7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸的合成及應(yīng)用

7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸的合成及應(yīng)用

7-氨基-3-羥色胺（簡稱7-aca）是一種重要的雙螺線類抗生素合成中心。在醫(yī)藥上，它用于合成頭孢菌素、頭孢菌素、頭孢菌素和頭孢菌素。這些藥物是市場上使用最廣泛的抗生素。由于這些藥物的用量越來越大,而國內(nèi)7-ADCA的合成技術(shù)尚不十分成熟,產(chǎn)量還很低,在產(chǎn)量和質(zhì)量上無法滿足國內(nèi)市場需求,因此,7-ADCA與6-APA、7-ACA、GCLE、對(duì)羥基苯甘氨酸、頭孢側(cè)鏈、皂素、雙烯等一起被國家經(jīng)貿(mào)委列入急需支持發(fā)展的緊缺醫(yī)藥中間體之一,從而成為醫(yī)藥工業(yè)1999～2001年的投資重點(diǎn)和結(jié)構(gòu)調(diào)整的關(guān)鍵產(chǎn)品。1雙晶acid產(chǎn)品7-ADCA英文名稱為7-Amino-3-desacetoxycephalosporanicAcid,產(chǎn)品為白色或微帶黃色結(jié)晶性粉末。在水、乙醇或丙酮中不溶,在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液中溶解。分子式C2目的7-ADCA是一種重要的頭孢類抗菌素半合成中間體,在醫(yī)藥合成中主要用于合成以下幾種頭孢菌素類藥物:2.1c頭孢氨芐感染克氏原螯蝦等抗菌藥物等抗菌特性,有利于抗菌性能的提高頭孢氨芐別名頭孢力新、先鋒霉素Ⅳ、苯甘頭孢菌素、頭孢菌素Ⅳ。CA號(hào):[15686-71-2],分子式:C頭孢氨芐用途廣泛,對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、克雷白氏菌、腸桿菌及變形桿菌等引起的感染均有抗菌作用,如呼吸系統(tǒng)、尿路及外科手術(shù)等引起的感染。在口服頭孢菌素類抗生素中,頭孢氨芐在臨床上應(yīng)用最廣。2.2合成芽孢拉定頭孢拉定別名頭孢雷定、先鋒霉素Ⅵ、環(huán)己烯胺頭孢菌素、頭孢環(huán)己烯。CA號(hào)[38821-53-3],分子式C施寶公司在1971年合成頭孢拉定,它同頭孢氨芐的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相同,頭孢拉定適應(yīng)于葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、克雷白氏菌和變形桿菌等引起的呼吸系統(tǒng)感染和尿路感染。2.3對(duì)羥基苯磺酸縮合物的合成羥氨芐頭孢菌素別名頭孢羥氨芐,CA號(hào)[66592-87-8],分子量381.41。由7-ADCA與對(duì)羥基苯甘氨酸縮合而得。羥氨芐頭孢菌素由Bristol-Myer公司于1976年發(fā)現(xiàn),它的結(jié)構(gòu)同頭孢氨芐基本相似,僅在7位側(cè)鏈的苯環(huán)上的對(duì)位增加一個(gè)羥基?？咕V和頭孢氨芐基本一致,但其活性比頭孢氨芐強(qiáng)4～6倍,且在血漿中的半衰期比頭孢氨芐長2倍。2.4日本酯酶活性制劑英文名稱CefetametPivoxil,CA號(hào)[65243-33-6],分子式C2它是一種第三代口服頭孢菌素,是由日本武田公司和羅氏公司(R015-8075)共同研制開發(fā),國外專利號(hào):DE2715385。1992年在墨西哥首次上市,1996年列入日本抗生物質(zhì)醫(yī)藥品基準(zhǔn)。該藥品對(duì)變形菌、克雷伯菌、普羅威登斯菌和小腸結(jié)腸炎耶爾森菌有明顯活性,對(duì)肺炎鏈球菌。釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌有高度活性;本品不僅對(duì)流感嗜血菌和粘膜炎布蘭漢球菌有活性,而且對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株仍具有殺菌作用,并對(duì)蒼白密螺旋體有效,但對(duì)厭氧菌很少有活性。