依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座

胃黏膜保護劑定義：胃黏膜保護劑是保護和增強胃黏膜防御機能，以及促進胃黏膜屏障修復(fù)一類藥品依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第1頁覆蓋形成保護層，隔離損傷因子↑粘液糖蛋白/磷脂，↑HCO3-↑上皮細胞更新速度↑前列腺素,↑血流量↑巰基，↓氧自由基↑EGF及其受體,↑bFGF及其受體藥品保護胃黏膜作用機理含以下步驟1中國醫(yī)院用藥評價與分析，，3（3）：133－72國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥品臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:胃黏膜保護劑依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第2頁藥代動力學(xué)分類

二種作用方式：吸收入血,全身性作用：前列腺素類衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麥滋林較少吸收入血,消化道局部作用鉍劑鋁劑:硫糖鋁，磷酸鋁，鋁碳酸鎂依卡倍特鈉依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第3頁外源覆蓋型胃粘膜保護劑內(nèi)源修復(fù)型胃粘膜保護劑鉍劑鋁劑萜衍生物抗氧自由基類前列腺素類膠體次枸櫞酸鉍硫糖鋁類依卡倍特鈉瑞巴派特（膜固思達）米索前列醇膠體果膠鉍鋁碳酸鎂（達喜）麥滋林麗珠得樂作用機理分類依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第4頁源于自然啟示「松香」在中國最早藥書《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載了其對于當代醫(yī)學(xué)所說消化性潰瘍、胃炎、皮膚損傷療效。田邊制藥注意到了松香良好藥效及其安全性，從松香一系列衍生物中篩選出了對胃炎、胃潰瘍有良好治療效果萜類化合物依卡倍特鈉。依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第5頁蓋爽

(依卡倍特鈉)C20H27NaO5S.5H2O:492.56通用名依卡倍特鈉顆粒英文名EcabetSodiumGranules規(guī)格1.0g（以C20H27NaO5S?5H2O計）劑型顆粒劑性狀白色顆粒，薄荷香味，味微苦包裝10袋/盒生產(chǎn)及包裝日本田邊生產(chǎn)；天津田邊包裝上市時間日本銷售十余年；中國底上市依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第6頁依卡倍特鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)特點R=SO3[Al2(OH)5]硫糖鋁依卡倍特鈉依卡倍特鈉同時含有疏水磺酸基和親水羧基，在不一樣pH值條件下均可解離。硫糖鋁只含有疏水性磺酸基，只能在pH值較小情況下解離。依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第7頁蓋爽

(依卡倍特鈉)化學(xué)結(jié)構(gòu)特點硫糖鋁只能在酸性條件下與帶正電蛋白結(jié)合。依卡倍特鈉與蛋白結(jié)合不受高pH值影響；同時pH值越小，結(jié)合能力越強硫糖鋁SO3[Al2(OH)5]硫糖鋁H+H+依卡倍特鈉SO3ＮaSO3－硫糖鋁只能在酸度高條件下與蛋白結(jié)合羧基在酸度低條件下可與蛋白結(jié)合++++++++++++++++++++++++血清蛋白與粘液蛋白磺酸基在酸度高條件下可與蛋白結(jié)合硫糖鋁在酸度低條件下不與蛋白結(jié)合血清蛋白與粘液蛋白依卡倍特鈉COO－COO－SO3－依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第8頁蓋爽

(依卡倍特鈉)各種藥理作用四大作用機理1、抑制胃蛋白酶活性2、直接覆蓋，保護創(chuàng)面3、抑制幽門螺桿菌4、經(jīng)過增加前列腺素，增加粘液分泌、堿基及胃粘膜血流依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第9頁依卡倍特鈉直接覆蓋粘膜損傷部位方法：給與胃潰瘍患者（A2期胃體部后壁）依卡倍特鈉1.0g，1.5小時候后內(nèi)鏡下觀察結(jié)果：淺田修二ほか：臨牀と研究71

