天然藥物化學(xué)-三萜及其苷類

2023/9/21第七章三萜及其苷類

(TriterpenoidsandSaponins)2023/9/22SectionOneIntroduction一、三萜的定義定義:由30個碳原子組成的萜類化合物，分子中有6個異戊二烯單位，通式(C5H8)6

。三萜類(triterpenes)在自然界分布廣泛，有的游離存在于植物體，稱為三萜皂苷元(Triterpenoidsapogenins)；有的以與糖結(jié)合成苷的形式存在，稱為三萜皂苷(Triterpenoidsaponins)。2023/9/23因三萜皂苷多溶于水，振搖后可生成膠體溶液，并有持久性似肥皂溶液的泡沫，故有此名。三萜皂苷多具有羧基，故又稱其為酸性皂苷。與甾體皂苷相同，三萜皂苷也具有溶血、毒魚及毒貝類的作用。

2023/9/24二、三萜的分布

三萜類(triterpenes)在自然界分布廣泛，菌類、蕨類、單子葉、雙子葉植物、動物及海洋生物中均有分布，尤以雙子葉植物中分布最多。主要分布于石竹科、五加科、豆科、七葉樹科、遠(yuǎn)志科、桔?？萍靶⒖啤：腥祁惓煞值闹饕兴幦缛藚?、甘草、柴胡、黃芪、桔梗、川楝皮、澤瀉、靈芝等。2023/9/25少數(shù)三萜類成分也存在于動物體，如從羊毛脂中分離出羊毛脂醇，從鯊魚肝臟中分離出鯊烯；從海洋生物如海參、軟珊瑚中也分離出各種類型的三萜類化合物。

2023/9/26三、存在形式多以游離或成苷成酯的形式存在苷元：四環(huán)三萜、五環(huán)三萜常見的糖：葡萄糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖，糖醛酸，特殊糖（如芹糖、乙酰氨基糖等）糖鏈：單糖鏈、雙糖鏈、三糖鏈成苷位置：3、28（酯皂苷）或其它位-OH次皂苷：原生苷被部分降解的產(chǎn)物2023/9/27四、研究進展近30年來，三萜類成分的研究進展很快，特別是近10年從海洋生物中得到不少新型三萜化合物，是萜類成分研究中較為活躍的領(lǐng)域之一。人參皂苷能促進RNA蛋白質(zhì)的生物合成，調(diào)節(jié)機體代謝，增強免疫功能。

2023/9/28柴胡皂苷能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有明顯的抗炎作用，并能減低血漿中膽固醇和甘油三酯的水平。七葉皂苷具有明顯的抗?jié)B出、抗炎、抗淤血作用，能恢復(fù)毛細(xì)血管的正常的滲透性，提高毛細(xì)血管張力，控制炎癥，改善循環(huán)，對腦外傷及心血管病有較好的治療作用。

2023/9/29SectionTwoBiosynthesisofTriterpenoids三萜是由鯊烯(squalene)經(jīng)過不同的途徑環(huán)合而成，而鯊烯是由倍半萜金合歡醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾縮合而成。這樣就溝通了三萜和其它萜類之間的生源關(guān)系。2023/9/2102023/9/211SectionThree

TetracyclicTriterpenoids三萜類化合物的結(jié)構(gòu)類型很多，多數(shù)三萜為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜，少數(shù)為鏈狀、單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)三萜。近幾十年還發(fā)現(xiàn)了許多由于氧化、環(huán)裂解、甲基轉(zhuǎn)位、重排及降解等而產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的高度氧化的新骨架類型的三萜類化合物。2023/9/212四環(huán)三萜(tetracyclictriterpenoids)在生源上可視為由鯊烯變?yōu)殓摅w的中間體，大多數(shù)結(jié)構(gòu)和甾醇很相似，亦具有環(huán)戊烷駢多氫菲的四環(huán)甾核。在4、4、14位上比甾醇多三個甲基，也有認(rèn)為是植物甾醇的三甲基衍生物。存在于自然界較多的四環(huán)三萜或其皂苷苷元主要有羊毛脂烷、達瑪烷、甘遂烷、環(huán)阿屯烷（環(huán)阿爾廷烷）、葫蘆烷、楝苦素型和原萜烷型三萜類。2023/9/213一、達瑪烷型從環(huán)氧鯊烯由全椅式構(gòu)象形成，其結(jié)構(gòu)特點是A/B、B/C、C/D環(huán)均為反式,C8位有