本品口服后在胃腸道內(nèi)酯酶作用下水解,生成有抗菌活性的游離酸頭孢他美而發(fā)揮作用。本品在臨床上用于治療呼吸道感染(咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎)、泌尿系統(tǒng)感染(急性膀胱炎、淋球菌性尿道炎、急性腎盂腎炎)。目前該產(chǎn)品已經(jīng)在我國開發(fā)成功,最近將投入工業(yè)化生產(chǎn)。3國際生產(chǎn)企業(yè)7-ADCA主要用于生產(chǎn)頭孢菌素,1948年Brotzu從撒丁海岸的下水口附近采取的泥土中首次分離出頭孢菌素產(chǎn)生菌,到1970年代中期先鋒Ⅳ即已成為國內(nèi)外使用量最大的半合成抗菌素之一。競爭激烈的頭孢菌素的市場目前已形成了DSM-GB、Antibioticos、Biochemie等歐美公司和中國、印度、韓國等亞洲公司并存的工業(yè)格局。亞洲公司具有勞動(dòng)力低廉的優(yōu)勢,生產(chǎn)和出口大量原料藥,而DSM-GB等的崛起依靠的則是其高新技術(shù)。作為重要的頭孢菌素中間體的7-ADCA,這幾年的產(chǎn)量增長很快,據(jù)統(tǒng)計(jì)1996年全世界的總產(chǎn)量為5460t,2000年已達(dá)到6250t,預(yù)計(jì)2005年世界7-ADCA總產(chǎn)量將達(dá)到6890t。荷蘭化學(xué)公司DSM是世界上7-ADCA生產(chǎn)能力最大的企業(yè),1999年底該公司花費(fèi)大約1.32億美元在代爾夫特建立了一座世界級(jí)工廠,該廠已于2000年下半年投入生產(chǎn)。DSM目前在代爾夫特、葡萄牙和印度設(shè)有工廠。荷蘭DSM公司采用的是一種新的發(fā)醇法生產(chǎn)工藝,每年生產(chǎn)800t7-ADCA。我國的頭孢菌素生產(chǎn)起步較晚,由于受中間體合成技術(shù)的限制,我國長期以來一直依靠進(jìn)口7-ADCA或者進(jìn)口原料藥來滿足國內(nèi)市場需求,我國從“六五”開始立項(xiàng)研制該產(chǎn)品,但因技術(shù)原因未能形成工業(yè)化生產(chǎn),仍然依賴進(jìn)口。在多年科研的基礎(chǔ)上,1990年代中期哈爾濱制藥總廠投資建設(shè)了一條生產(chǎn)線,成為當(dāng)時(shí)中國唯一一家具有6-APA、7-ACA、7-ADCA三大抗生素母核生產(chǎn)能力的制藥企業(yè),現(xiàn)在該公司7-ADCA生產(chǎn)能力已達(dá)到200t/a。浙江永寧制藥廠也建設(shè)了一條50t/a生產(chǎn)線?！捌呶濉币詠?為改變我國半合成抗生素依賴進(jìn)口的局面,華藥積極致力于半合成抗菌素的研究和產(chǎn)品開發(fā)。經(jīng)過10年多的不懈努力,到1999年初開發(fā)出了加工半合成抗菌素的中間體6-AP四川制藥集團(tuán)也有多年的7-ADCA生產(chǎn)歷史,該集團(tuán)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上也進(jìn)行了酶法改造,現(xiàn)已形成了220t/a的生產(chǎn)能力。中外合資永進(jìn)精細(xì)化工有限公司從1999年底開始投資建設(shè)的一條200t/a生產(chǎn)線也于近期投入運(yùn)行。另外浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠和上海醫(yī)藥集團(tuán)公司也在進(jìn)行招商引資擬各建設(shè)一條200t/a生產(chǎn)線。綜上所述國內(nèi)7-ADCA的總生產(chǎn)能力已達(dá)到1000t/a左右。4國內(nèi)外生產(chǎn)用人工青霉烷抑制劑的生產(chǎn)技術(shù)在醫(yī)藥工業(yè)上,7-ADCA主要用于合成頭孢菌素,頭孢菌素又稱先鋒霉素,是一類廣譜半合成抗生素,從1964年禮來公司上市第一個(gè)頭孢菌素頭孢噻吩以來,到目前為止,已上市品種達(dá)60余種,產(chǎn)量占世界抗生素產(chǎn)量的60%以上。