Ⅲ類抗心律失常藥物的評價和選用

in類抗心律失常藥物的評價和選用【關(guān)鍵詞】，心律失常;抗心律失常藥;澳葦胺;胺碘酮【關(guān)鍵詞】心律失常;抗心律失常藥;澳茱胺;胺碘酮in類抗心律失常藥物是抗心律失常藥物家族中新興的成員，自20世紀(jì)80~90年代開始逐漸應(yīng)用于臨床。這主要是由于CAST等一系列臨床試驗顯示了I類藥物的弊端，I類藥物雖能抑制器質(zhì)性心臟病患者的心律失常，但增高了死亡率;而ni類藥物以胺碘酮為代表,對心功能無抑制作用，器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者服用胺碘酮,在抑制心律失常的同時不增高死亡率。因此ni類藥物取代了I類藥物的地位，成為抗心律失常的藥物的中流砥柱。本文由教育大近年來一些新型in類藥物被開發(fā)和應(yīng)用，其中伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)已被ACC/AHA治療指南批準(zhǔn)為治療持續(xù)性房顫的一線藥物,Azimilide、Dronedarone等尚處于臨床試驗階斷。III類藥物包括傳統(tǒng)的和新型的藥物,其共同的藥理作用為阻滯K+通道,延長心臟所有組織的動作電位時程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)o除索他洛爾外，多數(shù)的HI類藥物對心功能無抑制作用，故可用于器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者合并的心律失常。III類藥物除濱葦胺、胺碘酮外，共同的不良反應(yīng)為促心律失常作用發(fā)生率較高，尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)的發(fā)生率。1傳統(tǒng)的III藥物i.i漠葦胺澳茉胺是最早用于臨床的ni類藥物，近年來臨床很少應(yīng)用。本品主要作用于浦肯野纖維和心室肌,延長其動作電位時程和有效不應(yīng)期,故僅對室性心律失常有效［2］。1.1.1適應(yīng)證:①待續(xù)性室速:20世紀(jì)80年代Castle報道,對利多卡因、普魯卡因酰胺無效的頑固性持續(xù)性室速,溟茉胺的有效率為73%;②急性心?；颊邞?yīng)用溟茉胺預(yù)防室顫的發(fā)生，有效率達(dá)99%o另外,對電除顫后反復(fù)發(fā)作室顫者,溟葦胺可作為輔助治療措施。1.1.2劑量及用法:①心室顫動:可用5mg/kg（不加稀釋）直接靜脈推注，注射前后進行心肺復(fù)蘇;如室顫持續(xù)存在，每15min可靜注5~10mg/kg,直至總量達(dá)30mg/kg;②室速：5~10mg/kg溶于10%葡萄液50ml中靜滴10^30min,維持量為1~3mg/min靜滴或用5mg/kg靜注，每6hl次。1.1.3不良反應(yīng)及禁忌證：主要不良反應(yīng)為低血壓，有時可引起惡心、嘔吐，偶可引起心動過緩、心臟停搏。無特殊禁忌證，洋地黃中毒引起的室速應(yīng)避免使用。1.2胺碘酮（可達(dá)龍,Amiodarone,Cordarone）胺碘酮是當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣的抗心律失常藥物,是抗心律失常藥物中療效最高的，也是產(chǎn)生不良反應(yīng)最多的藥物。故美國著名心臟病學(xué)家Prytowsky稱它為"Thebestoftimesandtheworstoftioes"（時代最好的和時代最壞的）胺碘酮除抑制了3相K+外流外，還兼有I、II、IV類藥物的作用如阻滯Na+通道、Ca2+通道和非競爭性阻滯B受體作用。1.2.1適應(yīng)證1.2.1.1心房顫動：對左室功能不全者合并的房顫，不論時間長短,胺碘酮為首選的復(fù)律藥物。對持續(xù)時間較長的房顫,如無特殊禁忌證，采用電復(fù)律療效更佳。①480mg/d時發(fā)生率〉5%。