不同耐藥表型肺炎鏈球菌的分布和耐藥性變遷

不同耐藥表型肺炎鏈球菌的分布和耐藥性變遷項(xiàng)目基本信息項(xiàng)目名稱不同耐藥表型肺炎鏈球菌的分布和耐藥性變遷項(xiàng)目推薦科室項(xiàng)目負(fù)責(zé)人聯(lián)系電話手機(jī)創(chuàng)新平臺(tái)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室口省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室口市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室口國(guó)家臨床重點(diǎn)?？瓶谑∨R床重點(diǎn)專科口市臨床重點(diǎn)?？瓶陧?xiàng)目實(shí)施起止年限項(xiàng)目簡(jiǎn)介（300字以內(nèi)）本研究將以單中興、前瞻性、試驗(yàn)檢驗(yàn)的方式分析不同耐藥表型肺炎鏈球菌的分布和耐藥性變遷。對(duì)2023年5月至2024年6月期間臨床標(biāo)本中分離的不同耐藥表型肺炎鏈球菌共計(jì)288株為研究樣本，采用全自動(dòng)細(xì)菌分析儀進(jìn)行鑒定和藥敏試驗(yàn)，部分藥物試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行補(bǔ)充，應(yīng)用WHONET5.6軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，為臨床治療提供理論依據(jù)。項(xiàng)目前期基礎(chǔ)（200字以內(nèi)）項(xiàng)目主要姓名科室年齡學(xué)歷專業(yè)職稱/職務(wù)4.研究方法①研究對(duì)象2023年5月至2024年6月期間臨床標(biāo)本中分離的不同耐藥表型肺炎鏈球菌（剔除同一患者相同部位分離的重復(fù)菌株）共計(jì)288株為研究樣本（其中，2023年157株,2024年131株）o②研究方法（1）儀器與試劑：按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第4版的要求進(jìn)行細(xì)菌的分離培養(yǎng)及鑒定。臨床送檢標(biāo)本在0.5h內(nèi)接種于血平板、巧克力平板，置5%C02培養(yǎng)箱內(nèi)孵育18?24h,然后從血平板挑選可疑菌落做革蘭染色，如鏡下為革蘭陽(yáng)性短鏈球菌形態(tài)，則繼續(xù)做觸酶試驗(yàn)及奧普托欣敏感試驗(yàn)，再用Vitek2Compact型細(xì)菌鑒定藥敏分析儀作GP卡的鑒定，鑒定符合肺炎鏈球菌的菌株用ATBSTREP5藥敏條進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。對(duì)于紅霉素、克林霉素、四環(huán)素、復(fù)方磺胺甲嗯噗及奎奴普丁/達(dá)福普汀等5種藥物，由于藥敏條濃度梯度孔位設(shè)計(jì)不足，不能判定中介或耐藥的結(jié)果，所以同時(shí)進(jìn)行這5種藥物的紙片擴(kuò)散法藥敏試驗(yàn)，與ATBSTREP5的藥敏試驗(yàn)結(jié)果聯(lián)合判定。按照2017年版CLSI的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥敏結(jié)果判讀。（2）判定結(jié)果與數(shù)據(jù)分析：藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（clinicallaboratorystandardinstitute,CLSI）的標(biāo)準(zhǔn)判斷。數(shù)據(jù)使用WHONET5.6軟件進(jìn)行分析。（二）關(guān)鍵技術(shù)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素等0-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制是青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）的改變，其中耐藥主要是PBP2b、PBP2X、PBPIa的結(jié)構(gòu)改變引起。1942年青霉素被應(yīng)用于臨床，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)該藥一直是治療肺炎鏈球菌感染的敏感藥物，直到1974年對(duì)青霉素不敏感的腦膜炎株首次被美國(guó)報(bào)道。在對(duì)青霉素治療腦膜炎株失敗的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上建立了青霉素耐藥的定義。目前研究表明，PBP2X的單已位點(diǎn)變異介導(dǎo)低水平青霉素和頭抱菌素的耐藥，多位點(diǎn)變異介導(dǎo)高水平青霉素和頭抱菌素的耐藥，PBP2b變異與細(xì)菌的低水平青霉素耐藥有關(guān)，同時(shí)PBP2X和PBP2b也是PBPIa變異介導(dǎo)高水平青霉素耐藥的基礎(chǔ)。