頭孢菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣、耐青霉素酶、療效高、毒性低、過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭孢菌素已從第一代發(fā)展到第四代,其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。世界范圍內(nèi),1997年青霉素原料產(chǎn)量達(dá)37kt,其中包括青霉素G24kt和青霉素V13kt。目前世界青霉素年需求量為38kt,但直接作為注射劑使用的青霉素G和作為口服劑使用的青霉素V僅占全部青霉素產(chǎn)品的20%,除了另外3%～5%作為獸藥或飼料添加劑使用外,大部分青霉素是作為制備6-APA、7-ADCA或GCLE(氯亞甲基頭孢烯母核)的原料,通過這些母核中間體轉(zhuǎn)化成高附加值產(chǎn)品推向市場。據(jù)估計(jì),今年在世界范圍內(nèi)對(duì)7-ADCA的需求約為6kt,到2005年將達(dá)到7kt。到2005年,世界基本藥物中僅羥氨芐青霉素、氨芐青霉素和頭孢氨芐三個(gè)品種的需求量將達(dá)17.8kt(其中:羥氨芐為11kt、氨芐為500t、頭孢氨芐為1.8kt),這三種藥物就占抗感染藥物78%,用于生產(chǎn)這些半合成產(chǎn)品所需消耗的青霉素約占全部產(chǎn)量的3/4,其中有70%以上被用來合成7-ADCA。我國目前經(jīng)國家批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的頭孢類抗生素制劑品種有22種,其中只有8種我國可以生產(chǎn)原料藥,但生產(chǎn)規(guī)模遠(yuǎn)不能滿足制劑的需求,市場缺口較大,第三代頭孢菌素仍需進(jìn)口原料藥分裝制劑或直接進(jìn)口制劑滿足臨床需求。頭孢菌素類產(chǎn)品國內(nèi)市場銷勢較為強(qiáng)勁。與老產(chǎn)品青霉素市場需求相比,國內(nèi)頭孢菌素類市況較好。到2000年底,頭孢菌素年銷售額突破3億美元的品種有頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢呋辛、頭孢替尼和頭孢拉定。從1999年全國十大城市典型醫(yī)院的用藥金額看,頭孢菌素仍占抗感染藥首位,年銷售額為98086萬元,較1996年增長24.9%,占抗生素用藥額的69%,在用藥排序前50位的藥品中,頭孢菌素有17種。國內(nèi)頭孢菌素市場,從品種上看多為進(jìn)口藥品所占領(lǐng),國產(chǎn)品種在目前市場上占有一定份額的只有頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定等少數(shù)品種。1999年國產(chǎn)頭孢菌素只有9個(gè)品種,產(chǎn)量約433t。占同期全球總產(chǎn)量13kt的3.3%。目前國內(nèi)常用頭孢菌素品種多達(dá)19種,1997年進(jìn)口10種,價(jià)值約12159.4萬美元,總量達(dá)428.9t。因此,無論從品種數(shù)量上看還是從總量之比看,國產(chǎn)頭孢菌素均遠(yuǎn)落后于國際水平,尚有很大的發(fā)展空間。頭孢類抗生素又可分為以7-ADCA為母核和以7-ACA為母核的兩大系列。其中7-ADCA系列為青霉素的深加工產(chǎn)品,其生產(chǎn)流程為:青霉素工業(yè)鹽—→7-ADCA—→半合成頭孢菌素,主要產(chǎn)品有:頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢他美脂等十幾個(gè)品種。在我國7-ADCA主要用于合成頭孢氨芐、頭孢拉定和頭孢羥氨芐等藥物,由于以7-ADCA合成的這幾種藥品具有抗菌譜廣,毒副作用小,無過敏反應(yīng)及可以口服等待點(diǎn),其應(yīng)用甚廣。在口服頭孢菌素類抗生素中,頭孢氨芐在臨床上應(yīng)用最廣,頭孢拉定的抗菌作用同頭孢氨芐大體相同,頭孢羥氨芐比頭孢氨芐稍強(qiáng)。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)顯示,在全國十大城市醫(yī)院用藥中,頭孢氨芐的使用量排在頭孢類抗生素用藥的前三名。我國頭孢氨芐原料藥生產(chǎn)近年增長較快,從1996年的50t猛增到1999年的204t。