新藥期臨床試驗(yàn)中不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法的研究進(jìn)展

新藥期臨床試驗(yàn)中不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法的研究進(jìn)展

烷期的臨床安全和耐藥性試驗(yàn)是在苯基或苯基的初始階段進(jìn)行的。為了初步評(píng)估藥物的安全性和耐藥性，確定安全劑量的范圍，并設(shè)計(jì)合理的藥物方案。1不良醫(yī)學(xué)事件與用藥關(guān)系不良事件(adverseevent,AE)指的是患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)指的是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)1.1并發(fā)癥和因素不良事件發(fā)生的環(huán)境比較復(fù)雜,除藥物的影響外,同時(shí)存在著其他可能的影響因素,如飲食、合用的藥物、患者身患的疾病和并發(fā)癥等。進(jìn)一步的因果關(guān)系評(píng)價(jià)(causalityassessment,簡(jiǎn)稱因果評(píng)價(jià))被各國(guó)規(guī)定為新藥臨床試驗(yàn)不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的基本方法1.2國(guó)外各種因果評(píng)價(jià)方法單個(gè)不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)是不良反應(yīng)報(bào)告可靠程度評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。為獲得標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)結(jié)果,許多國(guó)家應(yīng)用了各種標(biāo)準(zhǔn)化的因果評(píng)價(jià)方法。如世界衛(wèi)生組織烏普沙拉監(jiān)測(cè)中心(WHO-UMC)、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)均建立了因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法,被各國(guó)借鑒和采用。1.2.1烏普拉伸中心umc位于瑞典烏普沙拉的“世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心”,簡(jiǎn)稱烏普沙拉中心(UMC),建議使用Karch和Lasagna的評(píng)價(jià)方法。該方法所采用的6個(gè)因果關(guān)系術(shù)語(yǔ)目前被廣泛應(yīng)用:肯定、很可能、可能、可疑(不太可能)、條件/未分類、無(wú)法評(píng)估1.2.2e2c文件的分析ICH是由歐共體于1990年首先發(fā)起,6個(gè)主要成員分別是歐共體(EMEA)、歐洲藥業(yè)協(xié)會(huì)(EPPIA)、日本衛(wèi)生部(MHW)、日本制藥廠協(xié)會(huì)(JPMA)、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)以及美國(guó)藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(huì)(PHRMA)。在所頒布的E2B文件中,對(duì)于藥品與事件相關(guān)性評(píng)價(jià)涉及的方法主要有全面評(píng)估法(globalintrospection)、演算法(algorithm)和貝葉斯法(Bardi)。全面評(píng)估法主要憑借評(píng)價(jià)者的醫(yī)學(xué)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)發(fā)生臨床不良事件,懷疑與現(xiàn)用的藥物有關(guān)時(shí),評(píng)價(jià)者首先嘗試排列出每種可能的因素;根據(jù)個(gè)人的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn),按照每個(gè)因素的相對(duì)重要性,給每個(gè)因素賦予一定的權(quán)重,排除可能性比較小的因素;形成追訴形式的材料,進(jìn)行分析推論。演算法以分?jǐn)?shù)作為評(píng)價(jià)藥物與事件因果相關(guān)的程度。對(duì)一系列問(wèn)題進(jìn)行回答,并予以不同分值,再根據(jù)所得總分向概率范疇的定量估計(jì)轉(zhuǎn)換,評(píng)出不良反應(yīng)/事件與藥品的相關(guān)程度,進(jìn)而劃分因果等級(jí),如Naranjo法,見表1貝葉斯法是評(píng)價(jià)可疑不良事件因果關(guān)系的概率方法,該方法是基于計(jì)算機(jī)運(yùn)算的基礎(chǔ)之上,受條件限制,在國(guó)內(nèi),前2種方法應(yīng)用較普遍。1.3級(jí)評(píng)價(jià)方法與所推薦的方法相似2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》中規(guī)定我國(guó)目前應(yīng)用的上述6級(jí)評(píng)價(jià)方法與WHO-UMC推薦的方法相似。但上述評(píng)價(jià)方法主要是針對(duì)藥物重復(fù)使用的情況下或上市后藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)而建立的,因此對(duì)于新藥臨床試驗(yàn)的因果關(guān)系判斷,尤其是Ⅰ期臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)評(píng)價(jià),在實(shí)際應(yīng)用中存在一定困難。