增生和新骨形成等。大多數(shù)病例均伴有杵狀指(趾),但也可見杵狀指(趾)單獨出現(xiàn)。3.3肺功能改變,肺通氣量、最大通氣量、最大通氣量、最大通氣量、最大通氣量、最大通氣量、最大通氣量和呼吸指數(shù)降低,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,呼吸指數(shù)下降,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,肺功能改變,徐希岳等和劉安華等的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化病人都有不同程度的肺功能改變,肺活量、肺通氣量、最大通氣量均減少,氧合指數(shù)減少,肺泡動脈氧分壓和呼吸指數(shù)增大。但近年有人研究發(fā)現(xiàn)肝硬化低氧血癥患者的肺功能基本正常。3.4神經(jīng)系統(tǒng)損傷由于腦細胞對于缺氧特別敏感,所以HPS患者可以發(fā)生腦水腫、顱內(nèi)高壓等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3.5慢性心力衰竭由于HPS患者的高動力循環(huán),有些患者還可出現(xiàn)四肢潮紅溫暖、脈搏有力,由于心輸出量增加,外周阻力降低,又可表現(xiàn)血壓偏低,但較少發(fā)生慢性心力衰竭。絕大多數(shù)患者可有心界擴大,三尖瓣區(qū)可聞及Ⅱ～Ⅲ級收縮期雜音。另外,有報道肺血管擴張(肺蜘蛛痣)與皮下蜘蛛痣和食管靜脈曲張相關(guān),特別是皮下蜘蛛痣被視為肺內(nèi)血管擴張的皮膚表現(xiàn)標(biāo)記。因為Berthelot等發(fā)現(xiàn)有皮下蜘蛛痣的肝硬化患者更易出現(xiàn)低氧血癥。Krowka等提出HPS的三聯(lián)征:皮下蜘蛛痣、門脈高壓和杵狀指(趾),并指出肝病患者出現(xiàn)該三聯(lián)征時,應(yīng)嚴重提示HPS的發(fā)生。4診斷4.1pas的出現(xiàn)HPS患者的PaO2常<9.33kPa,血氧飽和度降低。其低氧血癥分級為輕度PaO2為7.30～6.65kPa;中度為5.30～6.64kPa;重度為<5.30kPa,氧離曲線右移。有資料報道PaO2<8kPa的肝病患者常提示有HPS的存在。若伴有高動力循環(huán)和過度換氣的患者,PaO2有時不能反映缺氧的情況,而肺泡氣—動脈血氧分壓差[P(A-a)O2]可以在PaO2正常時加大,因此,P(A-a)O2是估計氧合作用較敏感精確的指標(biāo)。由于HPS患者存在肺動—靜脈分流,因此,血流動力學(xué)測定可見肺血管阻力降低、心排出量增加、收縮期和舒張期肺動脈壓降低。4.2x線胸片表現(xiàn)大多數(shù)HPS患者的立位X線胸片正常。少數(shù)患者X線胸片表現(xiàn)有:①以下肺野為主的彌散性小粟粒影;②肺動脈干擴大;③肺紋理增強。這可能與血管擴張有關(guān)。4.3左心右-左分流攪動生理鹽水或吲哚氰藍綠(indocyaninegreen)形成直徑60～90μm之微泡,然后注入周圍靜脈。在正常情況下,微泡在通過毛細血管床(直徑8～15μm)時被吸收,因而在超聲心動圖上僅在右心顯像而不能在左心看到。如果肺內(nèi)或心內(nèi)存在右-左分流,則微泡從右心通過擴張的肺血管,約經(jīng)過3～6次心跳可在左心被發(fā)現(xiàn),并沉積在左心房。此法可區(qū)分左右分流和肺內(nèi)分流。Krowka等用該方法證實肝硬化患者13.2%存在肺內(nèi)右-左分流。4.49m凝集白蛋白的性質(zhì)Tc-MAA本法為侵入性方法,對肺內(nèi)血管擴張具有診斷價值。其原理為20～50μm凝集白蛋白不能通過正常毛細血管,如果患者存在肺血管擴張及肺內(nèi)分流,則可進入體循環(huán)而顯示于腦和腎等肺外器官。由計數(shù)算出的右—左分流率在正常人為3%～6%,而HPS患者的分流率為10%～71%,故本法可以對肺內(nèi)血管擴張及分流程度進行定量評價。4.5進展型pa機構(gòu)是侵入性技術(shù),危險性較大,但可排除慢性血栓性疾病,可以確定HPS的肺血管異常類型,并可指導(dǎo)治療。Krowka等依據(jù)肺血管造影所見將HPS的肺血管異常診斷分作兩型:Ⅰ型最為多見,又分為呈正?；虺蕪浡晕⒓氈┲霠钛墚惓Ｖ皹O小型”(typelminimalpattern)和彌漫性海綿狀及呈蟲蛀狀血管異常的“進展型”(typel-advancedpattern),此型吸入100%的氧氣可以使PaO2上升;Ⅱ型較少見,以斷續(xù)的局部動脈畸形或交通支形成為特征,對吸入100%氧氣無反應(yīng)。HPS的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準,1987年Rodriguez-Roisin等提出以下4項可供診斷時參考:①有慢性肝病存在(酒精性肝硬化、壞死后性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎),可無嚴重的肝功能不全;②無心肺疾病,胸部X線檢查正常或伴有兩肺底的結(jié)節(jié)狀陰影;③肺氣體交換異常。肺泡—動脈氧的梯度增加(≥20kPa),可有低氧血癥;④肺外靜脈有放射性同位素標(biāo)記物,或超聲心動圖陽性,提示肺內(nèi)血管異常。1996年Chang等提出的HPS診斷標(biāo)準為:①肝功能不全;②低氧血癥,臥位休息呼吸空氣時的肺泡氣—動脈血氧分壓差≥2.67kPa或立位性缺氧;③肺內(nèi)血管擴張。5治療HPS患者的治療尚無特效方法。目前有以下幾種方法試用。5.1高血壓病病人管口給予低流量氧一旦確診為HPS,應(yīng)首先糾正低氧血癥。早期病人經(jīng)鼻導(dǎo)管給予低流量氧即可,隨病情發(fā)展逐步提高給氧量。肺血管造影Ⅰ型給氧效果好,而Ⅱ型吸氧效果差,病情較重者單純氧療效果差。5.2血管擴張者主要是用來阻斷循環(huán)中的血管擴張活性物質(zhì)。其依據(jù)為目前認為HPS的發(fā)生為肝功能不全導(dǎo)致體內(nèi)多種血管活性物質(zhì)增多而致肺血管擴張等造成HPS的發(fā)生。許多醫(yī)學(xué)工作者及學(xué)者試圖用擴血管物質(zhì)的拮抗劑進行治療,亦有試用縮血管物質(zhì)者。但因HPS的發(fā)病機制尚未明了,故藥物治療的效果尚不肯定,還處于試用、研究階段。5.2.1消炎痛對肺損傷動脈氧合作用的影響Shijo等給HPS患者應(yīng)用吲哚美辛(indomethacin),75mg/d,療程為6d,結(jié)果顯示:PaO2由5.87kPa(44mmHg)上升至6.67kPa(50mmHg),肺泡—動脈血氧分壓差由10.8kPa(81mmHg)下降至10.13kPa(76mmHg)。說明消炎痛能抑制前列腺素的合成,提高肺損傷動脈的動脈氧合作用。臨床研究還發(fā)現(xiàn)消炎痛可降低慢性阻塞性肺病患者的靜脈混合氧分壓,提高動脈氧分壓。但有人