醫(yī)學(xué)-nccn指南刺激因子version

粒缺性發(fā)熱與刺激因子的應(yīng)用NCCN腫瘤臨床實(shí)踐指南白細(xì)胞生理1刺激因子的作用機(jī)理2粒缺性發(fā)熱和刺激因子作用3NCCN推薦的刺激因子應(yīng)用4使用注意事項(xiàng)5白細(xì)胞的生理粒細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞，在高濃度集落刺激因子作用下粒系祖細(xì)胞進(jìn)行分化，經(jīng)數(shù)次有絲分裂，依次發(fā)育為早幼粒、中幼粒、晚幼?！矄适Х至涯芰Α?、桿狀核和分葉核粒細(xì)胞。一個(gè)原粒細(xì)胞經(jīng)過(guò)增殖發(fā)育，最終生成8～32個(gè)分葉核粒細(xì)胞。此過(guò)程髓中約需10d，成熟粒細(xì)胞進(jìn)入血液后僅停留6～10h，然后逸出血管進(jìn)入組織或腔內(nèi)。

粒細(xì)胞在組織中可行使防御功能1～2d，衰老的粒細(xì)胞主要在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，其余從氣管、消化道、泌尿生殖道排出，同時(shí)，骨髓釋放新生的粒細(xì)胞補(bǔ)充周?chē)３职准?xì)胞數(shù)量相對(duì)恒定。正常情況下，每小時(shí)進(jìn)行更新的粒細(xì)胞約有10%。目前，根據(jù)粒細(xì)胞群發(fā)育階段，人為地分為分裂池、成熟池、貯備池、循環(huán)池和邊池等：

①分裂池：包括原粒細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞和中幼粒細(xì)胞，能合成DNA，具有分裂能力；②成熟池：包括晚幼粒細(xì)胞和桿狀核粒細(xì)胞，失去分裂能力；③貯備池：包括桿狀核粒細(xì)胞和分葉核粒細(xì)胞，成熟粒細(xì)胞貯存于骨髓，在貯備池中停留3～5d，數(shù)量為外周血5～20倍，貯備池中細(xì)胞，在機(jī)體受到感染和其他應(yīng)激反響時(shí)，可釋放入循環(huán)血液，通常只有桿狀核或分葉核中性粒細(xì)胞能從貯備池進(jìn)入血液，當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，少量晚幼粒細(xì)胞也能進(jìn)入外周血；④循環(huán)池：進(jìn)入外周血的成熟粒細(xì)胞有一半隨血液而循環(huán)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)值就是循環(huán)池的粒細(xì)胞數(shù)；⑤邊緣池：進(jìn)入外周血的另一半成熟粒細(xì)胞，粘附于微靜脈血管壁，邊緣池和循環(huán)池粒細(xì)胞保持動(dòng)態(tài)平衡，由于多種因素的影響，邊緣池和循環(huán)池中的粒細(xì)胞可一過(guò)性地從一方轉(zhuǎn)向另一方，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示大幅度甚至成倍波動(dòng)。CSFs的生物學(xué)功能及藥理作用

CSFs是一種糖蛋白，它與細(xì)胞外表特殊的受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化及一些終末細(xì)胞功能活化；是造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子，對(duì)髓系細(xì)胞的發(fā)育和分化非常重要。主要產(chǎn)生G-CSF的細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞；這些細(xì)胞受到抗原刺激如細(xì)菌感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生G-CSF。G-CSF能特異地作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，不僅能增加中性粒細(xì)胞的數(shù)目，還作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放，增強(qiáng)其游走、吞噬及殺菌能力。

與內(nèi)源性的G-CSF相似，它能夠通過(guò)與中性粒細(xì)胞的特異細(xì)胞膜外表受體結(jié)合，從而選擇性地刺激中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞增殖和分化。Filgrastim經(jīng)過(guò)修飾的大腸桿菌表達(dá)人G-CSF基因產(chǎn)生的提高中性粒細(xì)胞的趨化作用以及在趨化因子刺激下增加過(guò)氧化物的產(chǎn)生。中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱NCCN對(duì)發(fā)熱的定義為:單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；〔多數(shù)發(fā)熱由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：藥物反響、腫瘤增殖、炎癥反響、輸血等，甚至還有一些原因不明的發(fā)熱。〕中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(FN)定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上，同時(shí)中性粒細(xì)胞<500/mcl或中性粒細(xì)胞<1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500/mcl。G-CSF的臨床評(píng)價(jià)結(jié)論：1、在filgrastim治療組，患者發(fā)生化療誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度都顯著減輕，主要研究終點(diǎn)—FN的累積發(fā)生率在兩項(xiàng)試驗(yàn)中都降低了約50%。與撫慰劑組對(duì)照，filgrastim還顯著降低經(jīng)培養(yǎng)確診的感染發(fā)生率、FN相關(guān)靜脈抗生素應(yīng)用和FN相關(guān)的住院。