國內(nèi)主要廠家為廣州白云山制藥廠、天津史克、華北制藥集團(tuán)、山東新華制藥集團(tuán)、東北制藥廠、哈爾濱制藥廠、上海第四制藥廠、廣東制藥廠、江西景明制藥集團(tuán)。我國近幾年頭孢拉定原料藥生產(chǎn)一直快速增長,1999年生產(chǎn)95t,2000年估計(jì)達(dá)到200t以上。生產(chǎn)頭孢拉定的企業(yè)有山東新華制藥集團(tuán)、上海第四制藥廠;生產(chǎn)頭孢羥氨芐的企業(yè)有山東新華制藥集團(tuán)、石家莊第一制藥廠、上海第四制藥廠、廣東制藥廠。我國頭孢菌研究開發(fā)起步晚,再加上種種原因,前幾年生產(chǎn)的頭孢菌素技術(shù)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國外,近年來由于多家廠引進(jìn)技術(shù)努力開發(fā),所以水平大大提高。頭孢氨芐和頭孢唑啉收得率分別提高到近年的38%和56%;頭孢拉定和頭孢羥氨芐收率也較高。上述幾個(gè)品種的收率接近國際水平,但有的品種則較低,個(gè)別品種與國際水平相比差距較大,有待繼續(xù)提高。隨著國內(nèi)頭孢菌素合成技術(shù)日益成熟,國內(nèi)將由進(jìn)口原藥轉(zhuǎn)為自己生產(chǎn)原藥,這樣對(duì)中間體的需求越來越大。估計(jì)全年7-ADCA的總需求量在1kt左右,而國內(nèi)7-ADCA的合成技術(shù)尚不十分成熟,我國僅有河北、廣東、浙江、山東、四川、黑龍江幾個(gè)廠家生產(chǎn)7-ADCA,總生產(chǎn)能力近1kt/a,實(shí)際產(chǎn)量約400t/a,產(chǎn)量還很低,產(chǎn)量和質(zhì)量都無法滿足國內(nèi)市場的需求,一直依靠進(jìn)口來解決,現(xiàn)在國內(nèi)主要進(jìn)口荷蘭DSM、臺(tái)灣駿洋化學(xué)公司、印度和韓國的產(chǎn)品,據(jù)海關(guān)提供的數(shù)字,2001年1～3月我國共進(jìn)口7-ADCA90109kg,金額6568657美元;出口150000kg,金額98935美元。進(jìn)口頭孢氨芐及其鹽55600kg,金額3261036美元,沒有出口。從以上統(tǒng)計(jì)資料看進(jìn)口的數(shù)量還比較多。因此,7-ADCA的生產(chǎn)和應(yīng)用存在很大的發(fā)展空間。5保水性型人工青素7-adca的合成7-ADCA可以由頭孢菌素C直接在高壓下催化氫解制備,然而收率較低,且在還原時(shí)需要大量催化劑,沒有工業(yè)化價(jià)值。Morin和他的同事采用青霉素G(V)為起始原料制取7-ADCA,這是傳統(tǒng)的7-ADCA的合成路線,即青霉素鉀鹽經(jīng)氧化、硅酯化、擴(kuò)環(huán)、裂解而得到7-ADCA。反過程如下:自1970年以青霉素為原料經(jīng)過氧化擴(kuò)環(huán)酶解研制7-ADCA獲得成功以來,國外已經(jīng)有數(shù)家制藥公司相繼投產(chǎn),如韓國MIWIN公司,其總質(zhì)量收率為39.5%;美國LILLY公司總質(zhì)量收率為46%;西班牙GEMA公司總摩爾收率為72.6%,為青霉素向頭孢菌素的化學(xué)轉(zhuǎn)化起到了十分重要的推動(dòng)作用。最有意義的比較參數(shù)是青霉素的投人與7-ADCA產(chǎn)出的比率,生產(chǎn)1kg的7-ADCA需要青霉素的量應(yīng)不超過2.6kg。較好的情況是在不增加成本的情況下達(dá)到每公斤7-ADCA需要投入2.4kg的青霉素。荷蘭DSM-Gb公司研究開發(fā)了生產(chǎn)7-ADCA的新工藝,即直接發(fā)酵頭孢菌素前體,然后用酶法裂解成7-ADCA。這種技術(shù)在今后15年中將為該公司所獨(dú)有。第一步反應(yīng)青霉素氧化制備青霉素亞砜的方法大致有兩種:方法一是先將青霉素3位上的羧基與其它試劑作用形成羧酸酯(或者酸酐)加以保護(hù),再氧化制得青霉素亞砜羧酸酯(或酐),青霉素亞砜羧酸酯(或酐)直接擴(kuò)環(huán)完成向頭孢菌素母核的轉(zhuǎn)化后,再用適當(dāng)?shù)姆椒ㄈケＷo(hù),使羧基游離出來;方法二是在一定催化劑作用下,將青霉素直接氧化成青霉素亞砜,國內(nèi)清華大學(xué)也進(jìn)行了這方面的研究。