溶出度與釋放度測(cè)定法

溶出度與釋放度溶出度與釋放度測(cè)定法第1頁一、溶出度基本概念二、溶出度測(cè)定法在中國(guó)藥典中沿革三、溶出度測(cè)定法四、影響溶出度測(cè)定原因五、溶出儀校準(zhǔn)六、方法建立與驗(yàn)證主要內(nèi)容溶出度與釋放度測(cè)定法第2頁何為溶出度與釋放度？崩解時(shí)限與溶出度區(qū)分？溶出度與溶出曲線？溶出度適用范圍及實(shí)質(zhì)一、溶出度基本概念溶出度與釋放度測(cè)定法第3頁溶出度-----溶出度系指活性藥品從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在要求條件下溶出速率和程度，在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。溶出度試驗(yàn)-----

是一個(gè)控制藥品制劑質(zhì)量體外檢測(cè)方法，是以試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以溶解為理論，并用數(shù)學(xué)分析伎倆處理溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是研究制劑所含主藥晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性方法。溶出度測(cè)定法-----

是將某種固體制劑一定量分別置于溶出度儀轉(zhuǎn)籃（或溶出杯）中，在37±0.5℃恒溫下，在要求轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)中依法操作，在要求時(shí)間內(nèi)取樣并測(cè)定其溶出量。一、溶出度基本概念何為溶出度與釋放度？溶出度與釋放度測(cè)定法第4頁崩解-----系指口服固體制劑在要求條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎膠囊殼外，應(yīng)全部經(jīng)過篩網(wǎng)。崩解和溶解意義不一樣，藥品崩解快慢并不能反應(yīng)其被人體吸收快慢，崩解僅是溶解前奏，崩解時(shí)限只能表示溶解過程最初階段，而溶解才是機(jī)體吸收先決條件，溶出度檢驗(yàn)與體內(nèi)吸收情況更親密些。一、溶出度基本概念崩解時(shí)限與溶出度區(qū)分？溶出度與釋放度測(cè)定法第5頁溶出曲線-----系把在不一樣時(shí)間點(diǎn)測(cè)得溶出量按次序依次連接起來，成為一條連續(xù)曲線。（點(diǎn)動(dòng)成線，平面上曲線能夠看作是由含有某種規(guī)律點(diǎn)組成集合。是動(dòng)點(diǎn)按某種規(guī)律運(yùn)動(dòng)而成軌跡。）溶出曲線能夠看成是由含有其本身溶出特征不一樣時(shí)間溶出量組成集合。溶出曲線表示制劑整個(gè)溶出過程，相同處方同一生產(chǎn)工藝產(chǎn)品，其溶出曲線應(yīng)該是相近。一、溶出度基本概念溶出度與溶出曲線？溶出度與釋放度測(cè)定法第6頁溶出度-----系指活性藥品從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在要求條件下溶出速率和程度。要求條件中時(shí)間假如是一點(diǎn)，測(cè)得溶出量就是單點(diǎn)溶出度；時(shí)間假如是連續(xù)多個(gè)點(diǎn)，測(cè)得溶出量按次序連起來就是溶出曲線。--------溶出曲線是溶出度表示形式之一，它能夠更直觀反應(yīng)溶出過程規(guī)律。一、溶出度基本概念溶出度與溶出曲線？溶出度與釋放度測(cè)定法第7頁適用范圍-----

★水中難溶藥品制劑★水中雖易溶，但處方與工藝造成阻溶制劑★治療劑量與中毒劑量靠近制劑★緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等★易溶藥品，也應(yīng)考查溶出度※假如全部樣品（n>6）均在15分鐘內(nèi)溶出85%以上，則能夠不將溶出度列入標(biāo)準(zhǔn)※國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中已列出溶出項(xiàng)；不要輕易刪除溶出度項(xiàng)一、溶出度基本概念溶出度適用范圍及用途溶出度與釋放度測(cè)定法第8頁用途-----新制劑研發(fā)：研究篩選處方仿制藥體外溶出曲線一致性考查處方、工藝、原輔料、設(shè)備、設(shè)施變更后質(zhì)量一致性考查控制產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)產(chǎn)品批間均一性評(píng)價(jià)產(chǎn)品批內(nèi)均一性評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)不一樣企業(yè)產(chǎn)品一致性一、溶出度基本概念溶出度適用范圍及用途溶出度與釋放度測(cè)定法第9頁

