第二周-毒理學(xué)基本概念

第一章毒理學(xué)基本概念

第一節(jié)定義和術(shù)語 一、毒物、毒性和毒作用

（一）毒物及其分類： 實(shí)際上，幾乎所有的化學(xué)物質(zhì)都有引起機(jī)體損傷的可能

1、在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（poison）。

2、按其用途和分布范圍可分為：工業(yè)化學(xué)品、食品添加劑、日常化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、醫(yī)用化學(xué)品、環(huán)境污染物、生物毒素、軍事毒物、放射性物質(zhì)。注：目前常用的外源化學(xué)注：目前常用的外源化學(xué)物（二）毒性及其分級(jí)1、毒性指化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。 2、影響化學(xué)物質(zhì)毒性的因素：劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；接觸期限、速率和頻率；物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)。（第五章介紹） 毒性的大小也是相對(duì)的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。劑量是影響化學(xué)毒物毒素。接觸期限急性毒性試驗(yàn)24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒 慢性毒性試驗(yàn)在3個(gè)月以上的重復(fù)染毒 亞急性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒 4、選擇毒性化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因 ⑴物種和細(xì)胞學(xué)差異： ⑵不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異 ⑶不同組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力的差異： ⑷不同組織器官對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異：（三）毒作用及其分類：

1、速發(fā)或遲發(fā)性作用；2、局部或全身作用；3、可逆或不可逆作用；4、過敏反應(yīng)，也稱之為變態(tài)反應(yīng)；5、特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)二、損害作用與非損害作用

1、定義：見書Ｐ２３；２、特點(diǎn)：（１）接觸化學(xué)毒物后，機(jī)體表現(xiàn)出各種功能障礙及對(duì)于環(huán)境中的其他有害因素敏感性增高等。（２）兩者都屬于生物學(xué)作用，后者經(jīng)過量變達(dá)到某一水平后發(fā)生質(zhì)變而轉(zhuǎn)變?yōu)榍罢撸?、毒效?yīng)譜

1、指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可表現(xiàn)為：①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡;(特異指標(biāo)和死亡指標(biāo))2、急性毒性試驗(yàn)以受試物引起的機(jī)體死亡LD50為毒性終點(diǎn)指標(biāo)；3、亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)以受試物造成的生理、生化、代謝等過程的異常改變?yōu)槎拘越K點(diǎn)指標(biāo)；遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)則以受試物導(dǎo)致的基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點(diǎn)。致畸物則根據(jù)致畸指數(shù)分級(jí)。（在毒理學(xué)研究中，不同階段的試驗(yàn)可用于觀察化學(xué)物質(zhì)的不同毒作用或毒性終(end-point)。）

四、靶器官

1、毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器官，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。2、效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。五、生物學(xué)標(biāo)志

第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系

一、劑量：1、定義：見書P25；2、單位mg/kg體重(mg/m3mg/L水)二、效應(yīng)和反應(yīng)1、效應(yīng)(effect)是量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來物后所引起的一個(gè)生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來表示，例如毫克、單位等2、反應(yīng)(response)是質(zhì)反應(yīng)，指接觸某一化學(xué)物的群體(population)中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔?jì)數(shù)資料來表示。三、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系：

1、劑量－量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。2、劑量－質(zhì)反應(yīng)（quantaldose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。3、兩者是毒理學(xué)重要概念，即隨著外源物劑量增加，對(duì)機(jī)體毒效應(yīng)程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加四、劑量－反應(yīng)曲線

第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)

一、致死劑量（一）絕對(duì)致死劑量：絕對(duì)致死量或濃度,LD100或LC100)（二）最小致死劑量或濃度(MLD、LD01或MLC、LC01)（三）最大耐受劑量：（maximaltolerancedose,MLD或LD0）（四）半數(shù)致死劑量：（medianlethaldose,LD50、LC50）二、閾劑量和最大無作用劑量（一）閾劑量又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）觀察到的有害作用的最低劑量(lLOAEL)（二）最大無作用劑量：（maximalno-effectdose,ED0）未觀察到的有害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)未觀察到的作用劑量(NOEL)三、毒作用帶：表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。第四節(jié)安全限值

一、每日容許攝入量（ADI）以體重的每日容許攝入量(標(biāo)準(zhǔn)人為60kg二、最高容許濃度：（MAC）對(duì)生活環(huán)境和生產(chǎn)環(huán)境都適用三、閾限值：（TLV）四、參考劑量：（RfD，濃度RfC）指一種日平均劑量和估計(jì)值注：不確定系數(shù)和安全系數(shù)安全系數(shù)(safetyfactor，SF)是根據(jù)所得的及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。定安全限值是衛(wèi)生毒理學(xué)的一項(xiàng)重大任務(wù)。對(duì)某一種外源化學(xué)物來說，上述各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量大小順序見下圖：