血清胸苷激酶1水平與晚期非小細(xì)胞肺癌含培美曲塞方案療效的關(guān)系

血清胸苷激酶1水平與晚期非小細(xì)胞肺癌含培美曲塞方案療效的關(guān)系

現(xiàn)在，癌癥已成為世界上最常見的腫瘤，也是世界上癌癥死亡的主要原因。1數(shù)據(jù)和方法1.1年齡、腫瘤大小及tmn期收集本院2013年1月至2016年1月經(jīng)病理組織學(xué)確診的74例晚期NSCLC患者,其中男性41例,女性33例,年齡范圍35~74歲,中位年齡為62.0歲,≤60歲34例,>60歲40例;腫瘤大小:≤3cm者35例,>3cm者39例;分化程度:低分化30例,中、高分化44例;TNM分期:Ⅲ期42例,Ⅳ期32例;24例有吸煙史,42例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以上患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診,既往未接受培美曲塞治療且至少有1個(gè)可測量的腫瘤病灶。1.2試劑和主要設(shè)備TK1免疫印跡增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法檢測試劑盒購自深圳華瑞同康生物技術(shù)有限公司,全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購自德國西門子公司。1.3血清tk1水平NSCLC患者在入院化療前抽取74例患者肘靜脈血3ml,于真空采血管中室溫下靜置1h后,4000r/min離心10min后分離血清。采用TK1檢測試劑盒檢測血清TK1水平,嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。另選取同期80例健康體檢者外周血作對照。1.4治療方案所有患者接受培美曲塞單藥或培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑方案。培美曲塞:500mg/m1.5準(zhǔn)分為完全緩解和部分緩解2個(gè)周期評價(jià)療效,按RE-CIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD);以CR+PR定義為化療敏感,以SD+PD定義為化療抵抗。1.6術(shù)后護(hù)理采用電話及門診的方式進(jìn)行隨訪。無進(jìn)展生存期(PFS)定義為化療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。1.7血清tk1水平與臨床病理特征的關(guān)系(1)比較NSCLC組與對照組的血清TK1水平;(2)分析血清TK1水平與臨床病理特征(性別、年齡、腫瘤大小、分化類型、臨床分期、吸煙史和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的關(guān)系;(3)分析血清TK1水平與晚期NSCLC含培美曲塞方案療效及預(yù)后的關(guān)系。1.8生存分析結(jié)果采用SPSS18.0版軟件進(jìn)行處理。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),生存分析采用Kaplan-Miere法并行Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1nsclc組血清tk1的水平NSCLC組的TK1水平為(3.677±0.172)pmol/L(中位數(shù):3.665pmol/L;四分位數(shù):2.618~4.423pmol/L),對照組的TK1水平為(1.510±0.072)pmol/L(中位數(shù):1.530pmol/L;四分位數(shù):0.950~2.010pmol/L),NSCLC組的TK1水平高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1A。2.2低分化患者血清tk1、tk1的水平TK1水平與性別、年齡、吸煙史及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān),與腫瘤大小、分化類型及TNM分期有關(guān),其中腫瘤大小>3cm的血清TK1水平為(4.362±0.210)pmol/L,高于≤3cm的(2.914±0.217)pmol/L,低分化者的血清TK1水平為(4.865±0.196)pmol/L,高于高、中分化者的(2.867±0.171)pmol/L,Ⅳ期患者的血清TK1水平為(4.550±0.187)pmol/L,高于Ⅲ期患者的(3.012±0.218)pmol/L,以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1。2.3化療敏感者tk1的表達(dá)變化74例NSCLC患者接受培美曲塞單藥或聯(lián)合治療,中位治療周期數(shù)為2周期(1~6周期),均可評價(jià)療效,無CR病例,獲PR19例,SD34例,PD21例。19例化療敏感者的TK1水平為(1.991±0.199)pmol/L(中位數(shù):2.360pmol/L;四分位數(shù):1.360~2.560pmol/L),55例化療抵抗者的TK1水平為(4.259±0.158)pmol/L(中位數(shù):4.250pmol/L;四分位數(shù):3.570~4.870pmol/L),組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2A。2.4高水平組與高水平組pfs比較全組失訪5例,隨訪3.4~11.3個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為7.25個(gè)月,中位PFS為7.4個(gè)月。高水平組(>3.665pmol/L)的中位PFS為6.6個(gè)月,低于低水平(≤3.665pmol/L)組的8.5個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2B。3腫瘤tk1的表達(dá)胸腺嘧啶脫氧核糖核苷三磷酸是DNA合成和修復(fù)所必需的,在哺乳動物細(xì)胞中通過兩種不同的途徑合成。從頭合成是由TS介導(dǎo)的,其以N鑒于NSCLC中血清TK1水平異常升高,本研究進(jìn)一步分析其水平與臨床病理特征的關(guān)系,結(jié)果顯示血清TK1水平與性別、年齡、吸煙史及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān),與腫瘤大小、分化類型及TNM分期有關(guān),其中腫瘤大小>3cm的血清TK1升高至≤3cm的1.497倍,低分化者升高至高、中分化者的1.697倍,Ⅳ期升高至Ⅲ期的1.511倍,可能原因?yàn)槟[瘤組織合成大量的TK1從而釋放至血液中,導(dǎo)致NSCLC患者的血清TK1水平顯著升高。TK1是一種DNA修復(fù)酶,參與DNA合成和修復(fù),與細(xì)胞增殖活動密切相關(guān)培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑,目前已應(yīng)用于晚期NSCLC的治療,其通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用,主要作用機(jī)制是抑制TS酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶的