中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座

一、概念

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

（transdermaldrugdeliverysystem,TDDS）又稱為經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermaltherapeuticsystem，TTS）指藥品以一定速率經(jīng)過皮膚發(fā)揮全身作用一類控釋制劑。

中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第1頁二、特點(diǎn)1、可防止藥品受胃腸道生理原因影響，以及藥品對胃腸道刺激，還能防止肝臟首過效應(yīng)，降低用藥個體差異；2.給藥后能在較長時間內(nèi)維持恒定、可控血藥濃度，降低了給藥次數(shù)；3.使用方便，能夠隨時去除給藥系統(tǒng)，終止給藥。TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第2頁TTS三、發(fā)展中藥外治法《內(nèi)經(jīng)》1981年東莨菪堿透皮吸收貼劑問世，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)作為新型透皮吸收制劑成為制劑技術(shù)研究熱點(diǎn)。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第3頁四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制

皮膚結(jié)構(gòu)與生理

TTS表皮真皮主要障礙無吸收吸收很快皮下組織脂溶性藥品貯庫

皮膚從屬器

中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第4頁TTS皮膚結(jié)構(gòu)中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第5頁四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制經(jīng)皮吸收路徑TTS

表皮吸收

主要路徑皮膚從屬器吸收

對一些離子型藥品及水溶性大分子主要

中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第6頁四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制

影響經(jīng)皮吸收原因

皮膚原因

藥品制劑原因

其它影響原因

藥品在皮膚內(nèi)擴(kuò)散動力學(xué)

TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第7頁五、促進(jìn)藥品經(jīng)皮吸收方法與技術(shù)

藥劑學(xué)方法物理學(xué)方法

化學(xué)方法（結(jié)構(gòu)改造）TTS經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑制劑技術(shù)

關(guān)鍵促進(jìn)藥品對皮膚滲透中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第8頁

六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備

1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)類型

儲庫型與骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第9頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備TTS２、基質(zhì)組成材料

均質(zhì)膜乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）控釋膜材料微孔膜聚丙烯骨架材料聚硅氧烷、聚乙烯醇、醋酸纖維素、聚氨酯等。壓敏膠

慣用有聚異丁烯類、丙烯酸酯類、硅橡膠三類。依據(jù)藥品性質(zhì)、在壓敏膠基質(zhì)中溶解度、分散系數(shù)及滲透系數(shù)選擇適當(dāng)壓敏膠。

背襯材料與保護(hù)膜

聚氯乙稀、聚丙烯、鋁箔等，背襯膜多用其復(fù)合膜。

中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第10頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備TTS３、制備

制備工藝過程中包括涂布、充填、澆鑄、層合、干燥等步驟。涂膜復(fù)合工藝充填熱合工藝骨架粘合工藝方法中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第11頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備TTS涂膜復(fù)合工藝是將藥品分散在高分子材料,如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜，加熱烘干，使溶劑揮發(fā)，可進(jìn)行第二層膜或多層膜涂布，蓋上保護(hù)膜，即可；也可制成含藥高分子材料膜，與各層膜黏合而成。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第12頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備TTS充填熱合工藝是在定形機(jī)械中，在背襯膜和控釋膜之間定量填充藥品儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏劑層保護(hù)膜而成。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第13頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備TTS骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥品，澆鑄冷卻成型，經(jīng)切割，粘帖于背襯膜上，加上保護(hù)膜而成。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第14頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備

TTS凝膠膏劑（巴布劑）１、定義

凝膠膏劑是指藥材提取物、藥品與適宜親水性基質(zhì)混勻后涂布于布上制成外用制劑。２、組成

背襯層、膏體層和保護(hù)膜。３、基質(zhì)粘合劑、保濕劑、填充劑中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第15頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備

TTS黏合劑：是凝膠膏劑產(chǎn)生黏性主要物質(zhì)，慣用聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。保濕劑：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。填充劑：用量普通為基質(zhì)20%，微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、二氧化肽、氧化鋅等。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第16頁六、經(jīng)皮給藥制劑組成及制備（五）４、制備

TTS５、研究內(nèi)容

中藥凝膠膏劑研究包含基質(zhì)配方、工藝條件、有效成份滲透、制劑藥效學(xué)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面。