因此，本研究在開展時(shí)將以《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）》的相關(guān)檢驗(yàn)內(nèi)容對(duì)288株研究樣本使用Vitek2Compact型細(xì)菌鑒定藥敏分析儀作GP卡的鑒定，鑒定符合肺炎鏈球菌的菌株用ATBSTREP5藥敏條進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，使用WHONET5.6軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)。（三）創(chuàng)新點(diǎn)近年來(lái)肺炎鏈球菌對(duì)常見(jiàn)抗菌藥的耐藥情況日益嚴(yán)峻，導(dǎo)致多重耐藥菌不斷出現(xiàn)，給肺炎鏈球菌性疾病的治療帶來(lái)嚴(yán)重阻礙，增加治療成本。根據(jù)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告，肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥率一直處于較高水平。耐藥的原因可能與大環(huán)內(nèi)酯類藥物在兒科的廣泛應(yīng)用和不規(guī)范使用有關(guān)。其耐藥機(jī)制與ermB基因的異常表達(dá)導(dǎo)致抗菌藥物靶點(diǎn)改變以及mefA基因主導(dǎo)的藥物外排泵有關(guān)。肺炎鏈球菌對(duì)四環(huán)素耐藥率也處于較高水平，耐藥機(jī)制與tetM基因的表達(dá)異常有關(guān)。肺炎鏈球菌對(duì)復(fù)方新諾明等磺胺類抗菌藥的耐藥機(jī)制研究較少。青霉素是治療肺炎鏈球菌感染的一線藥物，但長(zhǎng)時(shí)間的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐青霉素肺炎鏈球菌株的出現(xiàn)。在含酶抑劑的復(fù)合藥物中，哌拉西林/他理巴坦和頭抱哌酮/舒巴坦的耐藥率較低，分別為9.1%?13%,10.1%?20.1%,尤其是哌拉西林/他嗖巴坦可作為治療肺炎克雷伯桿菌引起感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥。本研究在實(shí)際開展的過(guò)程中將通過(guò)以前瞻性研究的方式探討不同耐藥表型肺炎鏈球菌的分布和耐藥性變遷情況，通過(guò)實(shí)驗(yàn)分離的方式觀察肺炎鏈球菌對(duì)20種抗菌藥物的耐藥率情況以及對(duì)各類抗生素的敏感度，將選擇以2023年和2024年不同科室肺炎鏈球菌的分布情況未選擇針對(duì)性的治療方案提供一定的指導(dǎo)。最后，研究將分析肺炎鏈球菌在醫(yī)院中標(biāo)本的分布情況，將痰、尿液、血液、分泌物、穿刺液、肺泡灌洗液、咽拭子等作為標(biāo)本的主要來(lái)源，對(duì)其中的分布情況進(jìn)行分析，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肺炎鏈球菌的耐藥性變遷與臨床分布，可預(yù)防院內(nèi)感染的發(fā)生，而且有助于臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物，防止治療失敗情況的發(fā)生。三、項(xiàng)目的總體目標(biāo)與實(shí)施進(jìn)度安排時(shí)間安排研究?jī)?nèi)容（分期目標(biāo)）考核目標(biāo)經(jīng)費(fèi)預(yù)算時(shí)間安排研究?jī)?nèi)容（分期目標(biāo)）考核目標(biāo)經(jīng)費(fèi)預(yù)算2023年5月-2023年10月2023年10月-2024年1月2024年1月-2024年6月完成資料查閱、資料整理分析、方案學(xué)習(xí)、完善實(shí)驗(yàn)方案選取樣本并開展實(shí)驗(yàn)整理數(shù)據(jù)、撰寫論文和研究報(bào)告完成實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)完成臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)表1-2篇核心期論文，撰寫研究報(bào)告1份三、項(xiàng)目總投資、資金來(lái)源、預(yù)算安排及效益分析五、項(xiàng)目的支撐條件六、附件材料研究人員一、項(xiàng)目的意義和必要性（一）研究意義肺炎鏈球菌可正常定植于人的鼻咽部，機(jī)體防御能力下降時(shí)可引起感染。近年來(lái)，由于抗菌藥物的廣泛使用，其耐藥率逐漸上升。肺炎鏈球菌對(duì)多種抗生素的耐藥性已成為主要的臨床和公共衛(wèi)生問(wèn)題，威脅人體健康，因此有必要對(duì)它們的耐藥性進(jìn)行深入探究。但是通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前臨床針對(duì)不同耐藥表型肺炎鏈球菌的分布和耐藥性變遷的研究較少，本研究將從不同耐藥表型肺炎鏈球菌的角度分析其分布和耐藥性變遷，以此來(lái)分析微生物耐藥特征和相關(guān)機(jī)制。