TdP多發(fā)生于服藥3d之內(nèi)，開始服用或增加劑量時應(yīng)住院觀察，女性、心臟擴大、心功能不全、器質(zhì)性心臟病患者、長QT間期和血清肌酎升高者較易發(fā)生TdP。②禁忌證:大體同B阻滯劑的禁忌證:支氣管哮喘、二度以上的房室傳導(dǎo)阻滯患者禁用；已有QT間期延長和重度腎功能不全也應(yīng)避免使用；心功能不全、老年人(特別是女性)、輕中度腎功能不全者慎用。2新型的ni類藥物2.1伊布利特(Ibulitide)伊布利特的主要藥理作用為抑制K+外流(Ikr)和激活慢鈉內(nèi)流,為當(dāng)前轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲最有效的藥物。如同其他III類藥物一樣,對心功能無抑制作用，故可用于器質(zhì)性心臟病和心功能不全患者，由于廣泛的肝臟首次通過作用，目前尚無口服制劑。適應(yīng)證:本品主要用于轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性房撲/房顫，對房撲的有效率高于房顫。一些隨機臨床試驗顯示,500ms時，多非利特應(yīng)該減量。維拉帕米、西米替丁、磺胺藥等可升高多非利特血濃度,應(yīng)避免合用。②禁忌證:心電圖已有QT間期延長，中、重度腎功不全者禁用,輕度腎功能不全者根據(jù)QT/QTc調(diào)整劑量。2.3AzimlideAzimlide與其他新型HI類藥物不同，在阻滯Ikr同時又阻滯Iks(延遲整流鉀電流緩慢激活通道)，對動作電位的影響不呈逆頻率依賴性,在心率增速、交感神經(jīng)興奮時均可延長心臟所有組織的APD和ERP,發(fā)揮其抗心律失常作用。2.3.1適應(yīng)證:主要的適應(yīng)證還是轉(zhuǎn)復(fù)房撲/房顫和預(yù)防其復(fù)發(fā)。由于動物實驗顯示,本品可優(yōu)先增加缺血區(qū)心肌細(xì)胞的EPR,故推測其對預(yù)防心肌梗死后患者折返性室性心律失常很可能有效。旨在評估Azimilide對心肌梗死后合并心功能不全患者每日服用Azimilide100mg,隨訪1年，總病死率與安慰劑組并無顯著差別,但房顫發(fā)生率明顯低于對照組。Sorian等（2004年）對633例安放ICD有隨機、雙盲試驗顯示、每日服用Azimilide75mg、125mg,治療組室速發(fā)生次數(shù)和ICD電擊次數(shù)明顯低于安慰劑組［1,9］。2.3.2劑量及用法:本品尚未正式投入市場，故其用量尚無統(tǒng)一的規(guī)定。由于本品半衰期長，每日服用一次即可，臨床試驗的口服量為（75^125）mg/d,靜注量為（0「2）mg/kg。2.3.3不良反應(yīng)及禁忌證：①不良反應(yīng)：Azimilide可引起QT/QTc延長，對PR間期和QRS時間無影響，偶可誘發(fā)TdP,發(fā)生率05%?08%。極少數(shù)服用者早期可發(fā)生可逆性白細(xì)胞減少。②禁忌證:心電圖已有QT/QTc延長、中性粒細(xì)胞減少者慎用或禁用。2.4DronedaroneDronedarone為胺碘酮的非碘衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與胺碘酮相似,不影響甲狀腺代謝,半衰期縮短至20~30h,因具有阻滯M2受體作用，故減慢心率作用不明顯。本品的藥理作用與胺碘酮相似,除阻滯K+通道外,還可阻滯Ca2+通道和鈉通道等。初步的臨床試驗顯示，本品不影響甲狀腺功能,對肺、眼毒性均較低,TdP發(fā)生率較低。新近在新奧爾良舉行的第26界心律學(xué)會上,有兩項較大規(guī)模的臨床試驗顯示Dronedarone用于房顫是安全和有效的［10］。預(yù)測Dronedarone將會有廣闊的應(yīng)用前途。2.5Tedisamil(KC-8857)TedisamiT原用于抗心肌缺血,近來證明其可同時阻滯Iks和Ikr,終止房撲/房顫發(fā)作快速有效。新近發(fā)現(xiàn)其促進Ca2+內(nèi)流，由于心率加快又可繼發(fā)性抑制Ito通道(1相短暫性鉀外流)，可使Brugada綜合征的動作