2專家都是挑戰(zhàn)推斷臨床不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)聯(lián)性對(duì)于觀察者、試驗(yàn)者甚至醫(yī)學(xué)專家都是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。即使面對(duì)同一患者同一不良事件的相關(guān)臨床資料,不同的專家也常常會(huì)意見相左,難以形成一致的結(jié)論。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)于不良事件判斷困難主要是由以下幾個(gè)原因引起的。2.1動(dòng)物的安全性與Ⅱ、Ⅲ期新藥試驗(yàn)和已上市藥品不同,Ⅰ期臨床新藥是該試驗(yàn)藥品首次應(yīng)用于人體的臨床試驗(yàn),關(guān)于其安全性方面的了解僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的毒理研究。由于動(dòng)物與人類的差異,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在明顯的局限性,因此Ⅰ期臨床試驗(yàn)的研究者對(duì)于該新藥應(yīng)用于人體可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)很少有可借鑒的資料,Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的AE基本上均屬于未知的不良反應(yīng)/事件,難以判斷是否由該藥品引發(fā)。2.2檢測(cè)指標(biāo)難以在重復(fù)檢測(cè)中發(fā)揮出作用在Ⅰ期新藥試驗(yàn)中,實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是判斷藥物安全性的重要指標(biāo)。檢驗(yàn)結(jié)果常受標(biāo)本采取方法、所選檢驗(yàn)方法、化驗(yàn)操作方法及操作者是否接受定期技術(shù)考核以及檢查項(xiàng)目質(zhì)量控制等因素影響。實(shí)際上,任何檢測(cè)指標(biāo)都很難在重復(fù)檢測(cè)中做到絕對(duì)一致。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)的正常值范圍與異常的判定標(biāo)準(zhǔn),不但各試驗(yàn)中心之間常常不一致,而且所確定的正常值標(biāo)準(zhǔn)也不一定合理。因此,不加區(qū)別地將測(cè)定結(jié)果超出正常值范圍即定為異常是不恰當(dāng)?shù)?.3受試者的心理中介行為在試驗(yàn)過(guò)程中,由于受試者的心理作用或非藥物因素(如環(huán)境或生理性波動(dòng))所引起的“不良反應(yīng)”稱為假性不良反應(yīng)。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)說(shuō)明該新藥尚無(wú)在人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的情況下,受試者的心理暗示所導(dǎo)致的假性不良反應(yīng)可能得到強(qiáng)化。假性“不良反應(yīng)”表現(xiàn)形式多種多樣,增加了判斷不良事件關(guān)聯(lián)性的難度。例如,某些“胃部不適”、“口干”、“自覺身熱”等模糊的主觀不適癥狀,盡管從給藥時(shí)間與癥狀出現(xiàn)時(shí)間存在邏輯關(guān)系,但是不能草率地認(rèn)為該癥狀與藥品有關(guān),需結(jié)合對(duì)受試者全面觀察的信息,尤其是詢問(wèn)受試者平時(shí)的心理特點(diǎn),進(jìn)行綜合分析和鑒別是否存在假性不良反應(yīng)的可能。2.4不良事件因果關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)單次給藥試驗(yàn)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)不良事件的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中對(duì)于“再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件和反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋”等類似問(wèn)題不完全適合對(duì)單次給藥試驗(yàn)不良事件因果關(guān)系判斷。此外,在新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,已知的不良反應(yīng)僅僅可參考臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn),和/或已知藥物成分的不良反應(yīng)。前者存在種屬差異;而對(duì)于中藥新藥,中藥成分是否在復(fù)方中依舊保持中藥成分的作用尚無(wú)明確結(jié)論,因此,對(duì)于關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的參考價(jià)值也受到局限。3反應(yīng)策略為了更加科學(xué)的判斷不良事件與藥品的關(guān)聯(lián)性,在Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。3.1不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的可靠性對(duì)異常實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果與試驗(yàn)藥物的關(guān)聯(lián)性的解釋是以實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)可靠為前提的。然而實(shí)際上,不同的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法不僅其指標(biāo)正常值范圍不同,而且還可能影響到實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的靈敏度和穩(wěn)定性。