森福羅優(yōu)化治療帕金森病2012年3月18日

森福羅優(yōu)化治療帕金森病

—患者全面獲益首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科葉靜森福羅的臨床應(yīng)用適用于單藥和聯(lián)合用藥治療PD適用于早期和中晚期治療改善PD患者的抑郁癥狀有關(guān)森福羅劑量應(yīng)用的臨床試驗(yàn)運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDS)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)綜述：PD藥物治療藥物治療*對(duì)癥單藥治療對(duì)癥聯(lián)合治療預(yù)防/延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥左旋多巴有效N/A無效有效(F)

證據(jù)不足(D)1COMT抑制劑N/A有效無效或證據(jù)不足有效(F)

證據(jù)不足(D)2MAO-B抑制劑有效證據(jù)不足或有效證據(jù)不足有效：雷沙吉蘭[F]其他：證據(jù)不足非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑有效有效有效：普拉克索[F,D],

羅匹尼羅[D];

其他：證據(jù)不足有效(F)

證據(jù)不足(D)麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑有效有效有效：卡麥角林[F,D];

其他：證據(jù)不足有效

證據(jù)不足(D)金剛烷胺可能有效可能有效證據(jù)不足證據(jù)不足(F)

有效(D)抗膽堿能藥物可能有效可能有效證據(jù)不足證據(jù)不足(F,D)FoxSH,etal.MovDisord2011;26:S2-41.*

在預(yù)防臨床進(jìn)展方面均無充分證據(jù)

1COMT,兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶;2MAO-B,單胺氧化酶-B

F,癥狀波動(dòng);D,運(yùn)動(dòng)障礙;N/A,不適用3運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更新:

PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療-

抑郁癥狀療效實(shí)際應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑森福羅有效臨床有用培高利特證據(jù)不足無用三環(huán)類抗抑郁藥物(TCA)去甲替林可能有效可能有用地昔帕明可能有效可能有用阿米替林證據(jù)不足僅適用于研究SSRIs證據(jù)不足僅適用于研究MAO抑制劑證據(jù)不足僅適用于研究新型抗抑郁藥物托莫西汀證據(jù)不足僅適用于研究奈法唑酮證據(jù)不足無用SeppiK,etal.MovDisord2011;26:S42-80.森福羅是唯一被證實(shí)能夠有效治療PD患者抑郁癥狀、而且被認(rèn)為臨床有用的抗PD藥物英國(guó)臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南：

早期PD治療選擇并無統(tǒng)一的首選治療；治療選擇基于以下因素臨床和生活方式的特點(diǎn)患者喜好早期PD初始治療左旋多巴多巴胺受體激動(dòng)劑MAO-B抑制劑抗膽堿能藥物β受體阻滯劑金剛烷胺首選治療是是是否否否癥狀控制好中等有限1LoE1LoE1LoE運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥增加降低降低1LoE1LoE1LoE其他不良事件增加增加增加1LoE1LoE1LoE副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)NICE帕金森病指南(CG35),20061LoE,缺少證據(jù)5美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）指南:

早期疾病的藥物治療早期PD的初始治療首選治療癥狀控制副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥其他不良事件左旋多巴

+++

多巴胺受體激動(dòng)劑

++

MAO-B抑制劑

+

抗膽堿能藥物

缺少證據(jù)缺少證據(jù)缺少證據(jù)β受體阻滯劑

缺少證據(jù)缺少證據(jù)缺少證據(jù)金剛烷胺

缺少證據(jù)缺少證據(jù)缺少證據(jù)SuchowerskyO,etal.Neurology2006;66:968-75.6診斷決定開始治療決定轉(zhuǎn)診給神經(jīng)科醫(yī)生是評(píng)估患者特點(diǎn)和殘疾程度MAOB抑制劑多巴胺受體激動(dòng)劑左旋多巴診斷-治療選擇AdaptedfromSchapiraAH.ArchNeurol2007;64(8):1083-8;Schapira&OlanowAnnNeurol2008;64Suppl2:S47-55.7帕金森病的治療需要一個(gè)全面和長(zhǎng)期的管理這樣的困惑，你有嗎？男性，54歲主訴：因“右側(cè)肢體抖動(dòng)、發(fā)僵2年，加重半月”就診?；颊?年前確診為“帕金森病”，給予美多巴0.125mg，tid治療1年。半月前自覺肢體抖動(dòng)較前加重，伴有明顯心情低落，不愿出門與熟人打交道，夜間失眠。診斷：帕金森病伴抑郁，Hoeh&Yahr分級(jí)II治療：

美多巴0.125mg，Tid

森福羅，第一周0.375mg/天，第2周0.75mg/天，第3周復(fù)診發(fā)現(xiàn)，患者肢體抖動(dòng)減輕，自訴心情好轉(zhuǎn)，夜間睡眠障礙也有所緩解，但是仍不愿出門。0.75mg/天，癥狀已經(jīng)改善，森福羅還需要繼續(xù)加量嗎？劑量應(yīng)用的相關(guān)因素如何確定適合PD患者的劑量？

森福羅劑量選擇臨床依據(jù)劑量滴定原則，直到滿意療效的最小劑量就可以了年齡：年齡越大，越容易出現(xiàn)合并癥，用藥劑量盡量小早期劑量一般偏小，晚期通常是多種藥物劑量較大病情輕重：病情越嚴(yán)重，劑量相應(yīng)越大預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，盡可能減少左旋多巴，增加其他藥物劑量非運(yùn)動(dòng)癥狀：如抑郁，加抗抑郁藥或森福羅運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥：劑末現(xiàn)象如開始量小可以增加劑量不良反應(yīng)：有些是與劑量無關(guān)，有些相關(guān)治療意愿，如工作情況、生活質(zhì)量要求個(gè)體反應(yīng)，個(gè)體差異經(jīng)濟(jì)狀況的影響如何確定適合PD患者的劑量？

