小柴胡湯及其拆方在腫瘤防治中的應(yīng)用與研究

小柴胡湯及其拆方在腫瘤防治中的應(yīng)用與研究

小柴胡湯是邵陽病證的代表。它由柴胡、黃甘草、半夏、甘草、生姜和棗組成。它出自《溫病條約》第96條?！霸谂吕涞牡谖逄旌偷诹欤瑫霈F(xiàn)中風(fēng)、寒熱、胸痛和腰痛、害怕、發(fā)熱、易怒和嘔吐，或興奮、胸口嘔吐、口渴、腹痛或腰部痤瘡，或心悸、排尿不暢或口渴、輕度發(fā)熱或咳嗽。小柴胡湯是大師。”具有和解少陽、調(diào)達(dá)樞機之功效。該方自張仲景創(chuàng)立以來便深受眾多醫(yī)家青睞。第101條指出“傷寒,中風(fēng),有柴胡證,但見一證便是,不必悉具”,使小柴胡湯被靈活地應(yīng)用于臨床內(nèi)、外、婦、兒等各科。近年來諸多學(xué)者對小柴胡湯原方及其拆分方藥在腫瘤防治方面的研究日益廣泛,從不同層面證實了小柴胡湯及其拆方具有抗腫瘤、抗肝損害、免疫調(diào)節(jié)等作用,從實驗方面為小柴胡湯找到了證據(jù)。本文對近5年來小柴胡湯及其拆方在腫瘤防治中的應(yīng)用與實驗研究情況加以總結(jié),現(xiàn)介紹如下。1臨床應(yīng)用1.1治療組和對照組的療效分析《傷寒論》第397條:“嘔而發(fā)熱者,小柴胡湯主之?！毙〔窈鷾粌H有良好的退熱效果,且可改善惡心嘔吐等消化道癥狀,廣泛應(yīng)用于癌癥發(fā)熱及肝癌栓塞后綜合征等的治療。唐友生等在對小柴胡湯治療肝癌介入術(shù)后發(fā)熱的臨床觀察中,將符合條件的65例患者隨機分為治療組34例予小柴胡湯加減治療及對照組31例予吲哚美辛膠囊治療,治療組完全控制率為44.1%、總有效率為85.3%,均明顯高于對照組的22.6%、64.5%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.219,雙側(cè)近似P值0.027,P<0.05),且治療組肝腎功能無明顯變化。張成武對45例原發(fā)性肝癌Child-A患者行TACE,術(shù)后第2天起服用小柴胡湯,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛等癥狀3d緩解率為88.4%,7d緩解率為93.5%,平均為5.5d,因此行TACE的同時服用小柴胡湯能增強療效,減輕各種不良反應(yīng),改善患者生存質(zhì)量。沈嬙將120例接受DDI化療的腫瘤患者隨機分成兩組,對照組予昂丹司瓊8mg常規(guī)止嘔,治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加服加味小柴胡湯,于化療前3d開始至化療結(jié)束后5d停服,觀察發(fā)現(xiàn)治療組第1~7天惡心、嘔吐發(fā)生率均少于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。1.2兩組臨床療效對比在臨床治療惡性腫瘤的并發(fā)癥中,小柴胡湯防治癌性發(fā)熱療效顯著。吳薏婷將晚期肝癌發(fā)熱患者分為2組,治療組25例予口服小柴胡湯治療,對照組25例予小柴胡注射液治療,結(jié)果兩組總有效率分別為88%、68%,差異顯著(P<0.05)。鄭秋惠等將60例符合診斷的惡性腫瘤伴發(fā)熱的患者隨機分為兩組,均予常規(guī)抗瘤方案,對照組加用西藥退熱或抗生素,治療組加用小柴胡湯加減,結(jié)果退熱療效比較:顯效率治療組為73.3%,對照組為60.0%,證實小柴胡湯退熱效果較好,還可緩解惡心嘔吐、胸脅苦滿等胃腸道癥狀。1.3小柴胡湯治療慢性充壓病效果臨床研究發(fā)現(xiàn),小柴胡湯原方及其變方對輔助抗腫瘤的治療有較好療效,可改善腫瘤患者癥狀,減輕病痛。