2439（1994）胃潰瘍患者內(nèi)鏡檢驗照片正常部位74.31μg/g

濕重潰瘍邊緣部位

264.81μg/g

濕重損傷部位結(jié)合量是正常部位3.6倍依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第10頁淺田修二ほか：Ｐrog.Ｍed.11335（1991)0.50.40.30.20.10（Tyr.μmol／mL／min）胃蛋白酶活性時間mean±SE3060901200（分）1086420（mg／mL）依卡倍特鈉濃度＊p<0.05（）（）＊■胃蛋白酶活性隨依卡倍特鈉濃度改變對象:健康志愿者

(男性,n=6)方法:1g依卡倍特鈉顆粒加20ml水后,給患者服用,15分鐘以后搜集全部胃液,測量胃蛋白酶活性和依卡倍特鈉濃度。依卡倍特鈉抑制胃蛋白酶活性依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第11頁依卡倍特鈉加強胃粘膜修復(fù)，提升愈合質(zhì)量依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第12頁■胃粘膜PGE２、PGI２含量変化KohliYetal:J.KyotoPref.Univ.Med.991085（1990）對象：慢性萎縮性胃炎患者（n=4）方法：依卡倍特鈉1次1g，1日2次、2周連續(xù)給藥，在給藥前和給藥后測定胃粘膜組織中PGE２和6-keto-PGF1α（PGI２穩(wěn)定分解成份）含量。4000300010000含量平均値(pg/mg濕重量)服藥前服藥后4003002001000含量平均値服藥前服藥后500(pg/mg濕重量)p<0.05p<0.01PGE２6-keto-PGE1α依卡倍特鈉促進胃粘膜分泌PGE2,PGI2依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第13頁■胃粘膜血流改變OnodaYetal.JpnJ.Pharmacol.52631(1990)給予乙醇后時間*****＊＊＊＊＊＊＊＊＊（％）200150100500胃粘膜血流量-30依卡倍特鈉給予0306090（分）乙醇給予此時血流設(shè)為100*mean±SE＊p<0.05依卡倍特鈉組100mg/kg依卡倍特鈉組50mg/kg對照組＊＊＊依卡倍特鈉增加胃粘膜血流依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第14頁■胃粘膜HCO3-分泌量改變試驗動物：大鼠（n=5~6）

方法：經(jīng)過食管導(dǎo)管向胃內(nèi)注入pH2.0生理鹽水或此液中加入依卡倍特鈉2.5、5.0mg/ml試驗液。每20分鐘回收注入液，測定pH及Pco2,以HCO3-分泌量作為堿基分泌量指標計算。OnodaYetal:JpnJ.Pharmacol.52631(1990)時間対照組（μmol/hr）堿基分泌量140181614120060mean±SE＊p<0.05依卡倍特鈉組5.0mg/mL

依卡倍特鈉組2.5mg/mL

204080100120160（分）1～～＊＊＊＊＊依卡倍特鈉依卡倍特鈉促進堿基分泌依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第15頁時間（分鐘）活菌數(shù)log（cells/mL）8765432≦1153045600試驗菌株:H.pyloriNCTC11637株方法:向培養(yǎng)菌株（H.pyloriNCTC11637株）中加入枸櫞酸緩沖液(pH=3)在上表條件下各37℃孵化，經(jīng)時測定活菌數(shù)。為排除尿素酶關(guān)系，同時進行了不添加尿素對比試驗。各組成份尿素依卡倍特鈉

尿素添加對照組10mM0

尿素未添加對照組00

尿素加依卡倍特鈉組10mM4mg/ml枸櫞酸緩沖液中透射電子顯微鏡下所見活菌數(shù)改變ShibataKetal:AntimicrobAgentsChemother391295（1995）依卡倍特鈉抑制Hp尿素酶活性起到抑菌作用依卡倍特鈉對Hp抑制作用依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第16頁

代謝和排泄

健康成人口服依卡倍特鈉1.0g，2～5小時達最高血漿藥品濃度（約1μg/ml），半衰期約為8小時。大部分藥品不經(jīng)代謝，以原形排出體外，72小時內(nèi)尿中排出約3%，糞便排出90%以上

