炎性腸病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

炎性腸病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

炎癥性腸?。╥bd）是一種非特異性腸炎，病因不明，主要包括crohnsdisease，cd）和潰瘍性腸炎（cs）。目前,隨著環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的改變、抗生素的廣泛使用、社會(huì)與心理壓力等多種因素的影響,以及診斷技術(shù)的提高,IBD的發(fā)病率逐年升高。在美國(guó)UC和CD的患病率為0.201‰~0.238‰,總患病人數(shù)為100~150萬(wàn),且多為青少年發(fā)病,病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病與機(jī)體免疫、遺傳易感性、腸道菌群、環(huán)境等多重因素密切相關(guān)。迄今為止,發(fā)現(xiàn)163個(gè)遺傳多態(tài)性與UC或CD的發(fā)病相關(guān)。大多數(shù)涉及腸道對(duì)菌群的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)及腸黏膜上皮屏障完整性的維持,具有遺傳傾向個(gè)體的腸道免疫與菌群間相互作用的紊亂,是IBD發(fā)病的重要發(fā)病機(jī)制。腸道菌群失調(diào)及腸黏膜屏障功能受損是IBD發(fā)病的特征,腸道菌群在IBD的發(fā)病機(jī)制和整個(gè)發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。因此,維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、保護(hù)腸黏膜屏障完整性成為IBD預(yù)防和治療的關(guān)鍵和目前各國(guó)學(xué)者研究的熱點(diǎn)。1腸道菌群的組成與生理指標(biāo)的關(guān)系人類(lèi)腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),包括300~500種的細(xì)菌,接近200萬(wàn)基因型(所謂“微生物組”),腸道內(nèi)細(xì)菌數(shù)目約為1014。從出生開(kāi)始,人體腸道對(duì)食物和菌群耐受的機(jī)制逐漸建立。胃腸道黏膜的特殊性在于,它保持了正常機(jī)體免疫反應(yīng)和免疫耐受間的微妙平衡,后者涉及黏膜免疫的下調(diào)。從食物的消化,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、儲(chǔ)存,到通過(guò)產(chǎn)生抑菌素和競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)抗病原微生物的增殖,腸道菌群對(duì)于人體腸道健康狀態(tài)的維持都有重要的作用。同時(shí),腸道菌群的穩(wěn)定性與多樣性對(duì)保持腸黏膜其他屏障完整性和調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)也至關(guān)重要。腸道黏膜相關(guān)淋巴組織(GALT)是人體最大的淋巴組織集合,約有25%的腸黏膜由淋巴組織構(gòu)成,發(fā)生于腸道的免疫反應(yīng)可能影響其他發(fā)生于黏膜的免疫反應(yīng)。腸道菌群為GALT中淋巴細(xì)胞成熟和淋巴細(xì)胞遷徙途徑的首要抗原刺激因素,且結(jié)腸微生物為局部或系統(tǒng)水平特異性免疫應(yīng)答的直接刺激。另外,許多因素可以影響腸道菌群的組成,包括機(jī)體生理因素(如年齡、心理壓力、健康狀態(tài)等)和環(huán)境因素(如飲食、抗生素的使用等)。研究腸道菌群對(duì)健康的促進(jìn)作用的機(jī)制,有利于發(fā)展人工干預(yù)方法,為腸道菌群的組成和代謝提供最佳環(huán)境。2uc緩解期患者腸道菌群穩(wěn)定性和生物多樣性的變化腸道菌群對(duì)人體的重要作用日益明確,而腸腔內(nèi)菌群生態(tài)系統(tǒng)的失調(diào)、菌群與機(jī)體間不良相互作用,可使腸道生物屏障受損、腸道天然抵抗力下降,最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展,尤其是引發(fā)腸道炎癥的決定性因素。腸道菌群參與IBD發(fā)病機(jī)制可概括為腸道中有益菌與致病菌間的平衡被打亂且出現(xiàn)頑固性致病菌,腸道菌群生物多樣性降低(乳酸桿菌、雙歧桿菌、厚壁菌和擬桿菌比例下降,使易于黏附腸黏膜上皮的致病菌和真菌比例增加),導(dǎo)致腸道上皮滲透性增加,腸道細(xì)菌與免疫組織相互作用紊亂,從而發(fā)生細(xì)菌移位和產(chǎn)生一系列免疫應(yīng)答反應(yīng)。