肺動脈高壓臨床診治進展課件

肺動脈高壓

----新的認識與實踐

Tel:Email：肺動脈高壓----新的認識與實踐1肺動脈高壓Pulmonaryarteryhypertension

PAH是由肺動脈張力增加和血管重塑聯(lián)合引起的肺循環(huán)阻力升高，以肺動脈壓力升高為特點，病情進行性發(fā)展的一種致死性心血管疾病。發(fā)病率：全球估計影響人群達1.0億人。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面狀態(tài)下、靜息時、右心導(dǎo)管檢查肺動脈平均壓(mPAP)≥25mmHg。正常人mPAP為（14±3）mmHg，最高不超過20mmHg；運動時平均肺動脈壓＞30mmHg并且除外明顯的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病。靜息時mPAP在21～24mmHg之間為臨界PH。肺動脈高壓Pulmonaryarteryhyperten2最新的肺高血壓（PulmonaryHypertension）臨床分類1、肺動脈高壓(PAH)特發(fā)性PAH遺傳性PAH3.藥物或毒素誘導(dǎo)的PAH繼發(fā)于其它系統(tǒng)疾病（結(jié)締組織病，HIV感染，門脈高壓等）2、肺高壓

1、左心系統(tǒng)疾病誘發(fā)的肺高壓(肺靜脈高壓)