溶出度實(shí)質(zhì)是最大程度最大程度模擬藥品體內(nèi)過程，經(jīng)過建立體內(nèi)外相關(guān)性來到達(dá)用體外釋放數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)體內(nèi)目標(biāo)。其中，最大程度地模擬體內(nèi)主要表達(dá)在以下三個(gè)方面：

（1）溶出介質(zhì)盡可能模擬胃腸液環(huán)境。如，藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)中經(jīng)過不一樣pH溶出介質(zhì)來多方位模擬。

（2）攪拌速度盡可能模擬胃腸蠕動(dòng)。

（3）漏槽條件盡可能模擬胃腸中藥品吸收。

一、溶出度基本概念溶出度實(shí)質(zhì)溶出度與釋放度測(cè)定法第10頁漏槽條件是指藥品所處釋放介質(zhì)濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，生理學(xué)解釋為藥品在體內(nèi)被快速吸收，制劑體外包含釋放度等測(cè)定需要模仿體內(nèi)生理?xiàng)l件，滿足藥品溶解-吸收過程，漏槽條件起到了修正作用，普通釋放介質(zhì)體積為藥品飽和溶液所需介質(zhì)體積3～7倍。漏槽條件即做溶出最正確條件，普通情況下我們選擇溶出介質(zhì)體積為500ml、1000ml和900ml。二、溶出度測(cè)定法在中國(guó)藥典中發(fā)展

漏槽條件溶出度與釋放度測(cè)定法第11頁1、方法發(fā)展1985年版籃法、槳法1995年版籃法、槳法、小杯法2、品種發(fā)展1985年版7個(gè)1990年版44個(gè)

1995年版128個(gè)

年版205個(gè)

年版275個(gè)

年版418個(gè)3、儀器發(fā)展：第一代：常規(guī)溶出度試驗(yàn)儀；第二代：自動(dòng)取樣溶出度試驗(yàn)儀；第三代：光纖原位實(shí)時(shí)在線溶出度試驗(yàn)儀二、溶出度測(cè)定法在中國(guó)藥典中發(fā)展溶出度與釋放度測(cè)定法第12頁溶出度與釋放度測(cè)定法第13頁溶出度與釋放度測(cè)定法第14頁溶出度與釋放度測(cè)定法第15頁中國(guó)藥典年版新增：光纖原位實(shí)時(shí)測(cè)定主要用于溶出曲線和緩釋制劑溶出度測(cè)定溶出度與釋放度測(cè)定法第16頁溶出度與釋放度測(cè)定法第17頁1.中、美、英、日四國(guó)藥典收錄情況藥典測(cè)定方法中國(guó)籃法、槳法、小杯法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法（新增）美國(guó)籃法、槳法、流池法、往復(fù)筒法、圓筒法、槳碟閥、往復(fù)架法英國(guó)歐洲籃法、槳法、槳碟閥、流池法日本籃法、槳法、流池法三、溶出度測(cè)定法溶出度與釋放度測(cè)定法第18頁2.籃法（第一法）適用范圍：適合用于：膠囊、丸劑、片劑、漂浮制劑不適合用于：崩解型片崩解后顆粒下沉片劑，或粘性易堵塞篩網(wǎng)制劑裝置：籃與轉(zhuǎn)軸：不銹鋼或其它惰性材料

溶出杯：硬質(zhì)玻璃或其它惰性材料操作時(shí)，應(yīng)先降籃，再開電機(jī)三、溶出度測(cè)定法溶出度與釋放度測(cè)定法第19頁2.籃法優(yōu)點(diǎn)：應(yīng)用廣泛裝置簡(jiǎn)單、成熟缺點(diǎn)：制劑在籃中位置對(duì)測(cè)定有影響籃下流體力學(xué)死區(qū)