其次，本研究在實(shí)際開展的過(guò)程中將深入挖掘不同耐藥表型肺炎鏈球菌的耐藥特征，探討不同藥物的構(gòu)象變化來(lái)分析其耐藥機(jī)制，可以為后續(xù)開展微生物耐藥組學(xué)的研究提供實(shí)踐方法、理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持，為臨床上針對(duì)細(xì)菌感染治療的用藥提供新思路。（二）研究的必要性肺炎鏈球菌QStreptococcuspneumoniae）屬于鏈球菌屬革蘭陽(yáng)性球菌，菌體呈矛頭狀，大多成雙排列，有毒株在體外形成厚莢膜。肺炎鏈球菌是侵入性和非侵入性肺炎的主要致病菌，肺炎鏈球菌對(duì)多種抗生素耐藥情況日益加重，已演變成主要的臨床和公共衛(wèi)生問(wèn)題。肺炎鏈球菌寄居在人的上呼吸道，是大葉性肺炎、支氣管肺炎的病原菌，還可引起中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、腦膜炎和菌血癥等。肺炎鏈球菌的侵襲力主要是莢膜，失去莢膜其毒力減弱或喪失，其溶血素、神經(jīng)氨酸酶也是主要致病因子。但現(xiàn)代醫(yī)療水平的大大提高、抗生素的廣泛使用，以及許多侵襲性操作的發(fā)生，引發(fā)了條件致病菌引起的感染，對(duì)人類衛(wèi)生健康造成了嚴(yán)重的威脅，圖1為我國(guó)排名前十的抗生素藥物。當(dāng)前，肺炎鏈球菌的檢出率和耐藥率逐年上升，它們對(duì)多種抗菌藥物耐藥性的演變已成為主要的臨床和公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺炎鏈球菌是導(dǎo)致全球兒童發(fā)病和死亡的首位病原菌，2015年約有29.4萬(wàn)5歲以下兒童死于肺炎鏈球菌感染。影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育及心理健康，增加了全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2013年美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心發(fā)布的報(bào)告顯示，耐藥肺炎鏈球菌在美國(guó)是一個(gè)嚴(yán)重的威脅。據(jù)估計(jì),每年有超120萬(wàn)例感染是由耐藥肺炎鏈球菌菌株引起的，盡管有抗微生物化療和肺炎鏈球菌疫苗，但仍有7000多人死亡。若懷疑兒童肺炎鏈球菌感染，通常會(huì)經(jīng)驗(yàn)性地選擇一種抗菌藥治療，如氏內(nèi)酰胺類或大環(huán)內(nèi)酯類。這種情況導(dǎo)致肺炎鏈球菌的耐藥菌株，尤其是多重耐藥菌逐年增加。另外各地使用抗菌藥的品種差異導(dǎo)致肺炎鏈球菌在不同地區(qū)的耐藥情況差異明顯。因此，分析不同耐藥表型肺炎鏈球菌的分布和耐藥性變遷發(fā)展情況不僅能夠綜合性的了解當(dāng)前我國(guó)肺炎鏈球菌類藥物的使用情況，同時(shí)還能為患者的治療提供一定的指導(dǎo)，制定精確有效的治療方案。我國(guó)排名前卜抗生素藥物■阿苛春去■第I需壬■左1UBL沙星■頭施克后■阿莫西林■頭疳克巖?克拉霄索■頭推地足■頭推丙擇■硬航圖1我國(guó)排名前十的抗生素藥物（三）國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀肺炎鏈球菌是引起肺炎的主要的致病菌，在過(guò)去發(fā)病率比較高，常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌，感染后可以引起肺炎鏈球菌肺炎、腦膜炎等疾?、?。肺炎鏈球菌感染引起的大葉性肺炎是最常見(jiàn)的社區(qū)獲得性肺炎患者可以表現(xiàn)為高熱、咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛等癥狀。引起腦膜炎時(shí)則可以表現(xiàn)為頭痛、抽搐、昏迷、高熱等癥狀⑵。針對(duì)肺炎鏈球菌的感染，青霉素一直是治療的首選藥物，止匕外，阿莫西林、頭抱菌素類也可用于治療青霉素敏感的肺炎鏈球菌引起的感染⑵。2014—2019年CRASS全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，臨床分離的陽(yáng)性菌中肺炎鏈球菌的分離率逐年上升，已排陽(yáng)性菌分離率的第2位⑶。圖2為中國(guó)疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)的106個(gè)城市、277家哨點(diǎn)醫(yī)院和92個(gè)參考實(shí)驗(yàn)室，歷時(shí)11年的呼吸道傳染病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)圖。莢膜能夠抵抗人體免疫細(xì)胞的攻擊和吞噬，是肺炎鏈球菌感染宿主的主要因素，也是肺炎鏈球菌血清分型及疫苗研發(fā)的關(guān)鍵。有研究報(bào)道免疫接種肺炎鏈球菌疫苗可以有效增強(qiáng)易感人群的抵抗力，減少感染的發(fā)生⑷。但在大規(guī)模接種PCV7疫苗后，肺炎鏈球菌的主流血清型別發(fā)生了改變，全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了19A非疫苗血清型的流行⑸。