2、呼吸道疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓，慢組肺、間質(zhì)性肺病等

3、慢性血栓栓塞性肺高血壓

4、原因不明或多種機制引起的肺高壓：結(jié)節(jié)病，縱膈炎等最新的肺高血壓（PulmonaryHypertension3肺動脈高血壓的病理生理學(xué)正常肺動脈肺動脈高壓后期高流量，低阻力血管低流量，高阻力血管內(nèi)膜中膜外膜平滑肌肥厚外膜和內(nèi)膜增生原位血栓叢狀病變血管病變形成肺動脈高血壓的病理生理學(xué)正常肺動脈4PAH形成時對不同分級動脈的病理影響RabinovitchM.JClinInvest.2008;118(7):2372–2379小動脈肌化肌性動脈中膜肥厚小毛細管丟失內(nèi)彈力纖維板斷裂新生內(nèi)膜形成特征性叢狀病變形成PAH形成時對不同分級動脈的病理影響Rabinovitch5McLaughlin,V.V.etal.JAmCollCardiol2009;53:1573-1619PAH的發(fā)病機制McLaughlin,V.V.etal.JAm肺動脈高壓的臨床癥狀氣短、呼吸困難乏力，甚至輕微活動眩暈，尤其是爬樓梯或彎腰屈曲時暈厥–最常見的就診原因下肢水腫，腹脹胸痛，尤其活動過程中無特異性是缺氧和右心衰竭引起的一組癥狀肺動脈高壓的臨床癥狀氣短、呼吸困難無特異性是缺氧和右心衰竭引7PAH時胸部X線及心電圖檢查外周血管稀疏肺動脈段突出右下肺動脈增粗右室擴大PAH時胸部X線及心電圖檢查外周血管稀疏肺動脈段突出右下肺動8PAH超聲心動圖特點：右房右室擴大，左房左室偏小PAH超聲心動圖特點：右房右室擴大，左房左室偏小9McLaughlin,V.V.etal.JAmCollCardiol2009;53:1573-1619PAH的診斷方法初始評價病史體格檢查胸片ECG評價意義，有助于：可疑PAH超聲心動圖通氣血流掃描經(jīng)食道超聲運動負荷下肺動脈造影胸部CT增強肺功能測試肺功能測試夜間血氧含量監(jiān)測睡眠呼吸監(jiān)測HIV檢測ANA抗體測定等功能狀態(tài)評價右心導(dǎo)管其它結(jié)締組織病血清學(xué)檢測血管擴張反應(yīng)測試容積負荷測定左心導(dǎo)管檢測發(fā)現(xiàn)右房右室大，右室收縮壓高，左心系統(tǒng)疾病，先心病等慢性肺血栓通氣功能氣體交換功能評價睡眠障礙HIV感染，硬皮病，SLE，類風(fēng)關(guān)基本狀態(tài)評價判斷預(yù)后證實PAH獲得血流動力學(xué)資料獲知血管擴張反應(yīng)性McLaughlin,V.V.etal.JAm10級別I級II級III級IV級WHO功能狀態(tài)評價分級體力活動不受限制，日常活動不會引起明顯的呼吸困難或疲乏，胸痛或類似暈厥樣發(fā)作體力活動輕度受限，日?；顒訒鸬暮粑щy或疲乏，胸痛或類似暈厥樣發(fā)作，但休息即可緩解體力活動顯著受限，輕于日?；顒拥捏w力活動即可引起的明顯呼吸困難或疲乏，胸痛或類似暈厥樣發(fā)作，靜息時即可緩解不能勝任任何體力活動，靜息時也有呼吸困難或疲乏，胸痛或類似暈厥樣發(fā)作PAH的功能狀態(tài)分級級別I級II級III級IV級WHO功能狀態(tài)評價分級體力11肺高血壓管理-----三個急切醫(yī)學(xué)需求1、長期和短期預(yù)后的評價2、如何進行聯(lián)合治療3、探索新型治療肺高血壓管理-----三個急切醫(yī)學(xué)需求1、長期和短期預(yù)后的評126分鐘步行試驗：PAH臨床試驗中最常用的替代終點指標(biāo)優(yōu)點缺點簡單；花費少；臨床應(yīng)用經(jīng)驗已積累較多；基礎(chǔ)6MWD與病情密切相關(guān)：心功能功能分級生活質(zhì)量遠期存活在病情較輕的患者缺乏準(zhǔn)確性（天花板效應(yīng)）；6MWD的變化并不能真正反應(yīng)長期的病情變化以及死亡率：1.GablerNBetal.Circulation.2012;126:349-356.2.FritzJSetal.Chest.2013;143:315-323.3.NickelNetal.EurRespirJ.2012;39:589-596.4.SavareseGetal.JAmCollCardiol.2012;60:1192-1201.預(yù)后評價：癥狀，事件，死亡率6分鐘步行試驗：PAH臨床試驗中最常用的替代終點指標(biāo)優(yōu)136MWD能作為評價長期預(yù)后的替代終點指標(biāo)嗎？22項隨機臨床對照研究的薈萃分析（n=3112）復(fù)合終點指標(biāo)全因死亡率因PAH住院和（或）行心肺移植開始正規(guī)的PAH的特異性治療6MWD能作為評價長期預(yù)后的替代終點指標(biāo)嗎？22項隨機臨床對14TTCW：Timetoclinicalworsening----監(jiān)測PAH進展優(yōu)點缺點能進行有意義的臨床事件評價結(jié)果都是基于以往研究所觀察到的較少事件（病例少，時間短）；不同試驗對TTCW定義有別；PAH進展很少被第三方判定；只能反映病情惡化，不能反映改善TTCW：臨床病情惡化時間，監(jiān)測發(fā)生首次事件時間的復(fù)合終點指標(biāo)，事件包括：全因死亡，因PAH住院，肺移植，房間隔造瘺術(shù)以及PAH進展McLaughlinVVetal.JAmCollCardiol.2009;54(suppl1):S97-S107GalièNetal.Lancet.2008;371:2093-2100 TTCW：Timetoclinicalworsenin15第4thPAH世界論壇（WSPH）對TTCM的推薦全因死亡因PAH非選擇性住院疾病進展或或預(yù)先定義為開始靜脈使用前列腺素類藥物，肺移植或進行房間隔造瘺術(shù)定義為兩周內(nèi)兩次測試6MWD較基礎(chǔ)值下降15%以及定義為功能分級惡化（已是IV級者除外）所有事件的判斷由一個獨立雙盲的臨床事件委員會進行McLaughlinVVetal.JAmCollCardiol.2009;54(suppl1):S97-S107. 第4thPAH世界論壇（WSPH）對TTCM的推薦全因死亡因166MWD與TTCM：預(yù)后判斷并不一致1.BadeschDBetal.CurrTherResClinExp.2002;63:227-246.2.ChannickRNetal.Lancet.2001;358:1119-1123.3.RubinLJetal.NEnglJMed.2002;346:896-903.4.GalièNetal.NEnglJMed.2005;353:2148-2157.5.GalièNetal.Lancet.2008;371:2093-2100.7.LanglebenDetal.JCardiovascPharmacol.2004;44(suppl1):S80.