-CH3,C13有

-H,C10有

-CH3,

C17有

側(cè)鏈,C20構(gòu)型為R或S。2023/9/214舉例：人參中含有人參皂苷(ginsenosides)2023/9/215人參中的人參皂苷(ginsenosides):2023/9/216由20(S)-原人參二醇衍生的皂苷:2023/9/217由人參三醇衍生的皂苷:2023/9/218在HCl溶液中,20(S)原人參二醇或20(S)原人參三醇20位羥基發(fā)生異構(gòu),轉(zhuǎn)變成20(R)原人參二醇或20(R)原人參三醇,再環(huán)合生成人參二醇或人參三醇。2023/9/219由達瑪烷衍生的人參皂苷，在生物活性上有顯著的差異。例如由20(S)-原人參三醇衍生的皂苷有溶血性質(zhì)，而由20(S)-原人參二醇衍生的皂苷則具對抗溶血的作用，因此人參總皂苷不能表現(xiàn)出溶血的現(xiàn)象。人參皂苷Rg1有輕度中樞神經(jīng)興奮作用及抗疲勞作用。人參皂苷Rh則有中樞神經(jīng)抑制作用和安定作用。人參皂苷Rb1還有增強核糖核酸聚合酶的活性，而人參皂苷Rc則有抑制核糖核酸聚合酶的活性。

2023/9/220二、羊毛脂烷型從環(huán)氧鯊烯由全椅-船-椅式構(gòu)象形成，其A/B,B/C,C/D環(huán)均為反式。10、13、14位分別連有

,

,

-CH3，C20為R構(gòu)型，C17側(cè)鏈為β構(gòu)型,C3位常有-OH存在。

2023/9/221從靈芝中分離出一個三萜化合物，具有扶正固本之功。它的結(jié)構(gòu)與羊毛脂烷相比，多了3=O，11=O，15=O，23=O，27-CH3→27-COOH，是羊毛脂烷的高度氧化化合物。2023/9/222三、環(huán)阿屯型基本骨架與羊毛脂烷相似，差別僅在于環(huán)阿屯型19位甲基與9位脫氫形成三元環(huán)。

2023/9/223膜莢黃芪Astragalusmembranaceus，具有補氣，強壯之功效。從其中分離鑒定的皂苷有近20個，多數(shù)皂苷的苷元為環(huán)黃芪醇cycloastragenol。2023/9/224四、甘遂烷型從環(huán)氧鯊烯由全椅-船-椅式構(gòu)象形成，其A/B,B/C,C/D環(huán)均為反式，10、13、14位分別連有

,

,

-CH3，C20為S構(gòu)型。2023/9/225五、楝烷型楝科楝屬植物苦楝果實及樹皮中含多種三萜成分，具苦味，總稱為楝苦素類成分，其由26個碳構(gòu)成，屬于楝烷型。其A/B,B/C,C/D均為反式；具有C8-βCH3，C10-βCH3，C13-αCH3。

HHH2023/9/226六、葫蘆烷型基本骨架與羊毛脂烷相似，但它有5

-H,10

-H,9

-CH3。

2023/9/227云南果血膽為清熱解毒藥，從其中分離出抗菌消炎成分血膽甲素(cucurbitacinIIa)，血膽乙素(cucurbitacinIib)。2023/9/228SectionFour

PentacyclicTriterpenoids

多數(shù)三萜皂苷苷元以五環(huán)三萜形式存在。其C3-OH與糖結(jié)合成苷，苷元中常含有羧基，故又稱酸性皂苷，在植物體中常與鈣、鎂等離子結(jié)合成鹽。五環(huán)三萜主要有下面幾種類型：2023/9/229一、齊墩果烷型(oleanane)又稱β-香樹脂烷型(β-amyrane)

