藥理學(xué) 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥品adrenocorticalhormonesanddrug精品課件第1頁(yè)內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌腺:垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、松果體內(nèi)分泌細(xì)胞精品課件第2頁(yè)激素：

為所有內(nèi)分泌腺體所分泌生物活性物質(zhì)。

作用強(qiáng)大、活性高、用量小

①調(diào)整機(jī)體主要物質(zhì)代謝

②調(diào)控機(jī)體器官發(fā)育和功能

③參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡精品課件第3頁(yè)含氮激素甾體激素

脂肪酸衍生物蛋白質(zhì)多肽胺類精品課件第4頁(yè)腎上腺（位于體內(nèi)腹膜后，腎臟內(nèi)上方）被膜:

結(jié)締組織實(shí)質(zhì):

髓質(zhì)、皮質(zhì)精品課件第5頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素：是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌一類具有甾體母核生物活性物質(zhì)總稱。屬于甾體類化合物。具有類固醇構(gòu)造,因此也稱類固醇激素或甾體激素。腎上腺皮質(zhì)激素按生理功能分為三類：糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素性激素臨床常用皮質(zhì)激素是糖皮質(zhì)激素。精品課件第6頁(yè)球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：氫化可松、可松性激素腎上腺皮質(zhì)分泌激素內(nèi)外精品課件第7頁(yè)精品課件第8頁(yè)

構(gòu)效關(guān)系

基本構(gòu)造為甾核必需基團(tuán)：C3酮基、C20羰基及C4-5雙鍵第9頁(yè)C17上有-OH,C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用削弱第10頁(yè)C9引入-F,C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

第11頁(yè)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)構(gòu)造C17上無(wú)-OH,C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)第12頁(yè)ABC17453O11R18OH20co21CH2OH共同點(diǎn)C3酮基C4~5雙鍵C20羰基糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對(duì)糖代謝強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝弱，顯著抗炎作用又稱為甾體抗炎藥鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)=O或有O與C18相聯(lián)，對(duì)水鹽代謝強(qiáng)不一樣點(diǎn)D精品課件第13頁(yè)分類：天然人工合成

根據(jù)半衰期長(zhǎng)短不一樣：短效：氫化可松，可松等中效：曲安西龍，對(duì)氟米松等長(zhǎng)期有效：倍他米松，地塞米松精品課件第14頁(yè)常用糖皮質(zhì)激素類藥品及其作用比較藥理作用藥品分類與名稱等效口服劑量

抗炎水鹽代謝

(mg)1短效糖皮質(zhì)激素

氫化可松(hydrocortisone)1120

可松(cortisone)0.80.825

潑尼松(prednisone)40.85

潑尼松龍(prednisolone)50.35

甲潑尼松龍(methylprednisolone)504

甲基潑尼松(meprednisone)504

2中效糖皮質(zhì)激素

曲安西龍(triamcinolone)504

對(duì)氟米松(paramethasone)1002

氟潑尼松龍(fluprednisolone)1501.5

3長(zhǎng)期有效糖皮質(zhì)激素

倍他米松(betamethasone)25-4000.6

地塞米松(dexamethasone)3000.75第15頁(yè)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

glucocorticoids

氫化可松、曲安西龍、地塞米松等廣泛而復(fù)雜生理劑量影響正常物質(zhì)代謝超生理劑量影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、抗毒免疫抑制和抗休克等藥理作用精品課件第16頁(yè)[藥理作用及機(jī)制]（1）糖代謝：血糖升高機(jī)制：①促進(jìn)糖原異生②減慢葡萄糖分解③減少葡萄糖利用長(zhǎng)期大量應(yīng)用有加重或誘發(fā)糖尿病傾向1、對(duì)代謝影響：精品課件第17頁(yè)（2）蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成

—負(fù)氮平衡長(zhǎng)期大量應(yīng)用：生長(zhǎng)減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩等。（3）脂肪代謝：促進(jìn)分解、抑制合成長(zhǎng)期大量應(yīng)用：血漿膽固醇↑，脂肪重新分布

精品課件第18頁(yè)脂肪重新分布，形成向心性肥胖精品課件第19頁(yè)（5）核酸代謝：影響敏感組織中核酸代謝促進(jìn)鈣磷排泄，骨質(zhì)脫鈣低血鈣-抑制小腸對(duì)Ca2+吸取和腎小管對(duì)Ca2+重吸取。誘導(dǎo)特殊mRNA合成—體現(xiàn)一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能蛋白質(zhì)—↓細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)攝取——↓細(xì)胞合成代謝。（4）水、電解質(zhì)代謝一定保鈉排鉀作用，水鈉潴留,較弱；利尿作用-增加腎小球?yàn)V過(guò)率和拮抗抗利尿激素；