中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第17頁七、經(jīng)皮給藥制劑中藥品滲透試驗(yàn)研究TTS體外試驗(yàn)試驗(yàn)裝置皮膚選擇及處理接收液選擇

溫度控制體內(nèi)試驗(yàn)分析體液或體外殘留量.測定體液藥品濃度HPLC、GC同位素標(biāo)識

方法中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第18頁八、經(jīng)皮吸收制劑質(zhì)量評價1、體外質(zhì)量評價制劑通則粘性（粘附力、內(nèi)聚粘力、快粘力）體外釋放度體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)2、

體內(nèi)質(zhì)量評價

TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第19頁九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（一）

1、中藥有效成份TTS開發(fā)

苦參總堿、青藤堿、青蒿琥酯等藥品成份開發(fā)為透皮貼劑。

例：青藤堿貼片

對青藤堿TTS透皮吸收試驗(yàn)方法、制劑處方、工藝、經(jīng)皮滲透行為等進(jìn)行了相關(guān)研究。

TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第20頁TDD制法（貼片結(jié)構(gòu)）透皮速率常數(shù)J（

g/cm2·h）1PVA膜層（藥品貯庫層，含處方量促透劑）外鋪含藥壓敏膠層（含處方量促透劑）253.222僅制備PVA藥品膜，以考查PVA膜中青藤堿滲透皮膚行為183.223為含藥PVA膜層再外鋪空白壓敏膠84.454僅為含藥壓敏膠層265.02表20－2不一樣結(jié)構(gòu)青藤堿TTS制劑經(jīng)皮滲透行為比較青藤堿貼片中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第21頁九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（二）2、中藥復(fù)方TTS開發(fā)例：復(fù)方骨質(zhì)增生貼劑TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第22頁TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第23頁九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（三）3、中藥經(jīng)皮作用與穴位作用

中藥穴位敷貼療法是中醫(yī)學(xué)主要組成部分，臨床觀察提醒穴位外敷含有特殊藥品穴位效應(yīng)。TTS——完中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第24頁

完！中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第25頁四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制(一)TTS

表皮吸收

藥品透過角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)過程。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第26頁四、經(jīng)皮吸收、作用機(jī)制(一)TTS

表皮吸收

在表皮吸收路徑中，富含類脂角質(zhì)層是主要屏障，因?yàn)榻琴|(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大，藥品分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散經(jīng)過角質(zhì)層。角質(zhì)層細(xì)胞間是類脂雙分子層形成多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子與烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥品經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間親水區(qū)滲透，非極性藥品經(jīng)疏水區(qū)滲透。back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第27頁八、經(jīng)皮吸收制劑質(zhì)量評價（一）

1、體外釋放度測定方法：漿碟法、柱筒法、往復(fù)柱筒法。（美國藥典）

TTSgo中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第28頁八、經(jīng)皮吸收制劑質(zhì)量評價（二）2、體外釋放度評價TTS釋放度檢驗(yàn)評判結(jié)果試驗(yàn)次數(shù)樣品量結(jié)果評判16全部樣品釋放量在要求范圍內(nèi)為合格，如有樣品在范圍之外，進(jìn)行第二次試驗(yàn)。262次試驗(yàn)共12個樣品釋放量平均值應(yīng)在要求范圍內(nèi)，沒有一個樣品超出要求范圍10％為合格，不然進(jìn)行第三次試驗(yàn)。3123次共取24個樣品釋放量平均值應(yīng)在要求范圍內(nèi)，超出范圍10％應(yīng)不多于2個，且沒有超出范圍20％樣品，即為合格。go中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第29頁J透皮速率Km/r、Dm和Ka/m、Da分別為藥品在控釋膜與儲庫介質(zhì)之間和壓敏膠與控釋膜之間分配系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù)

TTS八、經(jīng)皮吸收制劑質(zhì)量評價（三）3、藥品釋放

具限速膜儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)釋放

骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)釋放

A——每個單位體積含藥總量Cs、DV——藥品在骨架中飽和濃度與擴(kuò)散系數(shù)T——為釋放時間M

——藥品釋放量back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第30頁八、經(jīng)皮吸收制劑質(zhì)量評價（四）體內(nèi)質(zhì)量評價

