含亞磺酸酯或亞磺酰胺結(jié)構(gòu)香豆素衍生物的合成及抗腫瘤活性

含亞磺酸酯或亞磺酰胺結(jié)構(gòu)香豆素衍生物的合成及抗腫瘤活性

從自然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)相關(guān)性結(jié)構(gòu)是現(xiàn)代藥物和農(nóng)藥創(chuàng)作的重要手段之一。1結(jié)果與討論1.1目標化合物的合成根據(jù)文獻中間體4可以與多種醇類和胺類化合物以較高的收率反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物,但是對于酚類化合物,無法得到目標產(chǎn)物.該步驟對于烯丙醇和異戊烯基醇的收率也不高,這可能是由于反應(yīng)過程中,產(chǎn)物會發(fā)生[3,3]-σ遷移重排反應(yīng)的緣故,因為在合成5f的過程中得到了少量的5f′,而合成5f′的過程中得到的產(chǎn)物是5f(Scheme2).1.2生物活性1.2.1化合物的結(jié)構(gòu)活性目標化合物5的抗腫瘤活性列于表1和表2中.活性測試結(jié)果表明,該系列化合物在5.0mg/L的濃度下對三種腫瘤細胞均有不錯的抑制活性,特別是化合物5h對人肺腺癌細胞(A549)和人肝癌細胞(Bel7402)的抑制率分別達到67.82%和58.47%,化合物5l對人結(jié)腸癌細胞(HCT-8)的抑制率達到74.80%.這兩個化合物可以作為先導(dǎo)化合物進行進一步的修飾,用于新型抗腫瘤藥物的研發(fā).進一步探討化合物的構(gòu)效關(guān)系可以發(fā)現(xiàn):亞磺酸酯類香豆素化合物的抗腫瘤活性優(yōu)于亞磺酰胺類香豆素化合物(5c>5o,5d>5q),在9種亞磺酰胺類化合物中,只有含有正丁基的化合物5p對Bel7402和HCT-8的抑制活性超過49%.在化合物中引入噻吩環(huán)或氟原子后,化合物對腫瘤細胞的抑制活性有明顯提高(5bvs5h和5k,5uvs5s~5t).甲基取代基對A549的抑制活性(IC1.2.1抑菌活性的提高目標化合物的離體抑真菌活性如表3所示,該系列化合物在50mg/L的濃度下對番茄早疫病菌、小麥赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、黃瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌的抑菌活性一般,但是對蘋果輪紋病菌有較好的抑菌活性.化合物5b、5k、5n和5p對蘋果輪紋病菌的抑制率均高于50%,特別是化合物5k對蘋果輪紋病菌的抑制效果達到82%,接近對照藥百菌清(92.3%).具體來說,含有乙基取代基的化合物對于蘋果輪紋病菌的抑制效果要好于其它烷基取代基(5b).在化合物結(jié)構(gòu)中上引入烷氧基或鹵素后,抑菌活性會有不同程度的降低(5bvs5h~5j和5l~5n),但是引入噻吩環(huán)后,化合物的抑菌活性明顯提高(5bvs5k).化合物5k可以作為先導(dǎo)化合物進一步修飾,用于蘋果輪紋病菌的防治.2噻吩環(huán)和氟原子以二氯亞砜作為硫源,設(shè)計合成了23個含亞磺酸酯或亞磺酰胺基團的新型香豆素衍生物,用于抗腫瘤和抗植物真菌先導(dǎo)化合物的篩選.生測結(jié)果表明:引入噻吩環(huán)或氟原子可以提高該類化合物對A549、Bel7402和HCT-8三類腫瘤細胞的抑制活性;氯原子的引入可以明顯的提高化合物對HCT-8的抑制活性;噻吩環(huán)的引入也可以明顯提高化合物對蘋果輪紋病菌的抑菌活性.這些研究結(jié)果為新的抗腫瘤藥物或殺菌劑的設(shè)計合成提供有用的參考.我們將對該類化合物做進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,以提高其生物活性.3實驗部分3.1元素分析方法X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀(北京泰克儀器有限公司,溫度未校正);VarioElCube元素分析儀;BrukerAvance-400MHz核磁共振儀,CDCl3.2中間體化合物3.4-氨基香豆素3a5b的合成以鄰羥基苯乙酮類化合物為原料,按照文獻[24]方法制備得到中間體化合物2的粗產(chǎn)物,直接投入下一步反應(yīng).以上一步粗產(chǎn)物為原料,按照文獻[25]方法制備得到中間體化合物3.4-氨基香豆素(3a):黃色固體,收率73%.m.p.233~234℃;4-氨基-7-甲氧基香豆素(3b):黃色固體,收率68%.m.p.298~299℃;4-氨基-7-乙氧基香豆素(3c):黃色固體,收率63%.m.p.295~296℃;3.3香豆素-4-5e氨基亞磺酸酯國家在100mL的圓底燒瓶中加入中間體化合物3(1mmol)、干燥的二氯甲烷(20mL)和二氯亞砜(5mmol),室溫下攪拌過夜.