李罡燦等對51例急性白血病AHSCT后的患者進(jìn)行研究,觀察組33例于造血功能恢復(fù)后使用IL-2聯(lián)合小柴胡湯治療18個月,對照組l8例移植后不再行任何治療,分別于移植前及造血功能恢復(fù)后18個月內(nèi)每月比較兩組患者CD4+、CD8+細(xì)胞和Th1、Th2,及3a、5a、7a無病生存率及復(fù)發(fā)率,結(jié)果提示IL-2聯(lián)合小柴胡湯能使患者的免疫功能早期恢復(fù),無病生存時間延長,復(fù)發(fā)率明顯降低。李輝用小柴胡湯加減聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌30例,平均化療3.9個周期,總有效率為53%,生存時間<6個月5例,6~12個月21例,2年4例,中位生存期1年,臨床受益反應(yīng)有效率為80%。王懇等對42例肝癌患者超聲介導(dǎo)碘125粒子植入聯(lián)合中藥小柴胡湯加減治療的觀察中,以粒子植入前后腫瘤大小為觀察指標(biāo),術(shù)后3個月完全緩解4例,部分緩解l5例,病情穩(wěn)定20例,疾病進(jìn)展3例。邢向榮等以小柴胡湯為主方,治療41例惡性腫瘤患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對患者癥狀的緩解率達(dá)到90%以上,可明顯提高患者生活質(zhì)量。此外,柴苓湯、小柴胡湯與五苓散的合方治療慢性肝炎及肝硬變腹水,對GOT、GPT和r-GPT等肝功指標(biāo)有明顯改善,減少肝腹水,且無明顯不良反應(yīng)。2腫瘤實驗研究2.1體外mirna表達(dá)林子洪等通過體外實驗證明復(fù)方小柴胡湯能抑制鼻咽癌CNE-I和CNE-2細(xì)胞的生長、增殖,體內(nèi)實驗證明該方對CNE-2裸鼠移植瘤的生長也有抑制作用。潘運寶等首次探討了改良后的FFXCHT對低分化鼻咽癌CNE-2細(xì)胞miRNA表達(dá)的影響,結(jié)果顯示復(fù)方小柴胡湯處理CNE-2細(xì)胞后has-miR-513、has-miR-498等多種miRNA分子的表達(dá)發(fā)生顯著變化,從而抑制癌細(xì)胞增殖。劉曉斌等研究發(fā)現(xiàn)大劑量的加味小柴胡湯可減輕CortA誘導(dǎo)的肝損傷,在體內(nèi)降低co-nA引起的IFN-7水平升高,可能通過凋亡機制及免疫調(diào)節(jié)作用起到護肝作用。周鑫等研究表明小柴胡湯聯(lián)合5-FU可明顯抑制Hca-F肝癌小鼠腫瘤間質(zhì)血管生成,趙碩等也經(jīng)實驗證明二者聯(lián)合用藥對小鼠體內(nèi)Hca—F肝癌細(xì)胞的生長有較好抑制作用,療效優(yōu)于單獨用藥。2.2小柴胡湯對eac荷瘤小鼠免疫功能的影響單純化療常引起腫瘤患者的免疫抑制,導(dǎo)致惡性的反復(fù)感染、抵抗力下降、機體衰竭等加速患者死亡。臨床上已開始采用免疫輔助療法治療惡性腫瘤,尤其是利用中藥提高機體免疫功能,達(dá)到防病治病的目的。方樂堃等實驗發(fā)現(xiàn)不同濃度FFXCHT均可明顯提高荷瘤小鼠的脾細(xì)胞IL-2水平和血CD4+/CD8+比值(P<0.05),調(diào)整EAC荷瘤小鼠免疫功能從而抑制腫瘤。唐小云等通過肌注免疫抑制劑環(huán)磷酰胺建立了BALB/c小鼠免疫抑制模型,分別灌服小柴胡湯后發(fā)現(xiàn)免疫抑制小鼠的各項免疫指標(biāo)均明顯提高,尤其是TH1型細(xì)胞因子(IL22和IFN2γ)濃度升高明顯,研究表明小柴胡湯可明顯增強免疫抑制小鼠的免疫功能。劉曉斌等研究發(fā)現(xiàn),加味小柴胡湯大、中劑量對大劑量醋氨酚所誘導(dǎo)的化學(xué)性肝損傷有明顯的保護作用,能顯著降低LPO水平,升高GSH、LL-2水平,降低IL-6水平,減輕肝損傷,可能與IL-2和IL-6調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫應(yīng)答等有關(guān)。