. 6MWD與TTCM：預(yù)后判斷并不一致1.BadeschDB17終點指標(biāo)的演化-----從運動耐量到死亡率1.GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340.2.PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818 以6min步行實驗為終點的臨床試驗以全因死亡率和病死率終點的臨床試驗終點指標(biāo)的演化-----從運動耐量到死亡率1.Ghofra181年:68%平均存活:2.8年3年:48%5年:34%02040608010000.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0隨訪時間（年）生存率（%）國立IPAH注冊研究：未治療患者5年存活率1年:68%平均存活:2.8年3年:48%5年19McLaughlin,V.V.etal.JAmCollCardiol2009;53:1573-1619不同病因PAH的生存率比較存活率隨訪時間（年）先心病特發(fā)性PAH結(jié)締組織病HIV感染后McLaughlin,V.V.etal.JAm20PAH的長期預(yù)后：治療上已取得進展，但預(yù)后依然較差在積極治療的情況下，年死亡率仍達15%右心衰是死亡的主要原因用于評價治療對PAH患者長期預(yù)后影響的研究----非常需要無特異性治療依前列醇新型特性治療ThenappanTetal.EurRespirJ.2010;35:1079-1087.ChinKMetal.CoronArteryDis.2005;16:13-18. PAH的長期預(yù)后：治療上已取得進展，但預(yù)后依然較差在積極治療21積極治療安慰劑治療因PAH或心/肺移植住院全因死亡因PAH急癥搶救治療復(fù)合終點薈萃分析22項隨機對照試驗：治療對長期預(yù)后的影響積極治療的影響（n=3112）SavareseGetal.JAmCollCardiol.2012;60:1192-1201. 積極治療安慰劑治療因221、長期預(yù)后2、如何進行聯(lián)合治療3、探索新型治療肺高血壓管理-----三個急切醫(yī)學(xué)需求1、長期預(yù)后肺高血壓管理-----三個急切醫(yī)學(xué)需求23聯(lián)合藥物治療-----臨床實踐中較為常用的策略入組時已明確診斷為PAH患者所采用PAH特異性藥物治療的比例37%的患者采用雙聯(lián)治療9%的患者采用三聯(lián)療法McGoonMD,MillerDP.EurRespirRev.2012;21:8-18. 內(nèi)皮素受體拮抗劑5型磷酸二酯酶抑制劑前列腺素聯(lián)合藥物治療-----臨床實踐中較為常用的策略入組時已明確診24聯(lián)合治療方案的隨機對照試驗聯(lián)合治療方案薈萃分析顯示：這些聯(lián)合治療僅對運動耐量有輕度改善，但對死亡率或臨床病情惡化復(fù)合終點（包括死亡，住院及肺移植）并沒有明顯改善。沒有顯示有明顯復(fù)合終點的改善病例數(shù)少于70人短期終點指標(biāo)到目前為止仍缺乏好的聯(lián)合治療方案內(nèi)皮素受體拮抗劑+前列腺素受體拮抗劑+磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑+前列腺素聯(lián)合治療方案的隨機對照試驗聯(lián)合治療方案薈萃分析顯示：這些聯(lián)合25第5thWSPH對聯(lián)合治療方案的推薦開始聯(lián)合治療開始聯(lián)合治療臨床治療反應(yīng)不佳換用其它聯(lián)合治療方案內(nèi)皮素受體拮抗劑前列素腺素5型磷酸二酯酶抑制劑＋＋＋第5thWSPH對聯(lián)合治療方案的推薦開始聯(lián)合治療開始聯(lián)合治療26優(yōu)先聯(lián)合治療方案：

------到目前還沒有被證實聯(lián)合治療方案曾經(jīng)顯示可以改善患者6MWD，平均肺動脈壓，肺血管阻力以及功能分級；但需要更大規(guī)模的隨機對照、長期臨床試驗來對這些結(jié)果進行證實，從而尋找最佳聯(lián)合治療方案新近發(fā)表了兩個新藥的聯(lián)合治療方案展現(xiàn)了前景

馬昔騰坦（macitentan，SERAPHINtrial）利奧西呱（riociguat，PATENT-1trial）GalièNetal.EurRespirRev.2009;18:148-153.BuckleyMSetal.IntJClinPract.2013;67(suppl179):13-23.PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818.GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 優(yōu)先聯(lián)合治療方案：

271、長期預(yù)后2、如何進行聯(lián)合治療3、探索新型治療肺高血壓管理-----三個急切醫(yī)學(xué)需求1、長期預(yù)后肺高血壓管理-----三個急切醫(yī)學(xué)需求28將來的PAH治療方法治療藥物及方法作用機制狀態(tài)其它治療：干細胞；基因治療；細胞治療FDAWebsite.http:///ucm371362.htm.AccessedJune13,2014. 內(nèi)皮素受體A/B阻滯劑環(huán)磷酸鳥苷類似物