血藥濃度

健康成人口服依卡倍特鈉1.0g，2-5小時達最高血漿藥品濃度約1μg/ml，半衰期約為8小時。藥代動力學(xué)依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第17頁副作用小，使用更安全＜１％臨床試驗總例數(shù)729例不良反應(yīng)6例0.82%使用情況調(diào)查總例數(shù)5715例不良反應(yīng)53例0.93%安全性高依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第18頁正確應(yīng)用依卡倍特鈉尤其注意：直接倒入口中,溫水沖服不要混懸于水中送服，因為依卡倍特鈉不溶于水，有許多顆粒會掛在杯壁上，造成服用困難依從性好：1日2次(早晚各一次）依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第19頁依卡倍特鈉治療胃炎臨床效果內(nèi)鏡下所見改進率100（％）田辺製薬集計204060800顯著改進

42.7%顯著改進

82.8%顯著改進

69.7%顯著改進

58.9%中等度改進中等度改進中等度改進86.6%82.2%76.9%90.3%(n=93)浮腫(n=199)發(fā)紅(n=202)糜爛(n=142)出血中等度改進対象：急性胃炎和慢性胃炎急性發(fā)作期患者方法：依卡倍特鈉1g，2次/日，普通給藥2周依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第20頁依卡倍特鈉治療胃炎（VS.西咪替?。╇p盲研究三好秋馬ほか：ProgressinMedicine

14

1999（1994）綜合評價：總體優(yōu)于西咪替丁20406080100（％）092.5%70.0%（30）（40）（37）（41）（30）（40）（32）（40）（30）（40）97.3%73.3%87.5%西咪替丁組73.3%100%92.5%85%依卡倍特鈉組92.5%p<0.05p<0.05N.S.p<0.05N.S.70.0%內(nèi)鏡下改進度自覺癥狀改進度綜合改進率安全性有用性對象:急性胃炎和慢性胃炎急性發(fā)作期患者方法:依卡倍特鈉1g或西咪替丁200mg口服2次/日

x8周依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第21頁

******Mean±SE**P<0.01(vs對照)n=10～12100300100300100300100300(mg/kg)藥品:對照

依卡倍特納

硫酸鋁

替普瑞酮瑞巴派特臨床劑量:2g2.7～3.24g150mg300mg100806040200Igarashietal：JournalofNewRemediesandClinics,47,1276(1998)方法：在給大鼠口服依卡倍特鈉之前30分鐘，給予阿斯匹林(200mg/kg)，4小時后摘除胃，并檢驗損傷情況。潰瘍指數(shù)（mm)依卡倍特鈉對阿斯匹林誘發(fā)大鼠胃粘膜損傷作用依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第22頁依卡倍特鈉治療藥品性胃炎臨床效果綜合評價20406080100（％）083.3%100%83.3%88.9%83.3%（n=18）（n=19）（n=18）（n=18）（n=18）內(nèi)鏡下改進度自覺癥狀改進度綜合改進率安全性有用性對象:藥品性胃炎

(NSAID,類固醇,抗生素,抗腫瘤制劑）方法:依卡倍特鈉1g，

2次/日

x2周川野淳ほか：Prog.Med.

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（1994）依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第23頁依卡倍特鈉聯(lián)合西咪替丁對照西咪替丁

單藥治療胃潰瘍一項前瞻、隨機、多中心研究

DUETStudy

(DualUseofEcabetandCimetidineTrail

～依卡倍特鈉與H2受體拮抗劑累加效果～依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第24頁試驗方法試驗設(shè)計：多中心（47家）隨機,封筒法比較試驗對象患者：胃潰瘍患者（A1，A2）200例評價

：內(nèi)鏡檢驗(第4周、第8周)

自覺癥狀(第2周、第4周、第8周)西咪替丁

400mgb.i.d.西咪替丁

400mgb.i.d.＋依卡倍特鈉

1g

b.i.d.單用組（97例）

適用組（103例）服藥療程8周分組及給藥方法：MurataH.etal.,J.Gastroen.Hepatol.,,18,1029-1033 依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第25頁36605882p