PettengellR,etal.Blood1992Sep15;80(6):1430-6預(yù)防NHL劑量限制性粒細(xì)胞減少癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔n=80〕Filgrastim支持下VAPEC-B化療的各不良事件發(fā)生率結(jié)論：與單純接受VAPEC-B〔長(zhǎng)春新堿、阿霉素、潑尼松龍、足葉乙甙、環(huán)磷酰胺和博來(lái)霉素〕化療的患者相比，在filgrastim支持下接受VAPEC-B的患者，治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少癥和FN發(fā)生率都顯著降低。結(jié)論：充分的臨床證據(jù)說(shuō)明，filgrastim能夠縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時(shí)間，加速粒細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)，從而降低合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)。filgrastim在隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)生FN時(shí)的應(yīng)用參考文獻(xiàn)納入病人數(shù)縮短粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間縮短發(fā)熱或FN的持續(xù)時(shí)間縮短住院時(shí)間Mayordomoetal.Maheretal.Larsonetal.Godwinetal.82216198211SNSSSSSNSNSNSNSSSS:filgrastim與對(duì)照試驗(yàn)組有顯著差異NS:filgrastim與對(duì)照試驗(yàn)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義3.1.6治療已確診的中性粒細(xì)胞減少癥一項(xiàng)對(duì)來(lái)自多中心的資料進(jìn)行的關(guān)于FN相關(guān)費(fèi)用的單向敏感度統(tǒng)計(jì)分析，F(xiàn)N不同風(fēng)險(xiǎn)下比較有無(wú)預(yù)防應(yīng)用filgrastim的總花費(fèi)。LymanGH,KudererNM,DjulbegovicB.AmJMed2002;112:406–11.FN的初級(jí)預(yù)防〔單向敏感度分析〕FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)度統(tǒng)計(jì)說(shuō)明：當(dāng)FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于閾值0.22時(shí)，預(yù)防應(yīng)用filgrastim可以降低住院總花費(fèi)。3.1.7filgrastim臨床應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)效益WilliamRenwick,etal.Biodrugs2021;23(3):175-186.NHL患者中的研究NHL和ESBC研究早期發(fā)現(xiàn)化療劑量減低和化療延遲與NHL和早期乳腺癌（ESBC）等化療敏感癌癥患者生存率降低相關(guān)。Pettengell等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用filgrastim治療的NHL患者能夠比對(duì)照組患者接受更大劑量細(xì)胞毒藥物的化療。隨后在NHL和ESBC患者中進(jìn)行的研究進(jìn)一步證實(shí)密集的化療與長(zhǎng)期生存有顯著的預(yù)后相關(guān)性。對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和小細(xì)胞肺癌等非治愈性的疾病患者，化療劑量減量和化療延遲也會(huì)造成治療效果的降低。3.2.1密集的化療與長(zhǎng)期生存有顯著的預(yù)后相關(guān)性PettengellR,etal.SupportCareCancer2021Nov;16(11):1299-309.2008年INC-EU發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性觀察研究3.2.2預(yù)防性應(yīng)用filgrastim維持方案化療強(qiáng)度對(duì)象方法：444例乳腺癌患者和305例淋巴瘤患者研究所或社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療。其中9%乳腺癌患者，28%NHL患者和19%HL患者接受了filgrastim預(yù)防應(yīng)用。研究目的：評(píng)估乳腺癌或淋巴瘤患者化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥和FN發(fā)生率與化療劑量制之間關(guān)系。觀察filgrastim的預(yù)防應(yīng)用對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥和FN發(fā)生率的影響。研究結(jié)果：多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),不管乳腺癌還是淋巴瘤化療患者，F(xiàn)N和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少都與低劑量強(qiáng)度密切相關(guān)。在兩種腫瘤中首個(gè)療程出現(xiàn)的FN與化療劑量減低和化療延遲有相關(guān)性。研究結(jié)論：在乳腺癌和淋巴瘤患者中，初始filgrastim預(yù)防對(duì)于防止化療劑量減低有非常強(qiáng)的保護(hù)作用。