FDA已批準(zhǔn)人工合成前列腺素前列腺素受體激動劑抗心絞痛藥

血管擴張劑抗CD20單克隆抗體（抗炎效應(yīng)）FDA已批準(zhǔn)FDA已批準(zhǔn)II期臨床試驗III期臨床試驗III期臨床試驗II期臨床試驗將來的PAH治療方法治療藥物及方法作用機制狀291.PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818.2.GatfieldJetal.PLoSOne.2012;7:e47662.3.BolliMHetal.JMedChem.2012;55:7849-7861.4.IglarzMetal.JPharmacolExpTher.2008;327:736-745.5.GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340.6.ArcherSL.NEnglJMed.2013;369:386-388.7.KimNH.EurRespirRev.2010;19:68-71. 新近發(fā)表的兩個新藥試驗馬昔騰坦一種新型口服，具有同時抑制內(nèi)皮素受體A和B的阻斷劑靶向內(nèi)皮素受體A和B具有較高的組織通透性受體結(jié)合時間長一天一次口服即可沒有明顯的臨床藥物間相互作用具有雙重作用機制：1）不依賴于NO活性可刺激鳥苷酸環(huán)化酶2）同時具有增強內(nèi)源性NO的作用利奧西呱一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑1.PulidoTetal.NEnglJMe30PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818. 來自全球39個多中心隨機雙盲，安慰劑對照平行的3期臨床試驗742個有癥狀功能分級為II-IV級的PAH患者6min步行距離大于50米從未治療或安慰劑治療篩選28天后隨機PulidoTetal.NEnglJMed.31SERAPHIN試驗的一級終點：3年患病、死亡率PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818. 未發(fā)生臨床事件的百分比與安慰劑比較減少事件發(fā)生的風(fēng)險：SERAPHIN試驗的一級終點：3年患病、死亡率Pulid32SERAPHINtrail：基礎(chǔ)PAH治療對結(jié)局的影響Macitentan聯(lián)合其它PAH特異性藥物治療可更加改善長期預(yù)后有基礎(chǔ)背景治療的情況下沒有基礎(chǔ)背景治療的情況下SERAPHINtrail：基礎(chǔ)PAH治療對結(jié)局的影響Ma33GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 來自全球30個多中心隨機雙盲，安慰劑對照平行的3期臨床試驗443例I-IV級有癥狀的PAH患者其中350例為女性年齡51±17歲肺血管阻力>300dyn.sec.cm-56min步行距離為363±69m從未治療者占50%采用內(nèi)皮素受體阻斷劑治療者44%或前列腺素6%主要終點指標(biāo)：12周時的6min步行距離GhofraniHAetal.NEnglJMe34PATENT-1試驗的一級終點：12周時的6MWDGhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 兩組的差距：PATENT-1試驗的一級終點：12周時的6MWDGhofr35PATENT-1試驗的二級終點：12周時的TTCWGhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 臨床事件發(fā)生的人數(shù)（%）所有事件：因PAH住院情況開始其它新的治療因PAH導(dǎo)致6min步行距離明顯減少因PAH導(dǎo)致的功能狀態(tài)分級持續(xù)惡化發(fā)生死亡PATENT-1試驗的二級終點：12周時的TTCWGhofr36建議采用單一PAH特異藥物治療效果不佳如何處理？

隨后可積極參與不同作用機制的藥物進行聯(lián)合治療可能有效，預(yù)期可改善臨床預(yù)后，運動耐量及血流動力學(xué)采取聯(lián)合治療的最佳時間？

使用不同的指標(biāo)來評價患者癥狀的臨床狀態(tài)-------例如運動耐量，右心功能誰將受益于早期聯(lián)合治療？

預(yù)后較差的患者建議采用單一PAH特異藥物治療效果不佳如何處理？37運動耐量檢查社會心理支持避免強體力活動禁忌妊娠注射流感肺炎疫苗一般檢查以及支持性治療PAH專家診治急性血管反應(yīng)性測試口服抗凝藥利尿劑吸氧地高辛IPAH,FPAH(IIa-C)APAH(IIb-C)I-CI-CIIb-CI-AI-CI-CI-CI-CI-CIPAH：I-C；APAH：IIb-C無反應(yīng)開始PAH批準(zhǔn)藥物治療有反應(yīng)分級I-III：CCB持續(xù)反應(yīng)分級I-II是否繼續(xù)CCB治療GalièNetal.JAmCollCardiol.2013;62(suppl25):D60-D72. 5thWSPH對PAH特異性治療前的處置流程內(nèi)皮素受體拮抗劑前