四環(huán)素是一種通過(guò)與細(xì)菌核糖體的30S亞單位結(jié)合而阻止細(xì)菌繁殖的抑菌劑，肺炎鏈球菌對(duì)四環(huán)素耐藥性主要是核糖體的保護(hù)作用引起的l6-7Jo亞洲耐藥病原體監(jiān)測(cè)網(wǎng)(AsianNetworkforSurveillanceofResistantPathogens,A^SORP)的報(bào)告顯示，近年來(lái)肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率逐步上升69"細(xì)菌耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物的機(jī)制包括靶點(diǎn)改變、抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)的改變和抗生素的修飾。肺炎鏈球菌對(duì)磺胺類藥物(如復(fù)方磺胺甲口惡哇)的耐藥性通常是繼發(fā)于細(xì)菌基因組的突變，肺炎鏈球菌二氫蝶酸合酶(.Dihydropteroatesynthase)編碼基因的單個(gè)氨基酸發(fā)生替換，可以導(dǎo)致藥物的結(jié)合受損，而二氫蝶酸合酶的功能并未受損“叫此外，染色體二氫蝶酸合酶中1個(gè)或2個(gè)氨基酸的重復(fù)與肺炎鏈球菌對(duì)磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥性密切相關(guān)W］。圖2呼吸道傳染病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)圖國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，肺炎鏈球菌是兒童腦膜炎中最為常見(jiàn)的一種病原體，在成人和兒童引起的病因死亡率分別占22.0%和8.0%1⑵。還有一項(xiàng)研究顯示，肺炎鏈球菌在成人社區(qū)獲得性肺炎患者中還會(huì)引起約19.0%的心臟不良事件，其中包含心力衰竭、心律失常、心肌梗死等，導(dǎo)致患者的病情逐漸惡化〔⑶。全世界有30%以上的肺炎鏈球菌具有耐多藥表型口支Hackel等1⑸對(duì)全球2173株肺炎鏈球菌進(jìn)行的研究表明，大約33.3%的菌株對(duì)青霉素耐藥，22.9%對(duì)紅霉素耐藥,16.2%的菌株同時(shí)對(duì)紅霉素和青霉素耐藥。潛在耐藥菌追蹤和流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，2003年和2004年從38個(gè)國(guó)家收集的肺炎鏈球菌菌株中，大約40%的菌株具有耐多藥表型，其中的紅霉素比例高達(dá)89.2%[l6-17]o2004?2005年，在歐洲15個(gè)國(guó)家進(jìn)行的研究報(bào)告顯示，大約15.8%的肺炎鏈球菌菌株是耐多藥菌株，其中40.8%菌株來(lái)源法國(guó)，42.9%菌株來(lái)源希臘“8-19]。與世界其他地區(qū)相比，肺炎鏈球菌耐多藥表型在亞洲更為普遍。ANSORP報(bào)告顯示，2000-2001年肺炎鏈球菌在亞洲的總耐藥率為26.8%,2008-2009年為59.3%。中國(guó)的比例最高,為83%,其次是越南，比例為75.5%加21］。全球多中心監(jiān)測(cè)研究SENTRY-1997-2016年數(shù)據(jù)顯示，相比于北美洲、歐洲I、拉丁美洲，亞太地區(qū)青霉素敏感率最低，僅為52.4%,但該研究并未納入中國(guó)大陸地區(qū)數(shù)據(jù)122】。亞州耐藥菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)(ANSORP)2012-2017年最新數(shù)據(jù)顯示，與2008-2009年數(shù)據(jù)相比，PNSP分離率顯著增高，且在五年間持續(xù)呈上升趨勢(shì)，中國(guó)地區(qū)PRSP分離率為46.4%(口服折點(diǎn))。青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的突變是SP對(duì)P—內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因，(3-內(nèi)酰胺類藥物耐藥起主要作用的為PBPla、PBP2b和PBP2x三種PBP123-24］。盡管國(guó)內(nèi)外對(duì)pbp的研究很多，但針對(duì)中國(guó)大陸內(nèi)IPD分離的SP研究卻很少。主要參考文獻(xiàn)⑴王欣，彭品，方昕，宋樂(lè)，沈貴月，劉洪濤.探討某院慢性乙型肝炎并反復(fù)社區(qū)獲得性肺炎患者病原學(xué)分布及耐藥性分析醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制,2023,39(06):547-550.⑵李莎莎,王華東，楊丹，馬紅，伏慧，李剛.肺炎鏈球菌StkP蛋白B細(xì)胞及T細(xì)胞抗原表位的生物信息學(xué)分析［J］.