體內(nèi)評價主要是生物利用度測定，通常是對受試者血液或尿液進(jìn)行分析。TTS

··

尿藥法

·

血藥法back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第31頁皮膚原因TTS

1、皮膚病變

皮膚病變常伴伴隨角質(zhì)層缺點(diǎn)，使藥品易于穿透，吸收有所增加。普通潰瘍皮膚對許多藥品滲透性為正常皮膚3-5倍。

許多化學(xué)試劑能顯著改變皮膚屏障性質(zhì)，破壞角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，可用作滲透促進(jìn)劑促進(jìn)藥品吸收，如二甲基亞砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）等。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第32頁皮膚原因TTS

2、皮膚水化

皮膚角質(zhì)層能吸水使皮膚水化，水分含量可從正常值10%~25%增加到50%~70%，引發(fā)角質(zhì)層細(xì)胞彭脹，使結(jié)構(gòu)變疏松，細(xì)胞間隙含水量增加，皮膚滲透性變大。

促進(jìn)皮膚水化方法：用藥部位覆蓋敷料，或使用含有密封作用基質(zhì)（凡士林、脂肪及油等），中醫(yī)外治法中采取熏洗法也可使皮膚濕潤，增加水化作用。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第33頁皮膚原因TTS

3、皮膚溫度皮膚溫度增加,血管擴(kuò)張,血流量增加,吸收也增加.皮膚溫度上升10℃,其穿透性可提升1.4～3.0倍。

。中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第34頁

4、皮膚代謝

酶、微生物能代謝經(jīng)過皮膚藥品，使其發(fā)生失活、激活或與組織成份反應(yīng)。(前體藥品設(shè)計)

5、皮膚部位

不一樣部位皮膚滲透性大小普通為：陰囊＞耳后＞腋窩＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部。TTS皮膚原因中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第35頁皮膚原因中藥經(jīng)皮給藥制劑用藥部位

非穴位給藥

穴位給藥

TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第36頁皮膚原因TTS

6、種屬差異

動物種屬不一樣，則吸收存在差異，小豬和猴子與人相同。

7、其它

年齡、性別不一樣，則皮膚結(jié)構(gòu)、生理?xiàng)l件不一樣，滲透、吸收能力也存在差異。如嬰兒皮膚滲透性較大，老年人則差。back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第37頁TTS藥品制劑原因藥品原因溶解特征分子量

脂溶性>水溶性

大則穿透慢，小好劑型原因

脂溶性>水溶性

脂溶性>水溶性

軟、硬膏劑>霜劑>粉水劑-----制劑形式乳劑型>動物油脂>植物油>烴類----基質(zhì)back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第38頁

應(yīng)用面積應(yīng)用次數(shù)貼敷、涂抹時間長短TTS其它影響原因back與藥品吸收量成正比中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第39頁體內(nèi)擴(kuò)散動力學(xué)TTS

被動擴(kuò)散過程，慣用Fick擴(kuò)散定律來描述。

J透皮速率

D擴(kuò)散系數(shù)K分配系數(shù)ΔC皮膚兩側(cè)濃度差

h皮膚厚度

Dk/h稱作滲透系數(shù)P

=PΔC

go中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第40頁體內(nèi)擴(kuò)散動力學(xué)TTS皮膚總擴(kuò)散阻力RT為每層組織擴(kuò)散阻力之和.腳注SC、E和D分別是角質(zhì)層、活性表皮和真皮表皮路徑

從屬器路徑

F為滲透路徑面積分?jǐn)?shù)，腳注SC、vt和f分別表示角質(zhì)層、活性組織與從屬器路徑

back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第41頁藥劑學(xué)方法

經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑

TTS

1、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)具備條件

①易鋪展，無藥理作用，無毒、無刺激性及無過敏反應(yīng)，與皮膚有很好相容性；②起效快，去除后皮膚能恢復(fù)正常屏障功效；③不引發(fā)體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分經(jīng)過皮膚損失；④理化性質(zhì)與藥品及基質(zhì)無配伍禁忌；⑤無色、無臭。

go中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第42頁藥劑學(xué)方法2、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制①破壞高度有序排列皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增加角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)流動性；