森福羅劑量選擇理論依據(jù)2009年中國(guó)帕金森病治療指南藥物說明書起始治療從0.125mg開始，每天2~3次如果患者沒有不良反應(yīng)，或者不良反應(yīng)輕微可以耐受，應(yīng)該增加劑量獲得最大療效藥物說明書維持劑量：個(gè)體劑量應(yīng)該在每天0.375mg至4.5mg之間在三項(xiàng)重要研究中，從每日劑量為1.5mg開始可以觀察到藥物療效。在臨床試驗(yàn)中有大約5%的患者每天服用劑量低于1.5mg森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)18個(gè)中心參與，隨機(jī)、安慰劑、對(duì)照研究PD患者H-Y分級(jí)1-3級(jí)，未用左旋多巴治療滴定期：森福羅劑量從0.375mg/d開始滴定，最大劑量4.5mg/d，7W維持期：6個(gè)月共入組335例，平均年齡62.7歲，平均病程1.8年K.M.Shannon,etal.Neurology.1997,49:724-728森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅治療早期患者，劑量滴定到1.5mg/天時(shí)，ADL和運(yùn)動(dòng)評(píng)分開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異K.M.Shannon,etal.Neurology.1997,49:724-728森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)森福羅治療早期患者運(yùn)動(dòng)癥狀顯示:森福羅平均劑量3.8mg/天K.M.Shannon,etal.Neurology.1997,49:724-728UPDRSIIIUPDRSII森福羅聯(lián)合左旋多巴治療PD的臨床研究森福羅治療晚期患者，劑量滴定到1.5mg或2.25mg/天時(shí)，ADL和運(yùn)動(dòng)評(píng)分開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異CALM-PD試驗(yàn)：森福羅平均應(yīng)用劑量為2.78±1.1mg研究顯示：

森福羅降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Parkinsonstudygroup.ArchivesofNeurology,2004,61:1044-1053森福羅改善帕金森病伴發(fā)的抑郁：平均劑量2.18±0.83mg森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)BaroneP,etal.LancetNeurology,2010中國(guó)森福羅的注冊(cè)試驗(yàn)－森福羅的平均劑量2.71±1.14mg，最小日劑量1.0mg,最大日劑量4.5mg一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，溴隱亭活性對(duì)照，多中心試驗(yàn)208例患者隨機(jī)分為森福羅組（最高4.5mg/d)和溴隱亭組(最高22.5mg/d)，治療12周森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)2006，中華神經(jīng)科雜志，39卷，第9期：604-608森福羅溴隱亭基線12周基線12周開期時(shí)間9.4411.29*10.0111.31*關(guān)期時(shí)間5.33.28*4.593.30*UPDRSII13.519.32*13.169.88*UPDRSIII34.3822.79*34.1224.11*UPDRSII+III47.8932.11*47.2733.99*療效（好＋很好）86.54%76.16%森福羅1.5mg/天

與0.75mg/天比較的臨床試驗(yàn)2007.05-2008.06門診和入院的78例患者，接受左旋多巴治療，劑量穩(wěn)定至少30天隨機(jī)分為3組：A組：0.75mg/天，B組：1.5mg/天，C組：不添加森福羅加量期為4-6周，共治療12周觀察指標(biāo)：

（1）12周后較基線時(shí)UPDRSII,UPDRSIII的改變；

（2）治療顯效的比率（減分≥30%)；

（3）安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查（肝、腎、血糖），心電圖森福羅相關(guān)臨床試驗(yàn)臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，23卷，3期：218－220國(guó)內(nèi)研究顯示：

森福羅1.5mg/天

療效優(yōu)于0.75mg/天，安全性相似安全性指標(biāo)：3組均無嚴(yán)重不良事件；B組有2例輕微頭暈、惡心，但是不影響治療；無森福羅相關(guān)的肝損害和功能異常臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，23卷，3期：218－220藥物的不良反應(yīng)森福羅固定劑量的試驗(yàn)納入264例患者安慰劑組51例1.5mg組54例4.5mg組54例3.0mg組55例6.0mg組55例TheParkinsonStudyGroup.JAMA.1997Jul9;278(2):125-30.一個(gè)隨機(jī)，雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究6周的劑量遞增期，隨后4周維持劑量期，1周時(shí)間停藥。1.5-4.5mg劑量范圍是安全的，1.5mg、3.0mg、4.5mg劑量組間不良反應(yīng)無顯著性差異TheParkinsonStudyGroup.JAMA.1997Jul9;278(2):125-30.不良事件安慰劑1.5mg3.0mg4.5mg6.0mg任何事件78.479.684.087.089.1任何事件（中到重度）37.344.436.042.667.3嗜睡13.716.730.031.530.9頭暈19.618.520.016.718.2惡心9.816.718.022.221.8肌肉骨骼疼痛19.614.812.05.67.3頭痛9.89.214.014.87.3便秘5.97.412.05.618.2失眠7.83.74.013.09.1疲勞9.87.44.03.710.9幻覺07.48.01.99.1精神混亂05.64.01.95.5森福羅劑量應(yīng)用小結(jié)《中國(guó)帕金森病治療指南》－藥物治療應(yīng)達(dá)到滿意的療效，森福羅