NCCN推薦的刺激因子應(yīng)用目錄評(píng)價(jià)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防性治療〔MGF-1〕第二次及后續(xù)化療前評(píng)估〔MGF-2〕CSF在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中治療性應(yīng)用〔MGF-3〕化療方案和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)舉例〔MGF-A〕發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)的患者因素〔MGF-B〕髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的預(yù)防和治療以及維持方案劑量化療的應(yīng)用〔MGF-C〕生長(zhǎng)因子毒性風(fēng)險(xiǎn)〔MGF-D〕臨床轉(zhuǎn)歸不良或發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥的患者危險(xiǎn)因素〔MGF-E〕首次化療前評(píng)估a中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估c成人實(shí)體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病患者化療后中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估b高e〔>20%〕中等〔10-20%〕低〔<10%〕中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用CSFc,f,g化療治療目的治愈/輔助h延長(zhǎng)生存/生活質(zhì)量控制癥狀/生活質(zhì)量CSF（G-CSF1級(jí)）iCSF（G-CSF1級(jí)）iCSFk考慮使用CSF考慮使用CSFk考慮使用CSFk不使用CSFj不使用CSF不使用CSFa:NCCN髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子指南參考成人患者的文獻(xiàn)制定。b:生長(zhǎng)因子在骨髓增生異常綜合癥中應(yīng)用，參見(jiàn)NCCN骨髓增生異常綜合癥指南。生長(zhǎng)因子在急性髓細(xì)胞白血病中應(yīng)用，參見(jiàn)NCCN急性髓細(xì)胞白血病指南。c:中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少定義為：中性粒細(xì)胞<500/mcl或中性粒細(xì)胞<1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500/mcl。見(jiàn)NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。d:在明確患者危險(xiǎn)分類(lèi)時(shí)需要對(duì)許多因素進(jìn)行評(píng)估，這些因素包括化療方案類(lèi)型〔見(jiàn)化療方案和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)性舉例MGF-A〕和患者危險(xiǎn)因素〔見(jiàn)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)因素MGF-B〕。e:將患者視為高度危險(xiǎn)的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)是在剛剛結(jié)束的一個(gè)療程中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥，在隨后化療中沒(méi)有方案降低劑量強(qiáng)度。f:這個(gè)表格適用于實(shí)體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病首次化療中的預(yù)防。見(jiàn)髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防和治療以及維持方案治療劑量應(yīng)用〔MGF-C〕。CSF=集落刺激因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標(biāo)準(zhǔn)劑量治療患者危險(xiǎn)因素d治療目的〔治愈性或姑息性〕g:見(jiàn)生長(zhǎng)因子毒性危險(xiǎn)〔MGF-D〕。h:蒽環(huán)類(lèi)和烷化劑劑量、放療照射劑量及照射與同時(shí)應(yīng)用集落刺激因子所導(dǎo)致的發(fā)生白血病和MDS風(fēng)險(xiǎn)輕度升高的模式關(guān)系尚不明了。白血病和MDS的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在流行病學(xué)研究中得到提示，但是未在前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中觀察到。i:有1級(jí)證據(jù)說(shuō)明G-CSF能降低中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)、住院時(shí)間和治療過(guò)程中靜脈抗生素使用。有2A級(jí)證據(jù)說(shuō)明G-CSF能夠減少治療過(guò)程中感染相關(guān)死亡率〔見(jiàn)詳細(xì)內(nèi)容討論〕。j:僅在患者存在高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的嚴(yán)重醫(yī)療后果時(shí)考慮CSF應(yīng)用。k:在這種情況下應(yīng)用CSF是個(gè)困難的決定，同時(shí)需要醫(yī)師與患者進(jìn)行仔細(xì)的討論。如果患者的危險(xiǎn)因素確定為危險(xiǎn)性〔10-20%〕，CSF的應(yīng)用是適宜的。但是如果風(fēng)險(xiǎn)僅僅由于化療方案本身，應(yīng)該考慮在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，選用骨髓抑制程度較輕的化療或減低劑量的化療。MGF-1d:在明確患者危險(xiǎn)分類(lèi)時(shí)需要對(duì)許多因素進(jìn)行評(píng)估：這些因素包括化療方案類(lèi)型〔見(jiàn)化療方案和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)性舉例MGF-A〕和患者危險(xiǎn)因素〔見(jiàn)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)因素MGF-B〕?