，在植物界分布極為廣泛。其基本碳架是多氫蒎的五環(huán)母核，環(huán)的構(gòu)型為A/B反，B/C反，C/D反，D/E順，C28常有-COOH，有時也在C4位，C3常有羥基，C12、C13位往往有不飽和雙鍵的存在。HHH2023/9/2302023/9/231齊墩果酸首先由油橄欖的葉子中分得，廣泛分布于植物界，如在青葉膽全草、女貞果實等植物中游離存在，但大多數(shù)與糖結(jié)合成苷存在。齊墩果酸具有抗炎、鎮(zhèn)靜、防腫瘤等作用，是治療急性黃膽性肝炎和慢性遷延性肝炎的有效藥物。含齊墩果酸的植物很多，但含量超過10%的很少，從刺五加(Acanthopanaxsenticosus)、龍牙蔥木(Araliamandshurica)中提取齊墩果酸，得率都超過10%，純度在95%以上，是很好的植物資源。

2023/9/232甘草(Glycyrrhizaurlensis)中含有甘草次酸(glycyrrhetinicacid)和甘草酸(glycyrrhizicacid)[又稱甘草皂苷(glycyrrhizin)或甘草甜素]。甘草次酸有促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)樣作用，臨床上用于抗炎和治療胃潰瘍。但只有18-βH的甘草次酸才有此活性，18αH者無此活性2023/9/2332023/9/234甘草酸（Glycyrrhizicacid）植物來源：豆科植物甘草(GlycyrrhizauralensisFisch)的干燥根及根莖

英文名稱：Liquorice

分子式及分子量：C42H62O16;822.92

藥理作用：甘草酸具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，能抑制毛細(xì)血管通透性，減輕過敏性休克的癥狀。可以降低高血壓病人的血清膽甾醇。

2023/9/235甘草次酸（Glycyrrhetinicacid）植物來源：豆科植物甘草(GlycyrrhizauralensisFisch)的根、根莖

英文名稱：Liquorice

分子式及分子量：C30H46O4;470.64

藥理作用：甘草次酸具有抗菌、抗腫瘤及腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可制成抗炎抗過敏制劑，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、氣喘、過敏性及職業(yè)性皮炎、眼耳鼻喉科炎癥及潰瘍等。2023/9/236D柴胡皂苷元B2023/9/237二、烏蘇烷型又稱

-香樹脂烷型(α-amyrane)或熊果烷型，其分子結(jié)構(gòu)與齊墩果烷型不同之處是E環(huán)上兩個甲基位置不同，即C20位的甲基移到C19位上。此類三萜大多是烏蘇酸的衍生物。2023/9/238熊果酸（Ursolicacid）植物來源：木犀科植物女貞(LigustrumlucidumAit.)葉

英文名稱：GlossyPrivet

分子式及分子量：C30H48O3：456.68

3β-Hydroxyurs-12-en-28-oicacid(I)

藥理作用：熊果酸又名烏索酸，烏蘇酸，屬三萜類化合物。具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗?jié)?、降低血糖等多種生物學(xué)效應(yīng)。

2023/9/239研發(fā)進展：近年來發(fā)現(xiàn)它具有抗致癌、抗促癌、誘導(dǎo)F9畸胎瘤細(xì)胞分化和抗血管生成作用。研究發(fā)現(xiàn)：熊果酸能明顯抑制HL－60細(xì)胞增殖，可誘導(dǎo)其凋亡；能使小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著提高。體內(nèi)試驗證明，熊果酸可以明顯增強機體免疫功能。說明它的抗腫瘤作用廣泛，極有可能成為低毒有效的新型抗癌藥物。2023/9/240中藥地榆(Sanguisorbaofficinalis)具有涼血止血的功效，其中含有地榆皂苷B,E(sanguisorbinBandE)，是烏蘇酸的苷。2023/9/241三、羽扇豆烷型羽扇豆烷三萜類E環(huán)為五元碳環(huán)，且在E環(huán)19位有異丙基以α構(gòu)型取代，A/B、B/C、C/D及D/E均為反式。2023/9/242白樺脂醇(betulin)存在于中草藥酸棗仁、樺樹皮、棍欄樹皮、槐花等中。白樺脂酸(betulinicacid)存在于酸棗仁、樺樹皮、柿蒂、天門冬、石榴樹皮及葉、睡菜葉等中。羽扇豆醇(lupeol)存在于羽扇豆種皮中。2023/9/243四、木栓烷型由齊墩果烯經(jīng)甲基移位轉(zhuǎn)變而來。2023/9/244雷公藤酮是失去25甲基的木栓烷型衍生物。化學(xué)名3-hydroxy-25-nor-friedel-3,1(10)-dien-2-one-30-oicacid.2023/9/245SectionFive