最近一項(xiàng)針對(duì)IBD患者的研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)患者(尤其是CD患者)腸道中出現(xiàn)能夠入侵腸黏膜上皮細(xì)胞并進(jìn)一步繁殖的大腸埃希菌。Martinez等使用16SrRNA探針技術(shù)檢測(cè)UC緩解期患者和正常對(duì)照組的排泄物菌群發(fā)現(xiàn),在24個(gè)月觀(guān)察期內(nèi)UC緩解期患者組排泄物優(yōu)勢(shì)菌群的穩(wěn)定性和生物多樣性較正常對(duì)照組低。Scanlan等對(duì)16例CD患者(其中11例CD緩解期患者、5例CD活動(dòng)期患者)與18例正常對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn),CD患者排泄物中優(yōu)勢(shì)菌群的時(shí)間穩(wěn)定性、優(yōu)勢(shì)菌群的多樣性均低于正常對(duì)照者(P<0.01)。3益菌對(duì)ibd的治療3.1益生菌的調(diào)節(jié)目前,IBD的治療手段包括藥物治療、手術(shù)治療和營(yíng)養(yǎng)治療。但由于前兩者明顯的不良反應(yīng)(如抑制免疫、削弱機(jī)體抵抗力、影響生長(zhǎng)發(fā)育等)和患者不耐受等原因,使之不能成為IBD長(zhǎng)期治療或預(yù)防的理想選擇,從而加速了營(yíng)養(yǎng)治療特別是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、益生菌(包括益生菌混合制劑VSL#3和大腸桿菌Nissle1917等)、益生元方法調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境,作為藥物補(bǔ)充或替代治療的發(fā)展。益生菌是對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生有益影響的活的微生物的總稱(chēng),它們對(duì)IBD治療作用的機(jī)制尚未完全明確,目前研究表明可能涉及以下幾個(gè)方面:(1)結(jié)腸中益生菌與病原微生物競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并產(chǎn)生抑菌素有效阻止病原微生物的入侵和繁殖;(2)通過(guò)發(fā)酵未被消化的碳水化合物,為結(jié)腸黏膜上皮合成能量———短鏈脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFA),主要包括丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽;(3)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫,尤其是腸道黏膜相關(guān)淋巴組織(GALT);(4)調(diào)節(jié)腸壁細(xì)胞基因表達(dá)和細(xì)胞分化,修復(fù)受損腸黏膜上皮組織;(5)降低腸道pH值,抑制致病菌的生長(zhǎng);(6)刺激有益菌群生長(zhǎng),特別是雙歧桿菌、乳酸菌;(7)防止細(xì)菌黏附腸上皮細(xì)胞,從而阻止致病菌穿過(guò)腸黏膜上皮屏障,防止細(xì)菌移位;(8)有效預(yù)防和緩解腸道炎癥反應(yīng);(9)增加小腸絨毛的表面積,促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收;(10)產(chǎn)生其他化學(xué)物質(zhì),如正常存在于腸道的神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)節(jié)腸道的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)。3.2益生菌治療前例近年來(lái),多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,益生菌可有效調(diào)節(jié)UC患者腸道微環(huán)境、保護(hù)腸黏膜上皮屏障,對(duì)病情緩解起著重要作用,且避免藥物治療的不良反應(yīng)。Shen等回顧研究32項(xiàng)臨床試驗(yàn)(總計(jì)患者為1763例)的結(jié)果顯示:經(jīng)Meta分析,益生菌可顯著增加活動(dòng)期UC患者的臨床緩解率(P=0.01,riskratio[RR]=1.51);益生菌在避免藥物不良反應(yīng)的前提下,與氨基水楊酸在UC治療中臨床效果相似;亞組分析表明,VSL#3對(duì)UC治療效果最為顯著,乳酸菌和大腸桿菌次之。由29例兒童UC患者(VSL#3組14例,對(duì)照組15例)參與的臨床試驗(yàn)中經(jīng)治療對(duì)比,VSL#3組、對(duì)照組出現(xiàn)臨床緩解期的比例分別為92.3%、36.4%(P<0.001);隨訪(fǎng)觀(guān)察1年后,VSL#3組僅有21.4%的患者復(fù)發(fā),而對(duì)照組復(fù)發(fā)率為73.3%(P=0.014)。