；煼桨割?lèi)型中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱高度風(fēng)險(xiǎn)〔>20%〕的疾病及化療方案舉例?這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案可能引起中性粒細(xì)胞發(fā)熱的高度風(fēng)險(xiǎn)。化療方案在危險(xiǎn)評(píng)估中僅占一個(gè)因素，確切的風(fēng)險(xiǎn)包括：藥物、劑量和治療情況〔如初治患者還是既往重度治療過(guò)的患者?注：在每個(gè)方案后羅列的參考文獻(xiàn)僅限于特殊研究人群、方法和中性粒細(xì)胞發(fā)熱臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)。MGF-A膀胱癌?MVAC〔甲氨喋呤、長(zhǎng)春花堿、阿霉素、順鉑〕〔新輔助性的，輔助性的，轉(zhuǎn)移性的〕1乳腺癌?多西紫杉醇+赫賽汀(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的)2?劑量密集AC→T*〔阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇〕(輔助的)3?AT〔阿霉素、紫杉醇〕(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的)4?AT〔阿霉素、多西紫杉醇〕(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā))5?TAC〔多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺〕(輔助的)6食管癌和胃癌?多西紫杉醇/順鉑/氟尿嘧啶7腎癌?阿霉素/吉西他濱8黑色素瘤?達(dá)卡巴嗪為根底的聯(lián)合化療〔達(dá)卡巴嗪、順鉑、長(zhǎng)春花堿〕〔晚期，轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)〕18?達(dá)卡巴嗪為根底，聯(lián)合IL-2、α干擾素〔達(dá)卡巴嗪、順鉑、長(zhǎng)春花堿、IL-2、α干擾素〕〔晚期、轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)〕18非霍奇金淋巴瘤?ICE〔異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙〕〔彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，外周T細(xì)胞淋巴瘤，2線(xiàn)，挽救性〕9?RICE＊〔利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙〕10?CHOP-14＊〔環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松〕11?MINE〔美斯納、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙〕〔彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，外周T細(xì)胞淋巴瘤，2線(xiàn)，難治性〕12?DHAP〔地塞米松、順鉑、阿糖胞苷〕〔外周T細(xì)胞淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2線(xiàn)〕13?ESHAP〔依托泊甙、甲基潑尼松龍、順鉑、阿糖胞苷〕〔彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，外周T細(xì)胞淋巴瘤，2線(xiàn)，復(fù)發(fā)〕14?BEACOPP〔博來(lái)霉素、依托泊甙、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、潑尼松〕15?HyperCVAD+利妥昔單抗〔環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松+利妥昔單抗〕16，17多發(fā)性骨髓瘤?改進(jìn)的HyperCVAD19骨髓增生異常綜合癥抗胸腺細(xì)胞球蛋白，兔/環(huán)孢素20地西他濱21卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇肉瘤?MAID〔美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪〕25?阿霉素26小細(xì)胞肺癌?托泊替康27睪丸癌?VeIP(長(zhǎng)春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28?VIP〔依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑〕?BEP〔博來(lái)霉素、依托泊甙、順鉑〕?TIP〔紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑〕29一般而言，劑量密集治療方案需要生長(zhǎng)因子支持化療的應(yīng)用。隱性原發(fā)性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇28乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次29?表阿霉素〔輔助性〕30?表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶〔輔助性〕30?CMF經(jīng)典〔環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶〕〔輔助性〕30?AC〔阿霉素、環(huán)磷酰胺〕+序貫多西紫杉醇〔輔助性〕〔僅taxane局部〕31?AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗〔輔助性的〕32?FEC〔氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺〕+序貫多西紫杉醇33?