②與角質(zhì)層細(xì)胞蛋白作用，促進(jìn)皮膚水化；③脫脂，減小皮膚滲透阻力，增加藥物、共滲透促進(jìn)劑、共溶劑分配進(jìn)入角質(zhì)層。TTSgo中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第43頁藥劑學(xué)方法3、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑種類TTS月桂氮卓酮及其同系物

在制劑中應(yīng)用廣泛，國外商品名Azone。

醇類有機(jī)溶劑類酯類（醋酸乙酯）亞砜類（DMSO、DCMS）有機(jī)酸及其酯慣用有油酸（Oleicacid,OA）吡咯酮類go中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第44頁藥劑學(xué)方法3、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑種類TTS表面活性劑

促滲效果：陰離子型＞陽離子型＞非離子型萜類及促進(jìn)透皮吸收中藥

多是天然物質(zhì)，為揮發(fā)油組分（薄荷醇、冰片）有研究發(fā)覺氮酮和冰片均能顯著促進(jìn)雷公藤涂膜劑中有效成份透皮吸收，二者適用還能產(chǎn)生協(xié)同作用。復(fù)合促透劑back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第45頁制劑技術(shù)1、制備脂質(zhì)體脂質(zhì)體是將藥品包封于類脂質(zhì)雙分子層形成薄膜中間制成超微型球狀載體制劑。TTS

與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相同，與角質(zhì)層親和力強(qiáng)，易于穿透皮膚角質(zhì)層，促進(jìn)藥品經(jīng)皮滲透

go中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第46頁

制劑技術(shù)

2、制備磷脂復(fù)合物

將天然活性成份與磷脂在一定條件下復(fù)合,得到天然活性成份磷脂復(fù)合物,含有較強(qiáng)親脂性,試驗(yàn)證實(shí),藥理作用更強(qiáng)。

3、其它β－環(huán)糊精包合、制備微乳等方法。TTSback中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第47頁

物理學(xué)方法

1、離子導(dǎo)入概念

離子導(dǎo)入（Iontophoresis）是經(jīng)過在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)直流電而增加藥品分子透過皮膚進(jìn)入機(jī)體過程。

機(jī)制

電場力作用、電滲流作用、電流誘導(dǎo)引發(fā)皮膚滲透性增加。組成離子導(dǎo)入儀、電極、藥品貯庫等。影響原因

電學(xué)原因、藥品原因

應(yīng)用

尤適于難以穿透皮膚大分子多肽類藥品和離子型藥品透皮給藥。

由半枝蓮、益母草等組成前列舒合劑離子透皮導(dǎo)入試驗(yàn)研究中，結(jié)合益母草堿在處方中作用，提醒治療時應(yīng)考慮使用正離子導(dǎo)入。

TTSback中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第48頁2、電致孔

電致孔法（Electroporation）是采取瞬時高電壓脈沖電場在細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時、可逆親水性孔道而增加細(xì)胞及細(xì)胞膜滲透性過程。

3、超聲導(dǎo)入

超聲導(dǎo)入法（Phonophoresis或Sonophoresis）即超聲波法，是指藥品分子在超聲波空化等作用下，引發(fā)皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而增加藥品透皮或進(jìn)入軟組織過程。

可用于生物大分子多肽類藥品導(dǎo)入。物理學(xué)方法TTS中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第49頁七、經(jīng)皮給藥制劑中藥品滲透試驗(yàn)研究TTS單室擴(kuò)散池二室擴(kuò)散池流通擴(kuò)散池試驗(yàn)裝置

go中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第50頁透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀back中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第51頁七、經(jīng)皮給藥制劑中藥品滲透試驗(yàn)研究TTS動物皮膚用于經(jīng)皮滲透研究動物有小鼠、裸鼠、豚鼠、大鼠、兔、狗、豬、猩猩、猴、蛇等。合成膜纖維素膜、硅橡膠膜、聚氨脂膜等，主要用于研究藥品理化性質(zhì)、介質(zhì)PH值、藥品與輔料相互作用等對滲透影響1、皮膚選擇中藥經(jīng)皮給藥技術(shù)專家講座第52頁七、經(jīng)皮給藥制劑中藥品滲透試驗(yàn)研究TTS組織工程化皮膚以人表皮細(xì)胞或成纖細(xì)胞培養(yǎng)制成用于藥品經(jīng)皮吸收研究組織工程化皮膚，它含