第二步反應(yīng)是青霉素亞砜硅酯擴(kuò)環(huán)制備7-苯乙酰胺基去乙酰氧基頭孢烷酸(簡稱頭孢G酸),在這步反應(yīng)中催化擴(kuò)環(huán)是整個(gè)工藝過程的關(guān)鍵,其收率的高低主要取決于擴(kuò)環(huán)催化劑的活性大小。我國的科技人員投入了大量的精力進(jìn)行研究,并取得了一定的成果,河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程系等單位進(jìn)行了頭孢G酸制備的研究,針對(duì)合成7-ADCA過程中青霉素亞砜硅酯擴(kuò)環(huán)制備頭孢G酸收率低的問題,開發(fā)了一種新型的高效擴(kuò)環(huán)劑BrAc-4-甲基吡啶(簡稱MAB-Ⅱ),該催化劑的開發(fā)成功使擴(kuò)環(huán)反應(yīng)制取頭孢G酸的收率由過去的80%以下提高到93%以上,大大提高了傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)7-ADCA的收率,降低了7-ADCA的合成成本,在第三步反應(yīng)頭孢G酸裂解制備7-ADCA的方法,主要有兩類。方法一是化學(xué)裂解法,該法是以頭孢G酸酯用PCl本反應(yīng)步驟多,要求溫度-15～20℃,成本高,同時(shí)要治理三廢,不適于工業(yè)化生產(chǎn)。另一類是酶解法,該法是用固定化青霉素?；竵砹呀庵苯由a(chǎn)7-ADCA,該法操作簡單、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好,是國外公司普遍采用的工藝。但我國酶法工藝與世界相比還有很大的差距,近幾年在酶催化裂解合成7-ADCA方面我國的科研機(jī)構(gòu)也做了大量的研究開發(fā)工作,1990年代初,國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院進(jìn)行了酶法替代化學(xué)法裂解重排的工藝研究,開發(fā)了新的合成路線。該工藝具有以下優(yōu)點(diǎn):①通過?；妇N的篩選和紫外光誘變育種獲得大腸桿菌UR160菌,產(chǎn)菌能力穩(wěn)定;②研究了發(fā)酵條件,在原有培養(yǎng)基中加入0.5%酵母膏,使UR160產(chǎn)菌能力提高了50%,菌體得量增加一倍;③研究了菌體固定化方法、固定化菌體的有關(guān)性質(zhì),優(yōu)化了裂解重排頭孢G酸為7-ADCA的最優(yōu)化條件。該工藝的改進(jìn)使7-ADCA的合成成本大幅度降低。另據(jù)報(bào)道近期河北科技大學(xué)史蘭香等人在這方面也取得了可喜的進(jìn)步,他們用頭孢G酸在固定化青霉素?；复呋铝呀庵苽?-ADCA。其方法是:在硼酸緩沖溶液中,以固定化青霉素?；复呋呀忸^孢G酸制備7-ADCA。最優(yōu)反應(yīng)條件為溫度28～30℃;pH7.8～8.0;IPA-750用量每10g頭孢G酸11.6～12g。使用過程中IPA-750雖裂解時(shí)間較長,但價(jià)格低,用以替代PGA-450在經(jīng)濟(jì)上是合算的。產(chǎn)品收率達(dá)93%。華北制藥倍達(dá)公司從1997年開始研究7-ADCA的工業(yè)化生產(chǎn),該項(xiàng)目被列為國家“九五”重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目和國家級(jí)雙加項(xiàng)目,他們開發(fā)的化學(xué)合成-酶法生產(chǎn)7-ADCA的工藝路線于2000年12月通過了省級(jí)鑒定。專家們認(rèn)為:倍達(dá)公司開發(fā)的化學(xué)合成-酶法生產(chǎn)7-ADCA工藝先進(jìn),制造成本低,生產(chǎn)原料實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化,產(chǎn)品質(zhì)量和技術(shù)指標(biāo)均達(dá)到國際先進(jìn)水平,填補(bǔ)了國內(nèi)空白。采用新法取代傳統(tǒng)的化學(xué)法生產(chǎn)工藝,特別是采用經(jīng)遺傳修飾的產(chǎn)黃青霉發(fā)酵和一酶催化工序比原工藝有了很大的進(jìn)步。