紫杉醇每21天一次〔轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性〕34?長(zhǎng)春花堿〔轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的〕35宮頸癌?順鉑+托泊替康〔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的〕36?托泊替康〔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的〕37?伊立替康〔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的〕38結(jié)腸癌?FOLFOX〔氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑〕39食管癌?伊立替康/順鉑40?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶41?表阿霉素/順鉑/卡培他濱41中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險(xiǎn)〔10-20%〕的疾病及化療方案舉例?霍奇金淋巴瘤?ABVD?〔阿霉素、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春花堿、達(dá)卡巴嗪〕42?StanfordV?(氮芥、阿霉素、長(zhǎng)春花堿、博來(lái)霉素、依托泊甙、潑尼松)43非霍奇金淋巴瘤?EPOCH〔依托泊甙、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素〕〔AIDS相關(guān)NHL，Burkitt’s淋巴瘤，復(fù)發(fā)〕44?EPOCH〔依托泊甙、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素〕+IT化療〔AIDS相關(guān)NHL，彌漫大B細(xì)胞，復(fù)發(fā)〕44?利妥昔單抗+HyperCVAD與甲氨喋呤+阿糖胞苷交替〔CVAD模版〕〔環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松〕方案包括IT甲氨喋呤治療45?ACOD〔改進(jìn)CHOP-阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松〕46?GDP〔吉西他濱、地塞米松、順鉑〕〔外周T細(xì)胞淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2線(xiàn)〕47?GDP〔吉西他濱、地塞米松、順鉑〕+利妥昔單抗〔彌漫大B細(xì)胞，2線(xiàn)〕47?FM〔氟達(dá)拉濱、米托蒽醌〕48?CHOP+R〔環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、潑尼松、利妥昔單抗〕49，50非小細(xì)胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)51?順鉑/長(zhǎng)春瑞濱〔輔助、晚期/轉(zhuǎn)移〕52?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)51，53?順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移)54?順鉑/依托泊甙〔輔助、晚期/轉(zhuǎn)移〕55?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)54?多西紫杉醇(晚期/轉(zhuǎn)移)53卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇56小細(xì)胞肺癌?依托泊甙/卡鉑57睪丸癌?依托泊甙/順鉑58子宮癌?多西紫杉醇〔子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性〕59有一篇回憶性綜述提出在有博來(lái)霉素組成的方案中應(yīng)用G-CSF可能增加肺毒性發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者危險(xiǎn)因素在評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的總體危險(xiǎn)性時(shí)，除了化療方案和所治療的特定的惡性疾病以外，還需要考慮以下因素：?老年患者，特別是年齡等于或大于65歲?既往接受過(guò)化療或放療?治療前已經(jīng)存在中性粒細(xì)胞減少或存在腫瘤骨髓浸潤(rùn)?治療前存在以下情況?中性粒細(xì)胞減少?感染/開(kāi)放的傷口?最近手術(shù)史?體能狀況差?腎功能差?肝功能異常，特別是膽紅素升高M(jìn)GF-B另：感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)〔高?！吵薃NC降低之外，合并以下因素將使發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)大大增加：1、住院病人；2、臨床合并癥嚴(yán)重；3、腫瘤未受控制而不斷進(jìn)展；4、肺炎〔肺部感染〕或其他嚴(yán)重感染；5、年齡>60歲；6、近期做過(guò)干細(xì)胞移植；7、肝腎功能異常；8、脫水或低血壓；9、肺氣腫或其他慢性肺??；第二次或后續(xù)化療前評(píng)估第二次或后續(xù)化療前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱C

