納米混懸劑在藥物中的應用

納米混懸劑在藥物中的應用

提高溶解濃度和生物利用度是研究難溶性藥物的重要課題，也是現(xiàn)代藥物理論方法的必須解決的問題。運用現(xiàn)代技術并結合材料(輔料)的不同性質(zhì),將難溶性藥物制成不同劑型,從而提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。目前,采用共溶劑增溶技術,環(huán)糊精包合技術,乳劑、微乳及固相分散技術,微粉化,促滲透劑和固體脂質(zhì)納米粒等都能提高難溶性藥物的生物利用度。但這些方法存在一定的局限性,如共溶劑存在有機溶劑毒副作用、配伍時藥物析出等問題;環(huán)糊精包合技術對藥物分子的大小有特殊要求等;乳劑分散技術則要求藥物在油相中有較高的溶解度等;微粉化技術只是增加了藥物的溶出速度而沒有增加藥物的溶解度等;固體脂質(zhì)納米粒載藥量低,物理狀態(tài)復雜以及在儲存和使用過程中不穩(wěn)定等。納米混懸劑作為一種制劑技術,不僅適用于水難溶性化合物,同時適用于油難溶的化合物。納米混懸劑能提高藥物的溶解度和生物利用度,為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。1納米混懸劑的給藥途徑納米混懸劑(nanosuspension),是20世紀末發(fā)展起來的一種新型納米給藥系統(tǒng)。納米混懸劑是由純藥物粒子加入少量表面活性劑作為穩(wěn)定劑,在分散介質(zhì)中高度分散,形成亞微粒交替分散系統(tǒng),粒徑一般在10~1000nm。納米混懸劑作為中間體,能制成不同劑型。目前,納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥、吸入給藥等。口服給藥的藥物粒徑小,比表面積大,載藥量高,能增加藥物吸收速率,提高生物利用度;對黏膜的黏附性較強,可延長胃腸道滯留時間。注射給藥的藥物載藥量高,表面活性劑含量較少,安全性較高;粒徑較小避免阻塞毛細血管;避免了首過代謝,且可靶位給藥。吸入給藥的藥物粒徑小,有較強的生物黏附性;對肺泡巨噬細胞靶向給藥,增加呼吸道的藥物吸收2000年由Wyeth公司生產(chǎn)的西羅莫司(Rapamune)是第一個上市的納米混懸劑產(chǎn)品。目前美國已上市的藥物有阿瑞吡坦(Emend)、醋酸甲地孕酮等;白消安(Busulfan)、銀、磷酸鈣、布地奈德(Budesonide)、紫杉醇(Abraxane)等已處于臨床研究(見表1)2納米藥物結晶納米混懸劑的制備主要是有兩個途徑:將溶液中藥物分子聚集形成納米范圍粒徑的結晶(Bottomuptechnologies)和將大顆粒藥物結晶分散到納米范圍內(nèi)(Top-uptechnologies)2.1混懸液技術-溶劑法沉淀法是將難溶性的藥物溶于一種有機溶劑中,然后在攪拌下加到能混溶的非溶劑中,使藥物迅速達到過飽和而析出細小顆粒,形成膠體分散體。沉淀法分為兩步:一是結晶核的形成;二是結晶核的生長。通過控制攪拌速率、非溶劑-溶劑的體積比、藥物含量和溫度等參數(shù)可獲得粒徑大小合適且均一的混懸液。該技術的優(yōu)點是程序簡單,儀器便宜,易于大規(guī)模生產(chǎn)。缺點是藥物必須溶于至少一種溶劑,而這溶劑與非溶劑互溶;藥物結晶的生成受表面活性劑的限制。目前,市場上有用沉淀法制備的納米結晶產(chǎn)品,例如Soliqs(Ludwigshafen,Germany)公司的NanoMorph誖技術。2.2高聚物納米混懸液微射流技術高壓均質(zhì)法主要有兩種方法:微射流技術(Microfluidisation)和活塞空隙均質(zhì)法(Piston-gaphomogenination)。