崩解性片崩解后顆粒下沉片劑，底部易形成“錐型堆積”----可用槳法或槳法加沉降籃試驗(yàn)確定

逸出氣體對(duì)測(cè)定有影響粘性物質(zhì)易堵塞網(wǎng)孔自動(dòng)化比較困難三、溶出度測(cè)定法溶出度與釋放度測(cè)定法第20頁3、槳法（第二法）推薦方法先降槳，再投藥，后開電機(jī)適用范圍片劑、膠囊、丸劑崩解型片崩解后顆粒下沉片劑，底部易形成“錐形堆積”可用籃法或槳法加沉降籃試驗(yàn)來確定

三、溶出度測(cè)定法溶出度與釋放度測(cè)定法第21頁3、槳法優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用，適用性強(qiáng)易于自動(dòng)化缺點(diǎn)流體動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，制劑在杯中位置影響藥品溶出漂浮制劑不適用對(duì)攪拌槳和溶出杯幾何尺寸精密度要求較高，攪拌軸方向微小改變會(huì)引發(fā)溶出結(jié)果顯著偏離普通要求：介質(zhì)溫37±0.5℃介質(zhì)體積符合各論要求±1%標(biāo)準(zhǔn)體積為900ml）必須脫氣不得有顯著晃動(dòng)轉(zhuǎn)速按各論中要求±4%（標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分）軸：直徑9.4～10.1mm中心調(diào)整，任意一點(diǎn)偏離不得過2mm晃動(dòng)度：不得有顯著晃動(dòng)取樣位置溶出杯底部為半球形杯狀容器高160～210mm，內(nèi)徑98～106mm，玻璃或塑料材料制成漿位置25±2mm能夠采取惰性材料纏繞上浮制劑三、溶出度測(cè)定法溶出度與釋放度測(cè)定法第22頁4、小杯法---縮小版槳法（第三法）適用范圍----小劑量片劑、膠囊、丸劑

普通僅供UV-VIS測(cè)定如用HPLC測(cè)定，普通應(yīng)用籃法或槳法用籃法或槳法以HPLC測(cè)定時(shí)，靈敏度仍達(dá)不到要求時(shí)，也可考慮小杯法三、溶出度測(cè)定法溶出度與釋放度測(cè)定法第23頁操作注意事項(xiàng)：

1.轉(zhuǎn)速要求：在各品種項(xiàng)下要求轉(zhuǎn)速±4%范圍內(nèi)

2.溫度要求：37±0.5℃

3.取樣時(shí)間：實(shí)際取樣時(shí)間與要求時(shí)間差異不得過±2%，取樣至濾過30秒完成

4.介質(zhì)脫氣：溶解氣體在試驗(yàn)過程中可能形成氣泡，從而影響試驗(yàn)結(jié)果

5.pH值:要求值±0.56.體積：實(shí)際量取體積與要求體積偏差不超出±1%

7.取樣量：所取體積之和應(yīng)在介質(zhì)1%之內(nèi)，超出總量1%，應(yīng)及時(shí)相同體積溫度為37±0.5℃介質(zhì)三、溶出度測(cè)定法溶出度與釋放度測(cè)定法第24頁1、儀器原因1.1儀器工作環(huán)境

環(huán)境溫度、氣流、強(qiáng)光處理方法：置無強(qiáng)光照射、氣流穩(wěn)定位置振動(dòng)振動(dòng)能量使樣品溶出速率增加振動(dòng)頻率50～100Hz時(shí)，影響較大當(dāng)儀器振動(dòng)位移為0.025mm時(shí)，溶出量增加5～10%

處理方法：遠(yuǎn)離振動(dòng)源、底腳加減海綿或橡膠隔墊四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第25頁1、儀器原因

轉(zhuǎn)軸晃動(dòng)籃法：晃動(dòng)在2.0～5.0mm時(shí)，水楊酸和潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片溶出比晃動(dòng)在2.0mm時(shí)增加5%