PhysicalandChemicalPropertiesofTriterpenoids2023/9/246性狀：苷元有較好晶型，皂苷多為無定形粉末。

氣味：皂苷多數(shù)具有苦而辛辣味，其粉末對人體黏膜具有強烈刺激性，但甘草皂苷有顯著而強的甜味，對黏膜刺激性弱。皂苷還具吸濕性。性狀與溶解性2023/9/247

溶解性皂苷：可溶于水，易溶于熱水，溶于含水醇（甲醇、乙醇、丁醇、戊醇等），溶于熱甲醇、乙醇；幾不溶于乙醚、苯、丙酮等有機溶劑。皂苷在提取的過程中會產(chǎn)生次級苷，水溶性下降，溶于中等極性有機溶劑（醇，乙酸乙酯）。皂苷元：不溶于水，易溶于石油醚、苯、CHCl3、Et2O。

2023/9/248顯色反應(yīng)1）濃H2SO4-醋酐（Liebermann-burchard）反應(yīng)樣品溶于冰醋酸，加濃硫酸-醋酐(1:20)，產(chǎn)生黃→紅→紫→藍→綠等顏色變化，最后褪色。

甾體皂苷也有此反應(yīng)，但顏色變化快，在顏色變化的最后呈現(xiàn)污綠色；而三萜皂苷顏色變化稍慢，且不出現(xiàn)污綠色。2023/9/2492）五氯化銻（kahlenberg）反應(yīng)將樣品醇溶液點于濾紙上，噴以20%三氯化銻（或五氯化銻）氯仿溶液（不應(yīng)含乙醇和水）干燥后，60-70℃加熱，顯黃色、灰藍色、灰紫色斑點，在紫外燈下顯藍紫色熒光（甾體皂苷則顯黃色熒光）。注意：五氯化銻腐蝕性很強，宜少量配置，用后倒掉。2023/9/2503）三氯醋酸（Rosen-Heimer）反應(yīng)

樣品溶液點于濾紙上，噴25%三氯醋酸乙醇溶液，加熱至100℃，顯紅色→紫色斑點。4）氯仿-濃硫酸（salkawski）反應(yīng)將樣品溶于氯仿，加入濃硫酸后，在氯仿層呈現(xiàn)紅色或蘭色，硫酸層有綠色熒光出現(xiàn)。5）冰醋酸-乙酰氯（Tschugaeff）反應(yīng)

樣品溶于冰醋酸，加乙酰氯數(shù)滴及氯化鋅結(jié)晶數(shù)粒，稍加熱，則呈現(xiàn)淡紅色或紫紅色。2023/9/251表面活性親水性基團為糖，親脂性基團為苷元，當(dāng)二種基團比例適當(dāng)時具有表面活性。皂苷水溶液經(jīng)強烈振搖能產(chǎn)生持久性的泡沫，且不因加熱而消失。2023/9/252溶血作用皂苷水溶液能與紅細(xì)胞壁上的膽甾醇結(jié)合，生成不溶于水的分子復(fù)合物，破壞了紅細(xì)胞的正常滲透，使細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加而發(fā)生崩解，從而導(dǎo)致溶血現(xiàn)象，故皂苷又稱為皂毒素(saptoxins)。因此，皂苷水溶液不能用于靜脈注射或肌肉注射。

但并不是所有的皂苷都具有溶血作用，如以人參二醇為苷元的皂苷則無溶血作用。溶血指數(shù)：指在一定條件下能使血液中紅細(xì)胞完全溶解的最低皂苷濃度。如甘草皂苷，溶血指數(shù)1：4000，溶血性能較強。2023/9/253沉淀反應(yīng)皂苷的水溶液可以和一些金屬鹽類如鉛鹽、鋇鹽、銅鹽等產(chǎn)生沉淀。此性質(zhì)可用于皂苷的分離：先用金屬鹽使皂苷沉淀下來，分離出來之后在對其分解脫鹽。如：三萜皂苷+PbAc2→沉淀→分解脫鉛→皂苷缺點：鉛鹽吸附力強，容易帶入雜質(zhì)，并且在脫鉛時鉛鹽也會帶走一些皂苷，脫鉛也不一定能脫干凈。三萜皂苷為酸性皂苷，可用中性PbAc2沉淀，而甾體皂苷則為中性皂苷，須用堿性PbAc2沉淀。2023/9/254SectionSix

ExtractionandIsolationofTriterpenoids

2023/9/255一、苷元的提取與分離（一）提取1.醇提，提取物直接進行分離；2.醇提，有機溶劑萃取；三萜成分主要在氯仿部位3.制備成衍生物（甲酯衍生物、乙酰衍生物）再進行分離；4.將皂苷進行水解，有機溶劑（氯仿）提；（二）分離硅膠柱層析2023/9/256二、三萜皂苷的提取與分離特性：難以結(jié)晶，多為無定形粉末。由于糖分子的引入，極性基團明顯增多，致使極性增強，故具有較大的極性而易溶于醇類溶劑、含水醇及水。難溶于弱極性的有機溶劑。2023/9/257常用的提取方法甲醇或乙醇提取脫脂正丁醇萃取30－80％甲醇或乙醇梯度洗脫總皂苷大孔吸附樹脂柱總皂苷2023/9/258

2023/9/259（二）分離1.分配柱層析法以硅膠為支持劑，CHCl3-MeOH-H2O，CH2Cl2-MeOH-H2O，EtOAc-EtOH-H2O或水飽和的正丁醇等溶劑系統(tǒng)洗脫。2.反相層析法以反相鍵合相RP-18、RP-8或RP-2為填充劑，常用CH3OH-H2O或乙腈-水為洗脫劑。2023/9/260硅膠柱CMH2023/9/2612023/9/262SectionSeven

StructuralIdentificationofTriterpenoids2023/9/263質(zhì)譜三萜類化合物質(zhì)譜裂解有較強的規(guī)律：1）當(dāng)有環(huán)內(nèi)雙鍵時，一般都有較特征的反Diels-Alder(RDA)裂解；2）如無環(huán)內(nèi)雙鍵時，常從C環(huán)斷裂成兩個碎片；3）在有些情況下，可同時產(chǎn)生RDA裂解和C環(huán)斷裂。四環(huán)三萜類化合物裂解的共同規(guī)律是失去側(cè)鏈。2023/9/264M+,m/z456m/z208m/z248(100)2023/9/2652023/9/2661H-NMR

甲基質(zhì)子、與氧同碳質(zhì)子、雙鍵上烯氫質(zhì)子、糖的端基質(zhì)子等。甲基質(zhì)子：δ

0.625~1.500最高場甲基（26-CH3）

δ<0.775（28-COOCH3）

δ>0.775（28-CH2OH、CH3或內(nèi)酯）最低場甲δ

1.13~1.15（27-CH3）其它小于1.0。

2023/9/267羽扇豆烷型三萜30-CH3受雙鍵影響，δ

1.63~1.80，具有烯丙位偶合，呈現(xiàn)寬單峰。2023/9/2682023/9/269烯氫信號：判斷雙鍵取代情況環(huán)內(nèi)雙鍵δH>5環(huán)外雙鍵δH<5同環(huán)雙烯與異環(huán)雙烯的比較：2023/9/270氧取代的氫信號：CHOHδ3.2~4.0CHOAcδ

4.0~5.5若C-16位連有羥基則27位甲基質(zhì)子信號由于去屏蔽效應(yīng)向