梁靚靚等以參一膠囊做陽性對照藥探討小柴胡湯對Lewis肺癌小鼠抑瘤及免疫功能的影響發(fā)現(xiàn),小柴胡湯和參一膠囊抑瘤率分別為26.98%、30.93%,并證實小柴胡湯對免疫器官無損害,既能抑制腫瘤的生長又能提高宿主免疫功能。2.3復(fù)方小柴胡湯對大鼠血清抗氧化酶系統(tǒng)的影響研究發(fā)現(xiàn),多種致癌因素與機體的過氧化狀態(tài)及其炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)。劉應(yīng)柯等用小柴胡湯加生黃芪、焦三仙、延胡索、郁金、山慈姑等藥物研究其對順鉑、阿霉素致大鼠肝腎損害的保護作用,結(jié)果提示順鉑和阿霉素皆可降低抗氧化能力,增強過氧化反應(yīng),而加味小柴胡湯則有明顯的對抗作用。林子洪等觀察分析復(fù)方小柴胡湯(SSTC)對荷瘤鼠的抑瘤作用及免疫效應(yīng),探討其對氧自由基的作用得知,SSTC能使小鼠血中CAT上升、XOD下降,與CTX比較有顯著優(yōu)勢,適宜濃度的SSTC能有效減少自由基產(chǎn)生,調(diào)控體內(nèi)的氧化/抗氧化酶系統(tǒng),具有保護機體及抑瘤作用。廖暉等研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯提取物抗氧化能力為維生素C的1.3倍,小柴胡湯在3.125~50mg/L濃度范圍內(nèi)可顯著抑制NO的生成(P<0.05,P<0.01),進(jìn)一步提示小柴胡湯可抑制人肝癌細(xì)胞株HepG2增殖,可能與其抗氧化活性及抑制N0過量生成有關(guān)。3小柴胡湯的藥效學(xué)作用當(dāng)前對小柴胡湯及其拆方中單味中藥在抗腫瘤方面的實驗研究已取得了一定的進(jìn)展,但多以水煎液為主進(jìn)行研究,可能存在中藥的很多成分不能溶于水、藥液成分復(fù)雜等缺點影響實驗效果,且單味中藥的研究單一分散,甚至可能缺乏中醫(yī)系統(tǒng)理論支持中藥單體應(yīng)用于臨床。因此,杜垚森等選擇成分相對簡單易觀察的柴胡、黃芩這一和解少陽的藥對代替小柴胡湯全方,進(jìn)行單體配伍實驗研究更好地反映出該方的抗腫瘤作用。鄭建偉等就小柴胡湯的配方顆粒和復(fù)方顆粒的藥理作用進(jìn)行動物藥效對比實驗,結(jié)果提示二者療效相當(dāng)。戈萌等采用MTT法檢測小柴胡湯不同拆方水煎液和超聲萃取液對人肝癌細(xì)胞株(SMMC-7721)活性的影響,得出結(jié)論:小柴胡湯原方、黃芩、黃芩+柴胡3組水煎液對人肝癌細(xì)胞株生長抑制作用均顯著,且作用強度為原方<黃芩<黃芩+柴胡合煎液,水煎法比超聲法樣品的抑制作用強。李連珍等將小柴胡湯中的藥物按功能分為柴胡+黃芩組、人參+甘草+大棗組、半夏+生姜組進(jìn)行實驗研究得出:半夏+生姜組對小鼠小腸推進(jìn)作用顯著;柴胡+黃芩組次之,且柴胡與黃芩以1∶1的比例配伍作用較好;人參、甘草與大棗組成的補益藥則表現(xiàn)出抑制作用。李江等研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯及方中參-棗-草配伍藥群有抑制小鼠H22肝癌實體瘤生長和提高荷瘤宿主免疫功能作用,且提示方中人參、大棗和甘草是抑瘤作用的核心藥群。李江等改進(jìn)提取方法進(jìn)一步研究證實小柴胡湯的最佳提取方法為梯度乙醇提取法。小柴胡湯拆方及劑型的實驗研究為該方的臨床開發(fā)與應(yīng)用提供實驗依據(jù),進(jìn)一步肯定了小柴胡湯中各組分在腫瘤防治方面的功效,并得出不同劑型對不同藥物組分有影響,而最佳的拆方組合及劑型選擇仍需進(jìn)一步實驗論證。4小柴胡湯配伍理論依據(jù)及效果根據(jù)現(xiàn)有研究得知,小柴胡湯原方及其拆分方在腫瘤防治方面具有確切療效,不同劑型的小柴胡湯中水煎液最接近張仲景《傷寒論》原方藥材比例和制備方法,其他不同劑型的復(fù)方配伍后產(chǎn)生藥理效應(yīng)能否替代原方水煎液的功效仍值得考證。基于中醫(yī)方劑的配