精品課件第20頁(yè)

2、允許作用（permissiveaction）：定義：對(duì)組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用發(fā)明有利條件如：增強(qiáng)兒茶酚胺血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素升血糖作用在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激精品課件第21頁(yè)3、抗炎作用：強(qiáng)大

特點(diǎn)：

1.多種原因所致類癥反應(yīng)都有效。

2.對(duì)炎癥反應(yīng)各個(gè)階段都有抑制作用早期：減輕紅、腫、熱、痛癥狀后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生

→避免粘連、疤痕。

3.抗炎作用雙重性

注意：減少機(jī)體防御功能，可致感染擴(kuò)散、妨礙創(chuàng)口愈合

精品課件第22頁(yè)【抗炎機(jī)制】基因效應(yīng)

糖皮質(zhì)激素與靶細(xì)胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合后影響了參與炎癥某些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。精品課件第23頁(yè)糖皮質(zhì)激素受體(GR)約800個(gè)氨基酸組成GR:GR

和GR

GR

和GR

區(qū)分在于羧基端激素結(jié)合域不一樣GR

活化后產(chǎn)生典型激素效應(yīng)GR

不具有與激素結(jié)合能力,作為GR拮抗體而起作用精品課件第24頁(yè)精品課件第25頁(yè)變化細(xì)胞功能CBGSCBG糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制HSP70HSP90GRIPSSGRIPHSP70HSP90細(xì)胞漿SGRSGRnGREGRE基因mRNA轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)第26頁(yè)GCS與G-R結(jié)合在于解除受體活性抑制狀態(tài)，即活化受體，然后調(diào)整靶基因體現(xiàn)，而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。GCS+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→胞核→變化功能蛋白合成→效應(yīng)精品課件第27頁(yè)抗炎作用詳細(xì)體現(xiàn)為：⑴對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶影響：①誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素1生成PLA2PAF②誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白合成花生四烯酸GCS脂皮素↑LTPG炎癥反應(yīng)精品課件第28頁(yè)⑵對(duì)細(xì)胞因子作用抑制多種炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8影響效應(yīng)發(fā)揮⑶對(duì)粘附分子作用③抑制某些酶基因體現(xiàn)

抑制NO合成酶和COX-2體現(xiàn)⑷對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡影響精品課件第29頁(yè)非典型作用原理—迅速效應(yīng)

迅速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過(guò)敏）也許機(jī)制：非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)

-與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過(guò)胞漿受體非基因生化效應(yīng)變化細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）受體外成份介導(dǎo)信號(hào)通路精品課件第30頁(yè)4、免疫抑制和抗過(guò)敏作用機(jī)制：①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解②影響淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性

（１）免疫抑制作用

對(duì)免疫系統(tǒng)有多方面抑制作用，種屬差異精品課件第31頁(yè)免疫抑制與抗過(guò)敏作用巨噬細(xì)胞抗原B細(xì)胞T細(xì)胞免疫母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞致敏小淋巴細(xì)胞抗體體液免疫抗原抗原細(xì)胞免疫補(bǔ)體抗原破壞直接殺傷釋放淋巴毒素炎癥因子抗原所在細(xì)胞破壞異體器官移植排斥反應(yīng)GCs對(duì)免疫應(yīng)答反應(yīng)基本過(guò)程影響一GCs一GCs一GCs一GCs（?。┮籊Cs（大）感應(yīng)階段增殖分化階段效應(yīng)階段精品課件第32頁(yè)GC在免疫過(guò)程中作用點(diǎn)第33頁(yè)（2）抗過(guò)敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生過(guò)敏介質(zhì)減輕過(guò)敏性癥狀4、免疫抑制和抗過(guò)敏作用精品課件第34頁(yè)5、抗休克

超大劑量感染中毒性休克①擴(kuò)張痙攣血管，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮②抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成④提升機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力精品課件第35頁(yè)（1）抗毒及退熱作用嚴(yán)重中毒性感染

機(jī)制：內(nèi)毒素溶酶體膜破裂組織損害粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱源

體溫調(diào)整中樞

T↑①②

③（一）（一）（一）6、其他精品課件第36頁(yè)（2）血液與造血系統(tǒng):