中國(guó)病原生物學(xué)雜志,2023,18(05):525-528+535.⑶岳文靜,顏曉磊，孫燦光，張弦.某兒童醫(yī)院呼吸道感染患兒病原菌分布及其耐藥性分析［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2023,21(11):589-593.［4］吳守業(yè)，林道炯,王亞洲.PCT/ALB聯(lián)合CRP/ALB預(yù)測(cè)兒童肺炎鏈球菌感染致壞死性肺炎的臨床價(jià)值［J］.中國(guó)感染控制雜志,2023,22(04):398-403.［5］馬娟,張艷虹，李天如,朱國(guó)龍，李連梅,潘秀娟，談寧.青海省某醫(yī)院兒童侵襲性肺炎鏈球菌病臨床特征及耐藥性分析［J］.醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制,2023,39(05):470-473.⑹黃建鑫，黃婭，李琪，周向東.肺炎鏈球菌群體感應(yīng)系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制及其抑制劑的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代藥物與臨床,2023,38(03):719-724.［7］胡瑩，陳群英,楊香春.2017—2021年寧波市某醫(yī)院兒童肺炎鏈球菌感染臨床特征和耐藥趨勢(shì)分析［J］.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2023,35(02):201-204.［8］唐金蓉，李鳳至.綿陽(yáng)地區(qū)兒童社區(qū)獲得性肺炎病原菌分布特點(diǎn)及肺炎鏈球菌藥敏分析［J］.黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2023,46(01):76-78.［9］張海峰，閆麗娜，翟磊，鐘春燕.某院1265例支氣管肺炎患兒痰標(biāo)本中病原菌的分布與耐藥性分析［J］.抗感染藥學(xué),2022,19(12):1636-1640.[10]陸燕夏，唐秀嬌,余秉昌，王月琴,王小青.應(yīng)用全基因組測(cè)序與生物信息學(xué)技術(shù)分析重癥監(jiān)護(hù)病房感染性疾病病原菌分布及耐藥性[J].中國(guó)消毒學(xué)雜志,2022,39(11):827-829+833.[11]丘丹萍，李泰階，王柏蓮,李明強(qiáng)，薛野，覃美香，蔣東.廣西玉林市住院患者肺炎鏈球菌的血清型分布及耐藥性分析[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué),2022,22(11):1037-1042.[12]MilstienJ,CardenasV,CheyneJ,BrooksA.WHOpolicydevelopmentprocessesforanewvaccine:casestudyofmalariavaccines.MalarJ.2010Jun24;9:182.[13]O,BrienKL,WolfsonLJ,WattJP,etal.BurdenofdiseasecausedbyStreptococcuspneumoniaeinchildrenyoungerthan5years:globalestimates[J].Lancet,2009,374(9693):893-902.KarunanayakeL,BalajiV,GunawardanaK,etal.AntimicrobialsusceptibilityandserotypesofNeisseriameningitidisandStreptococcuspneumoniaeinSriLanka:ExperiencefromtheNationalReferenceLaboratory[J].亞太熱帶醫(yī)藥雜志:英文版,2022,15(3):7.HackelM,LascolsC,BouchillonS,etal.SerotypeprevalenceandantibioticresistanceinStreptococcuspneumoniaeclinicalisolatesamongglobalpopulations[J].Vaccine,2013,31(42):4881-4887.JungB,ParkSY,LeeYW,etal.BiologicalEfficacyofStreptomycessp.StrainBN1againsttheCerealHeadBlightPathogenFusariumgraminearum[J].ThePlantPathologyJournal,2013,29(1):52-58.[17]BrownSD,FarrellDJ,MorrisseyLPrevalenceandmolecularanalysisofmacrolideandfluoroquinoloneresistanceamongisolatesofStreptococcuspneumoniaecollectedduringthe2000-2001PROTEKTUSStudy[J].JournalofClinicalMicrobiology,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