微射流技術基于噴氣氣流原理,藥物混懸液和表面活性劑以高速通過特定形態(tài)的勻漿腔時,粒子徑因碰撞和剪切作用力而減小高壓均質(zhì)法的優(yōu)點是適用于多種藥品;能制成極稀和高濃度的納米混懸劑;技術簡單;可無菌生產(chǎn);生產(chǎn)污染低。缺點是大量同質(zhì)化周期;先決條件是在藥物微粒狀態(tài)和同質(zhì)化前的混懸形成;產(chǎn)品可能由于均質(zhì)機壁上的金屬離子而受污染。2.3研磨腔的制備經(jīng)典的Nanocrystals誖技術采用珠或珍珠研磨達到粒徑減小。研磨媒介、分散介質(zhì)、穩(wěn)定劑和藥物倒進研磨腔。由球磨珠運動和研磨介質(zhì)產(chǎn)生的剪切力,使粒子的粒徑減小。決定粒子粒徑的因素是研磨珠的運動程度、研磨介質(zhì)的大小和研磨溫度等。該技術的優(yōu)點是易于大規(guī)模生產(chǎn);批次間的變化少;可處理大量藥品。缺點是研磨媒介殘留;研磨費時;長期的研磨可導致非結晶形成而不穩(wěn)定。2.4成o/w型乳劑乳化法制備納米混懸劑是首先將藥物溶解于不與水混溶的有機溶劑中制成O/W型乳劑,即乳滴內(nèi)相包裹難溶性藥物;然后通過各種方式(如:減壓蒸餾、超聲破碎、勻質(zhì)化、微流化、對流勻質(zhì)等)使有機溶劑揮發(fā),藥物析出。通過控制乳滴大小可得到藥物粒子的納米混懸劑2.5超臨界流體藥物超臨界流體快速膨脹法(RESS)是利用超臨界流體對難溶性藥物的高溶解性,當超臨界流體狀態(tài)迅速膨脹到低壓、低溫的氣體狀態(tài)時,溶質(zhì)的溶解度急劇下降,致使其迅速成核和生長成為微粒3藥物研究應用國外從20世紀末就開始對納米混懸劑進行研究,國內(nèi)近幾年有關的研究也相繼增多,特別在藥物的研究應用受到廣泛關注。針對具有較好藥理作用但其有效成分的溶解度低及口服生物利用度低的中藥,結合納米混懸劑的制備方法和特點,醫(yī)藥學者對藥物納米混懸劑的研究報道越來越多,以下是對部分藥物的納米混懸劑進行闡述。3.1黃酮木氧化物類水飛薊賓是從菊科植物水飛薊的果實中提取出來的黃酮木脂類化合物,能較好地治療急慢性肝炎、肝硬化和中毒性肝損傷,但其水溶性極差,口服生物利用度低。趙曉宇3.2化學成分類化合物冬凌草甲素為唇形科香茶菜屬植物冬凌草的主要活性成分,為貝殼杉烯二萜類化合物,由于其水溶性差,體內(nèi)半衰期短等,其應用受到一定限制。Gao等3.3紫杉醇和多烯紫杉醇紫杉醇系從紅豆杉屬植物中分離得到的一種具有獨特抗癌作用的二萜類化合物,由于其水溶性差而限制了其臨床應用。李學明等3.4姜黃素姜黃素是姜科植物姜黃的主要活性成分,可抑制腫瘤細胞的生長,且抗癌譜廣、毒副作用小,但其不穩(wěn)定、水溶性差、生物利用度低。張華等3.5黃酮類混合物燈盞花素是從菊科飛蓬屬植物短亭飛蓬燈盞細辛中提取的黃酮類混合物,主要用于治療腦供血不足、腦出血所致后遺癥、冠心病、心絞痛等。但其在Beagle犬口服的絕對生物利用度僅為(0.40±0.19)%3.6黃酮的生物合成槲皮素是一種天然的黃酮類化合物,化學名為3,3’,4’,5,7-五羥基黃酮,廣泛分布于多種植物中,具有擴張冠狀動脈、抗炎、抗氧化、抗肝癌等藥理作用。其難溶于水,藥物溶出、吸收受限制,生物利用度低。Sun等4納米混懸劑的應用展望納米混懸劑在中藥中的應用越來越廣泛,特別對難溶性中藥制成納米混懸劑有較多的優(yōu)勢。藥物制成納米結晶能提高藥物溶解度,增加藥物的溶出速率;增加物理穩(wěn)定性,避免Ostwald熟化;處方中表面活性劑的含量很少,提高藥物制劑的安全性;增加藥物顆粒表面積,增加與胃腸道生物膜的黏附性,從而延長了藥物在胃腸道的滯留時間和吸收時間;減少藥物的用藥量;提高藥物制劑的穩(wěn)定性;作為一種中間體,可制成不同劑型如片劑、膠囊、丸劑、注射劑及氣霧劑等;通過控制納米混懸劑中藥物顆粒的粒徑和/或進行表面修飾,實現(xiàn)靶向給藥等