槳法：晃動(dòng)在1.0～2.0mm時(shí)，水楊酸和潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片溶出比晃動(dòng)在0.5mm時(shí)增加8%和5%處理方法：設(shè)計(jì)時(shí)考慮：轉(zhuǎn)軸桿越短越好轉(zhuǎn)軸桿實(shí)施雙點(diǎn)固定，兩個(gè)固定點(diǎn)距離越大越好，下固定點(diǎn)至桿底距離越小越好檢測(cè)轉(zhuǎn)軸桿垂直度轉(zhuǎn)軸桿應(yīng)垂直掛放，不得橫放，預(yù)防變形四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第26頁1、儀器原因

儀器水平度、轉(zhuǎn)桿垂直度杯邊高1mm，溶出量增加約3%

轉(zhuǎn)桿傾斜2～5°，溶出量增大2～25%

處理方法：用水平尺調(diào)整杯板水平；用直角尺驗(yàn)證轉(zhuǎn)桿與杯板垂直度

轉(zhuǎn)桿與溶出杯中心度中心偏離1mm，溶出量約增加3%

偏離2mm，約增加8%

處理方法：用中心盤調(diào)正轉(zhuǎn)桿與溶出杯中心

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第27頁1、儀器原因攪拌速度速度快-----溶出快允差±4%（50±2rpm）

轉(zhuǎn)桿、槳葉、網(wǎng)籃溶出干擾槳桿、葉、籃在介質(zhì)中溶出，帶來低波長(zhǎng)（200-230nm）處吸收干擾處理方法：鍍鈦，316L不銹鋼，涂聚四氟乙烯膜或其它惰性膜

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第28頁1、儀器原因

籃軸盤排氣孔無法排氣，使溶出量大幅下降

尤其是用水作介質(zhì)，表面張力大，排氣相對(duì)困難處理方法：確?；@軸盤小孔通暢；籃旋轉(zhuǎn)著進(jìn)入溶出介質(zhì)；清洗籃軸盤：用<10%稀硝酸煮沸或超聲10分鐘左右，再改用水或乙醇煮沸（應(yīng)在水浴中）10～15分鐘左右

籃干濕影響

濕籃體會(huì)使供試品提前接觸到溶出介質(zhì)，可能使溶出增加處理方法：中國(guó)藥典專門增加要求：用干燥籃，這在連續(xù)測(cè)定多批樣品時(shí)應(yīng)引發(fā)注意四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第29頁2、介質(zhì)影響

介質(zhì)pH值影響藥品溶出度

影響藥品吸收系數(shù)影響藥品穩(wěn)定性水pH值不確定性潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片（FDA10mg片）以pH為6.0、6.6和7.4水作介質(zhì)，溶出結(jié)果有2～10%改變

介質(zhì)溫度影響藥品溶出度，溫度高-------溶出快普通溫度改變1℃，溶出速率改變約5%要求37±0.5℃

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第30頁2、介質(zhì)影響

介質(zhì)體積介質(zhì)體積：指20℃～25℃室溫下體積量筒應(yīng)標(biāo)定，倒入杯時(shí)應(yīng)控停15秒屢次取樣介質(zhì)體積改變影響屢次取樣，累計(jì)取樣量超出介質(zhì)體積1%時(shí)，會(huì)引發(fā)結(jié)果系統(tǒng)性偏差

處理方法：

補(bǔ)液：取樣前介質(zhì)體積不變，修正取樣體積中藥品量

補(bǔ)液：取樣前介質(zhì)體積遞減，修正介質(zhì)體積+取樣體積中藥品量

介質(zhì)蒸發(fā)影響緩釋、控釋制劑試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，介質(zhì)蒸發(fā)引發(fā)系統(tǒng)性偏差

32～37℃環(huán)境中，不加蓋3小時(shí)，900ml介質(zhì)蒸發(fā)達(dá)10～25ml，造成溶出度1～3%偏差處理方法：溶出試驗(yàn)一定要加杯蓋四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第31頁2、介質(zhì)影響脫氣程度氣泡對(duì)藥品溶出影響復(fù)雜，因藥品品種而異，使結(jié)果重現(xiàn)性不好