因此,對(duì)實(shí)驗(yàn)方法、試劑質(zhì)量、操作人員和操作規(guī)程的質(zhì)量控制,是準(zhǔn)確判斷藥物與不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性的前提。在藥品不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中,首先應(yīng)當(dāng)確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。某Ⅰ期臨床試驗(yàn)單次服藥試驗(yàn)中,一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)在服藥后多數(shù)受試者出現(xiàn)異常,但無(wú)量效關(guān)系,患者亦無(wú)癥狀,在后期的連續(xù)給藥試驗(yàn)中增加了對(duì)血樣標(biāo)本送檢時(shí)間的限制和操作程序的控制,并固定了操作人員,以后這一現(xiàn)象明顯改善,結(jié)合其他措施,判斷與藥品無(wú)關(guān)。3.2實(shí)際檢測(cè)指標(biāo)的確定Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試者通常要求為健康志愿者,但在實(shí)際操作中很難篩選出各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)完全正常的受試者,因此應(yīng)針對(duì)具體實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的檢測(cè)指標(biāo)制定合理的納入標(biāo)準(zhǔn),在確定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮到該指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定性。如血小板的正常值變化范圍較大,在新藥臨床試驗(yàn)中則可以考慮在超出正常值20%的范圍內(nèi)納入。對(duì)于某些實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定性較差的指標(biāo)則可以選擇更寬的納入范圍。3.3單次給藥后元高值計(jì)檢測(cè)指標(biāo)誤差對(duì)于單次給藥試驗(yàn),給藥后僅在單一時(shí)點(diǎn)指標(biāo)檢測(cè)難以排除因化驗(yàn)室指標(biāo)波動(dòng)所造成的不良事件。增加給藥后觀察時(shí)點(diǎn)有助于區(qū)分受試者的病理狀態(tài)與化驗(yàn)室指標(biāo)的誤差,此方法對(duì)于判斷某些不穩(wěn)定的檢測(cè)指標(biāo)具有一定幫助。如在某新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,單次給藥后1d,1例受試者出現(xiàn)纖維蛋白原(FBG)明顯下降,給藥2d后該指標(biāo)恢復(fù)至正常,而給藥3d后再次出現(xiàn)明顯下降,此后對(duì)于該指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)其波動(dòng)幅度較大。通過(guò)增加試驗(yàn)觀察時(shí)點(diǎn)、延長(zhǎng)觀察時(shí)間可以揭示出此例受試者檢測(cè)指標(biāo)自身的變化規(guī)律,由此判斷該指標(biāo)變化并非試驗(yàn)藥物所致,而可能與化驗(yàn)室指標(biāo)不穩(wěn)定有關(guān)。3.4明確的工作對(duì)象Ⅰ期臨床試驗(yàn)中要不要設(shè)安慰劑對(duì)照組我國(guó)未做強(qiáng)制規(guī)定,實(shí)際工作中通常要根據(jù)具體情況而定。有學(xué)者認(rèn)為由于Ⅰ期試驗(yàn)受試者人數(shù)較少,有時(shí)即使設(shè)置安慰劑對(duì)照組也不一定都能說(shuō)明問(wèn)題,反而增加了受試者數(shù)量和經(jīng)費(fèi)開支3.4.1分組指標(biāo)變化設(shè)立安慰劑對(duì)照組,將試驗(yàn)組與對(duì)照組中檢測(cè)指標(biāo)異常出現(xiàn)的比例,包括指標(biāo)升高與下降的比例,以及指標(biāo)在2組內(nèi)的變化規(guī)律和臨床表現(xiàn)形式進(jìn)行比較,觀察其是否存在一致性,對(duì)于判斷不良事件的因果關(guān)系評(píng)價(jià)具有一定參考價(jià)值。某一指標(biāo)對(duì)照組的變化與試驗(yàn)組相同,則該化驗(yàn)指標(biāo)的變化與藥品可能無(wú)關(guān),而更可能是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)波動(dòng)或由于飲食、環(huán)境等因素所引起的非病理性改變。如某化驗(yàn)指標(biāo)在對(duì)照組的變化規(guī)律與試驗(yàn)組不同,提示該化驗(yàn)指標(biāo)的變化與試驗(yàn)藥品可能存在關(guān)聯(lián),有可能是該藥品的不良反應(yīng)。例如某新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)在單次給藥試驗(yàn)時(shí),服藥后多數(shù)受試者FBG出現(xiàn)下降趨勢(shì),雖無(wú)量效關(guān)系,但此時(shí)仍高度懷疑與藥品有關(guān)。為進(jìn)一步確定該不良反應(yīng),在連續(xù)給藥試驗(yàn)中設(shè)立了安慰劑對(duì)照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)安慰劑對(duì)照組FBG也有下降趨勢(shì),并且個(gè)別受試者下降幅度較試驗(yàn)組更加明顯。因此判斷FBG降低與試驗(yàn)藥品無(wú)關(guān)。