骨髓造血機(jī)能↑

②淋巴細(xì)胞（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性↑致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常、癲癇發(fā)作、小朋友驚厥（4）消化系統(tǒng)：促進(jìn)消化（5）骨骼：長(zhǎng)期大量骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞活力,減少骨中膠原蛋白合成①紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞精品課件第37頁(yè)[體內(nèi)過(guò)程]1、口服、注射均可吸取2、分布

90%以上與血漿蛋白結(jié)合肝中含量最高，其次為血漿，腎和脾中較少3、代謝、排泄：肝中代謝可松氫化可松潑尼松潑尼松龍

代謝物由尿排泄1、替代療法80%+CBG結(jié)合

10%＋白蛋白結(jié)合

嚴(yán)重肝功能不全宜用氫化可松或潑尼松龍精品課件第38頁(yè)[臨床應(yīng)用]1、替代療法

急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后小劑量2、嚴(yán)重感染或炎癥⑴嚴(yán)重急性感染大劑量短期病毒：一般不用，嚴(yán)重者可改善癥狀細(xì)菌：輔助治療+有效足量抗菌藥

精品課件第39頁(yè)精品課件第40頁(yè)急性重度呼吸道感染（SARS)傳染性極強(qiáng)冠狀病毒GCs－緩和中毒癥狀、減輕肺組織滲出、損傷及避免或減輕后期肺纖維化作用。出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)。爭(zhēng)議很大。鐘南山1936－精品課件第41頁(yè)⑵抗炎治療及避免某些炎癥后遺癥：早期用藥

某些主要臟器或要害部位炎癥，如：腦膜炎、心包炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心瓣膜病及燒傷后瘢痕攣縮等。早期應(yīng)用GCs可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連，避免組織粘連或瘢痕形成

非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，避免角膜渾濁和疤痕粘連。

角膜潰瘍者禁用精品課件第42頁(yè)3、本身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病及排異反應(yīng)⑴本身免疫性疾病嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等緩和癥狀綜合療法,不宜單用精品課件第43頁(yè)⑶排異反應(yīng)⑵過(guò)敏性疾病（主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥）嚴(yán)重或其他藥無(wú)效時(shí)輔助治療與環(huán)胞素等免疫抑制劑適用精品課件第44頁(yè)4、抗休克治療⑴感染中毒性（在有效抗菌藥品治療前提下）及早、短時(shí)、大劑量⑵過(guò)敏性次選與首選藥腎上腺素適用⑶心源性病因治療+激素

⑷低血容量性擴(kuò)容不佳+超大劑量激素精品課件第45頁(yè)5、血液病6、局部應(yīng)用7、某些腫瘤粒細(xì)胞、血小板減少癥，急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，過(guò)敏性紫癜等易復(fù)發(fā)一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等精品課件第46頁(yè)[不良反應(yīng)]●長(zhǎng)期、大劑量引發(fā)●停藥引發(fā)1、長(zhǎng)期大量應(yīng)用引發(fā)⑴類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥⑵誘發(fā)或加重感染誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散⑶消化系統(tǒng)并發(fā)癥⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥⑸蛋白質(zhì)、鈣磷代謝紊亂引發(fā)

⑹其他并發(fā)癥Cushing綜合征精品課件第47頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素分泌調(diào)整第48頁(yè)2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、體現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防（2）反跳現(xiàn)象機(jī)制：長(zhǎng)期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對(duì)激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過(guò)快體現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：遲緩?fù)Ｋ?，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天治療：加大劑量再行治療，待癥狀緩和后再逐漸減量、停藥。精品課件第49頁(yè)抗菌藥不能控制感染、活動(dòng)性潰瘍、胃腸吻合術(shù)后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復(fù)期、骨折、皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥等。[禁忌癥]精品課件第50頁(yè)[使用方法及療程]1、大劑量沖擊療法2、一般劑量長(zhǎng)期療法3、小劑量替代療法每日晨給藥法隔晨給藥法精品課件第51頁(yè)0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL生理分泌節(jié)律-日周期節(jié)律波動(dòng)-受ACTH影響最高：上午8～10時(shí)最低：半夜12時(shí)

氫化可松分泌量：20mg/d

應(yīng)激：200~300mg/d精品課件第52頁(yè)第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮質(zhì)酮(desoxycorticosterone)

作用:促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)Na+、Cl-重吸取和Ｋ+

、Ｈ+排出；維持機(jī)體正常水、電介質(zhì)代謝應(yīng)用:1.慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥。

2.糾正水、電介質(zhì)紊亂。常和糖皮質(zhì)激素適用作替代療法第53頁(yè)

第