抽濾,干燥的二氯甲烷洗滌,收集濾餅得黃色固體(中間體4),直接用于下一步反應(yīng).將醇或胺(2mmol)與三乙胺(3mmol)的二氯甲烷溶液滴加入中間體4的二氯甲烷懸浮溶液中.室溫攪拌約5h.待反應(yīng)完成后,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,柱層析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1]得中間體化合物5.甲基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5a):白色固體,收率95%.m.p.148~149℃;乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5b):白色固體,收率91%.m.p.168~169℃;叔丁基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5c):白色固體,收率89%.m.p.171~172℃;環(huán)己基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5d):黃色固體,收率81%.m.p.155~156℃;烯丙基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5e):黃色固體,收率59%.m.p.193~194℃;3-甲基丁-2-烯-1-基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5f):白色固體,收率41%.m.p.147~148℃;2-甲基丁-3-烯-2-基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5f′):白色固體,收率7%.m.p.141~142℃;芐基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5g):白色固體,收率83%.m.p.128~129℃;2-氟乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5h):白色固體,收率78%.m.p.205~206℃;2-氯乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5i):黃色固體,收率85%.m.p.190~191℃;2-溴乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5j):黃色固體,收率71%.m.p.155~156℃;2-(噻吩-2-基)乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5k):白色固體,收率79%.m.p.121~122℃;1,3-二氯丙烷-2-基-N-(香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5l):白色固體,收率84%.m.p.139~140℃;乙基-N-(7-甲氧基香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5m):白色固體,收率85%.m.p.274~275℃;乙基-N-(7-乙氧基香豆素-4-基)氨基亞磺酸酯(5n):白色固體,收率81%.m.p.236~237℃;N-叔丁基-N′-(香豆素-4-基)氨基亞磺酰胺(5o):白色固體,收率89%.m.p.172~174℃;N-正丁基-N′-(香豆素-4-基)氨基亞磺酰胺(5p):白色固體,收率87%.m.p.174~175℃;N-環(huán)己基-N′-(香豆素-4-基)氨基亞磺酰胺(5q):白色固體,收率90%.m.p.190~191℃;N-(香豆素-4-基)-嗎啉-4-亞磺酰胺(5r):白色固體,收率89%.m.p.188~189℃;N-苯基-N′-(香豆素-4-基)氨基亞磺酰胺(5s):黃色固體,收率86%.m.p.172~173℃;N-(2,4-二甲基苯基)-N′-(香豆素-4-基)氨基亞磺酰胺(5t):白色固體,收率82%.m.p.183~184℃;N-(2-氟苯基)-N′-(香豆素-4-基)氨基亞磺酰胺(5u):黃色固體,收率71%.m.p.165~166℃;N-(吡啶-2-基)-N′-(香豆素-4-基)氨基亞磺酰胺(5v):白色固體,收率88%