另外一項(xiàng)針對(duì)12~16歲UC患者的研究結(jié)果表明,經(jīng)1年治療的益生菌組與對(duì)照組的復(fù)發(fā)率分別為21%與73%。Floch等對(duì)成人UC患者的研究發(fā)現(xiàn),使用VSL#3(3.6×1012CFU,bid)治療12周后,實(shí)驗(yàn)組有43%患者病情過(guò)渡到緩解期,而對(duì)照組僅有16%。一項(xiàng)大腸桿菌Nissle1917與美沙拉嗪臨床療效對(duì)比的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,經(jīng)1年治療后分別有64%、66%的患者癥狀得到緩解,2組臨床效果并無(wú)明顯差別。由此說(shuō)明,益生菌對(duì)于兒童和成人UC患者均有治療作用,且與某些藥物治療效果相似。但一項(xiàng)對(duì)嗜酸乳桿菌LA-5和雙歧桿菌在UC緩解期的維持作用的研究結(jié)果表明,益生菌組與對(duì)照組治療效果差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其確切臨床療效需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)?？梢?jiàn)目前研究中仍缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),且對(duì)于其長(zhǎng)期治療效果(超過(guò)1年)的觀(guān)察不足。總體而言,使用益生菌可有效誘導(dǎo)及維持UC臨床緩解期、降低復(fù)發(fā)率、減輕腸道炎癥反應(yīng)、促進(jìn)受損腸黏膜愈合、改善患者全身營(yíng)養(yǎng)狀況、提高患者生活質(zhì)量,具有重要的臨床意義。3.3益生菌的使用與UC不同,現(xiàn)有研究結(jié)果對(duì)益生菌在CD的治療作用仍存在爭(zhēng)議。緩解期CD患者在口服5-氨基水楊酸的同時(shí)服用酵母菌6個(gè)月,復(fù)發(fā)率較單純服用5-氨基水楊酸患者降低31%。根據(jù)一項(xiàng)非盲臨床試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)CD具有安全有效的治療作用,但該試驗(yàn)中存在混雜因素(試驗(yàn)組應(yīng)用添加益生菌和益生元的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng))。另一項(xiàng)研究乳酸菌對(duì)CD患者術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防作用的試驗(yàn)顯示,乳酸菌組與對(duì)照組治療效果無(wú)顯著差異。另外兩項(xiàng)益生菌對(duì)CD緩解期維持作用的Meta分析結(jié)果也得出一致結(jié)論。不同菌株的大腸桿菌、乳酸菌和雙歧桿菌在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用于CD的治療,效果也均不理想。4未來(lái)研究重點(diǎn)近年來(lái),益生菌在IBD治療中的優(yōu)勢(shì)逐漸明確,與傳統(tǒng)藥物治療相比,因其天然、安全、有效的特性廣受推崇,在IBD的治療中被廣泛應(yīng)用。但仍存在一些問(wèn)題:(1)針對(duì)益生菌對(duì)IBD預(yù)防及維持治療效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,尤其是缺乏大規(guī)模、前瞻性、雙盲、隨機(jī)、病例對(duì)照研究和長(zhǎng)期臨床療效的觀(guān)察;(2)益生菌對(duì)CD的預(yù)防及治療效果存在爭(zhēng)議,尋找適用于CD患者的益生菌制劑將可作為未來(lái)研究的重點(diǎn);(3)益生菌種類(lèi)繁多,其生理作用存在一定特異性,應(yīng)研究針對(duì)不同患者研究使用益生菌制劑的不同菌株、劑量、療程,為臨床規(guī)范化應(yīng)用提供依據(jù),以適應(yīng)患者需求;(4)完善腸道菌群相關(guān)檢測(cè)流程,定時(shí)檢測(cè)患者治療前后腸道菌群的種類(lèi)、數(shù)量,提供個(gè)體化治療;(5)益生菌制劑治療疾病需在腸道內(nèi)達(dá)到一定濃度,一般所需劑量都較大,但至今益生菌的安全性仍未確切證明,用藥安全性值得關(guān)注,特別是應(yīng)用于特殊患者仍需謹(jǐn)慎,如早產(chǎn)兒和免疫功能缺陷者。除此之外,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在IBD治療方面的優(yōu)勢(shì)也不斷被證明,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在營(yíng)養(yǎng)支持中占主導(dǎo)地位,不僅用于糾正