或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件I先前應(yīng)用CSF先前未應(yīng)用CSF考慮降低劑量或改變化療方案考慮應(yīng)用CSF〔見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估MGF-1〕沒(méi)有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件I在后續(xù)的每個(gè)療程重復(fù)評(píng)估c中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞<500/mcl或中性粒細(xì)胞<1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500/mcl。見(jiàn)NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。I劑量限制中性粒細(xì)胞減少事件指的是最低細(xì)胞計(jì)數(shù)或治療天數(shù)，可能影響化療的方案劑量。二級(jí)預(yù)防MGF-2中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱時(shí)治療性應(yīng)用CSFc,m,n出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱cCSF在目前化療中的應(yīng)用表現(xiàn)患者接受CSF預(yù)防性治療〔filgrastim或sargramostim〕中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的治療c,m繼續(xù)CSF治療不再應(yīng)用CSFp患者未接受過(guò)CSF預(yù)防性治療不存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素o存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素o不應(yīng)用CSF？考慮使用CSF

q患者接受過(guò)pegfilgrastim預(yù)防性治療c中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞<500/mcl或中性粒細(xì)胞<1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500/mcl。見(jiàn)NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。m發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少時(shí)抗生素治療推薦,見(jiàn)NCCN腫瘤相關(guān)感染預(yù)防與治療指南。n治療中是否應(yīng)用CSF尚存在爭(zhēng)議。見(jiàn)討論中詳述。o見(jiàn)臨床轉(zhuǎn)歸不良或發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥的患者危險(xiǎn)因素〔MGF-E〕p尚沒(méi)有臨床研究證實(shí)filgrastim在接受pegfilgrastim預(yù)防的患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少發(fā)熱時(shí)的治療作用。然而，pegfilgrastim的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)其在粒缺時(shí)具有高濃度，并建議額外給予CSF并不能獲益。q詳細(xì)信息見(jiàn)討論。目前沒(méi)有關(guān)于pegfilgrastim治療應(yīng)用的數(shù)據(jù)。Filgrastim和sargramostim的起始劑量均應(yīng)按照髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防和治療以及維持方案治療劑量應(yīng)用〔MGF-C〕的指導(dǎo),并在中性粒細(xì)胞恢復(fù)后終止用藥。MGF-3髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子在中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防和治療以及維持方案劑量化療中的應(yīng)用?Filgrastim〔1級(jí)〕?每日劑量5mcg/kg〔根據(jù)研究所確定的體重限量選擇最接近的包裝瓶劑量〕，直至低點(diǎn)后ANC恢復(fù)到正?；蚪咏５膶?shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值。?化療結(jié)束后24-72小時(shí)開(kāi)始應(yīng)用，用至低點(diǎn)過(guò)后恢復(fù)。不推薦與化療同一天應(yīng)用生長(zhǎng)因子。?Pegfilgrastim(1級(jí))〔僅適用于預(yù)防〕?每個(gè)療程單次使用6mg。?化療結(jié)束后24-72小時(shí)開(kāi)始應(yīng)用。不推薦與化療同一天應(yīng)用生長(zhǎng)因子。1?已有證據(jù)支持在每三周一次的化療中應(yīng)用(1級(jí))。?II期研究顯示在每?jī)芍芤淮蔚幕熤衟egfilgrastim預(yù)防有效。?目前尚無(wú)足夠的證據(jù)支持pegfilgrastim在每周給藥化療方案或化療周期少于2周時(shí)應(yīng)用，在這種情況下的應(yīng)用不推薦。MGF-C?Sargramostim2(2B級(jí))?在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用劑量為250mcg/m2/day〔根據(jù)研究所確定的體重限量選擇最接近的包裝瓶劑量〕。?化療結(jié)束后24-72小時(shí)開(kāi)始應(yīng)用，用至低點(diǎn)過(guò)后恢復(fù)。不推薦與化療同一天應(yīng)用生長(zhǎng)因子。?同時(shí)接受化療和放療的患者不推薦預(yù)防性應(yīng)用CSF。?皮下注射為三種藥物首選用藥途徑。?在中危和高危患者中沒(méi)有數(shù)據(jù)支持選擇其他的劑量方案。?Filgrastim和pegfilgrastim的平安性數(shù)據(jù)相似。?對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量化療不常規(guī)推薦預(yù)防性應(yīng)用抗生素，見(jiàn)NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療。Filgrastim1?警示?過(guò)敏反響