3.4.2不同因素對(duì)受試者產(chǎn)生不同程度的心理影響在藥品安全性的試驗(yàn)觀察過(guò)程中,受試者對(duì)所服用藥物的擔(dān)心,以及環(huán)境、飲食等情況的改變會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生不同程度的心理影響,導(dǎo)致軀體產(chǎn)生不適癥狀,造成試驗(yàn)結(jié)果的偏倚。此時(shí)設(shè)立安慰劑對(duì)照組,形成均衡的觀察背景,排除由于心理因素所造成的偏倚。4期臨床試驗(yàn)中不良事件因果關(guān)系的幾種經(jīng)驗(yàn)4.1服藥時(shí)間的影響一般而言,每個(gè)實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)指標(biāo)均具有一定的波動(dòng)范圍,與藥物有關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)變化隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)多表現(xiàn)為在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)的升高或降低,并逐漸回歸正常。如檢測(cè)指標(biāo)在跟蹤過(guò)程中在異常/正常值中反復(fù)波動(dòng),提示為檢測(cè)誤差所致,可排除與藥物有關(guān)。4.2同一劑量組中多個(gè)個(gè)體基因型的比較在試驗(yàn)過(guò)程中,應(yīng)注意監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在同一劑量組中每個(gè)個(gè)例的變化規(guī)律,比較組內(nèi)個(gè)例的上升與降低比例,當(dāng)每個(gè)個(gè)體均出現(xiàn)一致性變化時(shí)與藥物有關(guān)的可能性較大。如單次給藥試驗(yàn)中,同一劑量組中一部分受試者出現(xiàn)FBG下降,不能除外與藥物的關(guān)系。但對(duì)該劑量組所有受試者該指標(biāo)的變化規(guī)律進(jìn)行監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)并無(wú)一致性的下降,因此尚不能肯定與藥物有關(guān),尚需進(jìn)一步觀察以確定不良事件藥物的關(guān)系。4.3按照是否將不良事件分為低劑量組和量效關(guān)系藥物不良事件的嚴(yán)重程度與試驗(yàn)藥物多具有一定的量效關(guān)系,不同劑量組間不良事件具有一定規(guī)律。通常在低劑量組中所出現(xiàn)的不良事件在高劑量組中應(yīng)出現(xiàn)相同的情況,并且具有一定的量效關(guān)系。如某檢測(cè)指標(biāo)在小劑量組中服藥后出現(xiàn)下降,增加給藥劑量后,該指標(biāo)未出現(xiàn)下降趨勢(shì),組間未出現(xiàn)一致性變化,不支持不良事件與藥物有關(guān)。4.4血紅蛋白、紅細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積許多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間存在內(nèi)在聯(lián)系,對(duì)于一些實(shí)驗(yàn)室不良事件的判斷可以結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行判別。如血紅蛋白、紅細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積與白細(xì)胞變化是否一致。某試驗(yàn)中受試者在服藥后出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)升高,但紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白也同時(shí)升高,考慮受試者存在血液濃縮的情況,此情況可能由于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件控制不良或與受試者飲水或飲食攝入及生活環(huán)境有關(guān),因此不能肯定與藥物有關(guān)。4.5符合檢測(cè)指標(biāo)的誤差多數(shù)藥物所致的不良反應(yīng)很難在短時(shí)間內(nèi)完全恢復(fù)。因此,觀察檢測(cè)項(xiàng)目的連續(xù)變化是判斷不良事件是否為藥物所致的重要依據(jù)。如尿液檢測(cè)出現(xiàn)1次白細(xì)胞輕度增加,如為尿路感染通常很難在1~2d內(nèi)自行消失,如果給予密集的連續(xù)復(fù)查,如該指標(biāo)很快恢復(fù)正常,則可認(rèn)為檢測(cè)指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)誤差。再如血常規(guī)檢測(cè)出現(xiàn)1次血紅蛋白降低,在無(wú)藥物或外在干預(yù)的情況下,下降的血紅蛋白很難在幾天內(nèi)自行恢復(fù),如在其后的連續(xù)復(fù)查中全部正常,則考慮為實(shí)驗(yàn)誤差,不能認(rèn)定其與藥物有關(guān)。4.6試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值由于單次給藥試驗(yàn)僅服藥1次,相對(duì)于單次給藥試驗(yàn),連續(xù)給藥試驗(yàn)由于多時(shí)點(diǎn)檢測(cè),易于排除檢測(cè)指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室誤差,對(duì)于判斷藥物與不良事件的相關(guān)性具有更高的科學(xué)價(jià)值。對(duì)于單次給藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件不應(yīng)急于下結(jié)論,可以結(jié)合連續(xù)給藥試驗(yàn)進(jìn)行