氣泡影響影響流體力學(xué)效應(yīng)影響制劑與介質(zhì)接觸面積影響篩網(wǎng)通透性聚集崩解顆粒吸附在杯壁氣泡提供了崩解顆粒聚集場(chǎng)所潑尼松標(biāo)準(zhǔn)片在脫氣水中，溶出比未脫氣高約30%

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第32頁3、流體力學(xué)影響溶出杯一致性(尺寸配套）不一樣溶出杯，因內(nèi)徑偏差、半球底深度不一、內(nèi)徑面不圓、內(nèi)壁不光滑等原因造成流體力學(xué)效應(yīng)不一樣，結(jié)果RSD偏大，重現(xiàn)性也差處理方法：更換不良溶出杯，換成成套溶出杯

取樣探頭、溫度探頭、光纖探頭探頭直徑超出7mm，溶出速率顯著改變探頭直徑小于1.5mm，溶出速率改變很小不檢測(cè)、不取樣時(shí)探頭取出

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第33頁4、取樣與過濾影響

取樣點(diǎn)高度不一樣高度取樣有顯著差異

處理方法：使用取樣針管定位裝置

濾膜吸附

濾膜選擇不妥，會(huì)引發(fā)高達(dá)50%吸附差異處理方法：進(jìn)行驗(yàn)證，確定所用濾膜對(duì)樣品是否有吸附；更換過濾材料；將濾膜在水中煮沸1小時(shí)以上，加大取樣量，取續(xù)濾液

過濾效果

超細(xì)顆粒，用0.8um濾膜過濾，可能過濾不凈（UV)處理方法：選取0.45um、0.2um濾膜或其它濾材(HPLC)

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第34頁5、樣品影響

膠囊殼

膠囊殼質(zhì)量差，會(huì)引發(fā)5～30%結(jié)果偏差

處理方法：進(jìn)行干擾試驗(yàn)，確定空膠囊引發(fā)吸光值作為校正值。如該值小于標(biāo)示量25%，試驗(yàn)有效。如該值小于標(biāo)示量2%，可忽略不計(jì)。

用膠囊殼作空白校正。囊殼交聯(lián)

處理方法：囊殼交聯(lián)加1%胃蛋白酶

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第35頁6、其它原因

未排除膠囊殼與輔料干擾空膠囊校正

用專屬更加好測(cè)定方法

取樣至過濾時(shí)間超出30秒鐘使溶出結(jié)果偏高，顆粒中藥品取樣后繼續(xù)溶出

測(cè)定方法測(cè)定方法準(zhǔn)確性、重復(fù)性等也會(huì)影響溶出度數(shù)據(jù)

四、影響溶出度測(cè)定原因溶出度與釋放度測(cè)定法第36頁1、校準(zhǔn)目標(biāo)減小溶出測(cè)定變異，與不一樣溶出度測(cè)定儀差異減小溶出測(cè)定中流體力學(xué)影響確保溶出測(cè)定結(jié)果重復(fù)性確保溶出測(cè)定方法重現(xiàn)性2、校準(zhǔn)時(shí)機(jī)新溶出儀投入使用前搬動(dòng)或重大維修后已到校準(zhǔn)周期（每年1～2次）

五、溶出儀校準(zhǔn)溶出度與釋放度測(cè)定法第37頁3、校準(zhǔn)器具

水平儀（垂直儀）----數(shù)顯，靈敏度0.5°以上，測(cè)定水平度與垂直度轉(zhuǎn)速計(jì)-----靈敏度0.5rpm以上，機(jī)械或光學(xué)均可，測(cè)定轉(zhuǎn)速振動(dòng)儀------可進(jìn)行三維方法測(cè)定，測(cè)定振動(dòng)位移、加速特征與頻率中心盤-------測(cè)定轉(zhuǎn)桿在杯中中心，中心盤用卡尺校準(zhǔn)五、溶出儀校準(zhǔn)溶出度與釋放度測(cè)定法