<0.01p

<0.01020406080100（％）有效率西咪替丁組西咪替丁組西咪替?。揽ū短剽c組4周后8周后內(nèi)鏡治愈率西咪替丁＋依卡倍特鈉組MurataH.etal.,J.Gastroen.Hepatol.,,18,1029-1033 依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第26頁p<0.00102468（周）療程0406080100：西咪替丁＋依卡倍特鈉組：西咪替丁緩解率（％）p<0.001p<0.01476673978973～～～～～～自覺癥狀緩解率MurataH.etal.,J.Gastroen.Hepatol.,,18,1029-1033 依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第27頁按年紀·內(nèi)鏡治愈率(8周后)6760～西咪替丁組年紀（歲）40～5920～39～19西咪替?。揽ū短剽c組(n=1)(n=0)ND020406080100治愈率（％）92688259100p<0.0001(n=9)（n=13)(n=44)(n=44)(n=34)(n=36)(Fisher’sexacttest)對于胃酸分泌量少高齡者適用組比單用組有顯著統(tǒng)計學(xué)差異MurataH.etal.,J.Gastroen.Hepatol.,,18,1029-1033 依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第28頁(HasebeT,etal.GeriatricGastroenterolgy1992)05101520?29n＝730?39n＝1740?49n＝4750?59n＝6160?69n＝3570?79n＝1980?n＝5基礎(chǔ)胃酸分泌量峰值胃酸分泌量Gastricacidsecretion(mEq/h)按年紀胃酸分泌量年紀（歲）依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第29頁結(jié)論8周后適用組內(nèi)鏡治愈率為82%比單用組有顯著性差異(p<0.01

)適用組癥狀緩解率比單用組有顯著性差異尤其是治療早期即看得到差異(2周后)適用組對胃酸分泌量少高齡患者效果顯著（60歲以上）有顯著性差異p<0.0001MurataH.etal.,J.Gastroen.Hepatol.,,18,1029-1033 依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第30頁總結(jié)A1、A2期胃潰瘍患者，西咪替丁加用依卡倍特鈉治療8周后，內(nèi)鏡治愈率為82%比單用組提升24%，癥狀緩解率提升26%

，p值均<0.01有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。對胃酸分泌量少高齡患者加用依卡倍特鈉后效果顯著，p值<0.0001此項研究使得依卡倍特鈉進入年日本胃潰瘍治療指南，且僅有2種胃粘膜保護劑進入該指南。MurataH.etal.,J.Gastroen.Hepatol.,,18,1029-1033 依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第31頁H2受體拮抗劑與黏膜保護藥聯(lián)適用藥

療效+：依卡倍特鈉、乙呱侖鈉聯(lián)適用藥

效果=：硫糖鋁、索法酮、瑞巴派特

療效-

：替普瑞酮日本消化學(xué)會胃潰瘍治療指南依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第32頁依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第33頁

GASTROM內(nèi)鏡胃粘膜下層剝離術(shù)(ESD)

后潰瘍治療檢討【目標】

對ESD術(shù)后潰瘍治療，使用PPI加依卡倍特鈉、確認潰瘍治愈速度、潰瘍治愈形態(tài)、止血効果。驗證依卡倍特鈉對治療作用上是否有主動作用?！魧τ贓SD造成人為潰瘍，PPI由注射換成口服

能夠得到更高治療效果?！糇鳛槲刚衬けＷo劑依卡倍特鈉與抑酸藥聯(lián)用治療胃潰瘍患者后能促進療效，而且正在探討其預(yù)防復(fù)發(fā)效果。

【背景】AsakumaYetal.:Hepato-Gastroenterology:56;1270依卡倍特鈉對胃黏膜的保護作用專家講座第34頁

GASTROM試驗設(shè)計【對象】因為早期胃癌切除而接收ESD患者【選擇基準】ESD適應(yīng)患者和在切除部位使用胃潰瘍治療藥患者未發(fā)生淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移,沒有潰瘍粘膜內(nèi)癌（但是,組織學(xué)上僅限高分化型,中分化型,乳頭狀腺癌）【試験計劃】PPI注（PPI＋依卡倍特鈉）口服PPI口服PPI注<依卡倍特鈉＋PPI：27人><

PPI：28人

>0日2日4週8週ESD內(nèi)視鏡內(nèi)視鏡PPI注：奧美拉唑20mgbidPPI口服：雷貝拉唑20mg

bid依卡倍特鈉：1gbidAsakumaYetal.:Hepato-Gastroent