發(fā)酵法與化學(xué)法相比,除可節(jié)能1/3外,還有不必使用甲苯和其他有機(jī)溶劑的優(yōu)點(diǎn)。在頭孢G酸酶法制備7-ADCA的催化用酶方面我國也取得了很大的進(jìn)步,據(jù)報(bào)道中國科學(xué)院于1999年底借助實(shí)驗(yàn)室在固定化酶制劑上30年的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累,開發(fā)成功了以殼聚糖為基質(zhì)的高活力固定化PGA,其固定化酶活力是市場上所用的進(jìn)口固定化載體的2倍以上。這種低價(jià)高效的酶和高性能載體為我國酶法裂解生產(chǎn)7-ADCA奠定了良好的基礎(chǔ)。1999年前后清華大學(xué)也進(jìn)行了7-ADCA合成工藝的研究,開發(fā)成功了新的工藝路線。新工藝仍然采用青霉素鉀為原料,經(jīng)過硫氧化、擴(kuò)環(huán)、酶解而得,反應(yīng)式如下:該工藝路線以青霉素鉀鹽計(jì),頭孢G收率75%;以頭孢G計(jì),7-ADCA收率≥92%。即以青霉素鉀鹽計(jì),7-ADCA收率≥69%(以上頭孢G和7-ADCA收率均為摩爾收率),這些指標(biāo)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了現(xiàn)有工藝技術(shù)的水平。生產(chǎn)過程中的中間體頭孢G含量≥98%;最終產(chǎn)品7-ADCA含量≥95%,水分≤1.0%,完全可以滿足進(jìn)一步合成抗菌藥物的要求。采用清華大學(xué)開發(fā)的新工藝合成7-ADCA,建設(shè)一條100t/a生產(chǎn)線,總投資約430萬元,其中設(shè)備投資約360萬元。按目前的工業(yè)原材料價(jià)格計(jì),1t7-ADCA的原材料成本將不會(huì)超過72萬元,綜合工業(yè)生產(chǎn)成本將不會(huì)超過77萬元。而且該合成過程中無高壓、高溫反應(yīng)條件,不使用強(qiáng)腐蝕性試劑,操作安全。6關(guān)于發(fā)展的建議7-ADCA是一種市場前景看好的醫(yī)藥中間體,在我國還有比較大的發(fā)展空間。關(guān)于我國7-ADCA的發(fā)展提出下列建議:6.1大力發(fā)展7-adca的生產(chǎn)裝置目前我國的7-ADCA無論在產(chǎn)量還是在質(zhì)量上都無法滿足國內(nèi)的需求,每年都要花費(fèi)大量外匯用于購買7-ADCA或者由此合成的頭孢菌素原料藥,而7-ADCA的生產(chǎn)原料青霉素在國內(nèi)市場上又嚴(yán)重供過于求,設(shè)備開工不足,伴隨著國內(nèi)7-ADCA合成技術(shù)的日漸完善,國內(nèi)應(yīng)該再籌建幾家7-ADCA生產(chǎn)裝置或在現(xiàn)有裝置上擴(kuò)產(chǎn)改造,特別是青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)企業(yè)在開發(fā)新產(chǎn)品時(shí)應(yīng)該優(yōu)先考慮投資生產(chǎn)7-ADCA,以滿足國內(nèi)市場的需求,新建或擴(kuò)建裝置的生產(chǎn)規(guī)模以200t/a以上為宜。6.2催化裂解工藝技術(shù)和制造新技術(shù)的研究當(dāng)前我國的7-ADCA合成工藝與世界發(fā)達(dá)國家相比還有一定的差距,國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)聯(lián)系和合作,提高我國的7-ADCA合成工藝技術(shù)水平。特別是在酶的催化裂解工藝技術(shù)方面,國內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)國外新技術(shù)的研究和推廣。在酶的制造方面應(yīng)選育優(yōu)良的菌種,研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)——青霉素?；腹潭夹g(shù)工藝生產(chǎn)頭孢菌素中間體,加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新。國家也要加大對(duì)7-ADCA合成技術(shù)的科研投入,在體制