抗生素以外的故事

抗生素及其之外的故事天津市第一中心醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)研究所天津市第一中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合急救科李志軍I.抗生素一、抗生素的發(fā)展史抗生素抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類(lèi)次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。現(xiàn)臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液液中提取物以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬(wàn)種?？股氐臍v史

1877年，Pasteur和Joubert首先認(rèn)識(shí)到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物，他們發(fā)表了實(shí)驗(yàn)觀察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長(zhǎng)。

1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當(dāng)時(shí)沒(méi)有任何明顯的副作用。

1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。

1944年在新澤西大學(xué)分離出來(lái)第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染病：結(jié)核。

1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。

抗生素的歷史1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來(lái)，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。

1956年禮來(lái)公司發(fā)明了萬(wàn)古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。

80年代頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β—內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素出現(xiàn)，喹諾酮類(lèi)抗菌藥崛起。80年代后期至今,對(duì)細(xì)菌的耐藥機(jī)制研究不斷深入,針對(duì)耐藥機(jī)制開(kāi)發(fā)新品種。主攻方向?yàn)棣隆獌?nèi)酰胺類(lèi)和喹諾酮類(lèi)。頭孢菌素發(fā)展到第四代。90年代在研制的新的β—內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素主要集中在頭孢烯類(lèi)，碳青霉烯類(lèi)，β—內(nèi)酰胺酶抑制劑。抗生素的歷史二、抗菌藥物的分類(lèi)（一）按生物活性分類(lèi)①抗G+球菌抗生素②抗G?桿菌抗生素③廣譜抗生素④抗結(jié)核分枝桿菌抗生素⑤抗厭氧菌抗生素⑥β—內(nèi)酰胺酶抗生素

1.青霉素：①青霉素G、芐星青霉素、普魯卡因青霉素（天然青霉素）：對(duì)陽(yáng)性球菌（溶血性鏈球菌、肺炎球菌）敏感，對(duì)陰性及個(gè)別陽(yáng)性桿菌敏感（腦膜炎雙球菌、淋球菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌）。

②耐青霉素酶類(lèi)：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，主要用于產(chǎn)酶的金葡菌感染，對(duì)鏈球菌比青霉素低10倍。③廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林④對(duì)綠膿桿菌有作用的是：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林⑤主要用于革蘭氏陰性桿菌：美西林、匹美西林2.頭孢菌素類(lèi)：第一代頭孢菌素：頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定特點(diǎn)：①對(duì)G?包括對(duì)青霉素敏感與青霉素耐藥的產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用，強(qiáng)于2、3代頭孢菌素②抗G-作用弱③對(duì)綠膿桿菌無(wú)效④某些品種有不同程度的腎毒性第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢西丁特點(diǎn)：①對(duì)G?桿菌的活性增強(qiáng)②對(duì)G?包括產(chǎn)酶金葡菌仍保留較好的抗菌活性③對(duì)綠膿桿菌無(wú)效④腎毒性比第一代頭孢菌素低第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢替坦、頭孢他嗪等特點(diǎn):①?gòu)?qiáng)大的抗G?桿菌作用明顯超過(guò)第1、2代②抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)綠膿桿菌和厭氧菌均有作用③對(duì)G?不如第1、2代④體內(nèi)分布廣，多數(shù)品種組織穿透性好，菌必治能透過(guò)血腦屏障第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢吡羅、頭孢唑南特點(diǎn)：抗菌譜與抗菌活性與第三代頭孢相似，但抗菌譜有了進(jìn)一步的擴(kuò)大。對(duì)許多耐藥的病原菌均有良好療效?？偨Y(jié)：①對(duì)金葡菌作用：一代頭孢菌素﹥二代頭孢菌素﹥?nèi)^孢菌素②對(duì)G?桿菌作用：三代頭孢﹥二代頭孢﹥一代頭孢③對(duì)綠膿桿菌作用：頭孢他啶﹥頭孢哌酮﹥其他三代頭孢菌素﹥一、二代頭孢菌素第1類(lèi)廣譜碳青霉烯類(lèi),對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動(dòng)桿菌)活性較弱,尤適用于入院時(shí)已有感染(如厄他培南，帕尼培南)第2類(lèi)廣譜碳青霉烯類(lèi),對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效，

尤適用于院內(nèi)感染(如亞胺培南，美羅培南，比爾培南和多利培南)第3類(lèi)對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類(lèi)

(目前尚未上市)3.碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)NHH3COHHOOOCSNONCH3H3CCH3HHNHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa厄他培南美羅培南NHH3COHHOOOCSNHNH2亞胺培南反式羥乙基:β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性1b-甲基延緩腎臟水解苯甲酸酯改變分子的整體電荷狀態(tài)，使其具有高蛋白結(jié)合率，延長(zhǎng)半衰期4.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)代表藥及特點(diǎn)特點(diǎn)目前狀況14環(huán)—大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)15環(huán)—大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)16環(huán)—大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素：胃腸反應(yīng)大羅紅霉素、克拉霉素：副作用小抗菌活性大窄譜，對(duì)G?有效，與青霉素相似，但較弱，適于青霉素過(guò)敏者較少應(yīng)用應(yīng)用廣泛阿奇霉素：副作用小，抗菌譜廣對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有強(qiáng)大的抗菌活性應(yīng)用廣前景好白霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素副作用小，抗菌活性比羅紅霉素弱；耐藥比例逐年增加（金葡菌60~70%）基本不用5.喹諾酮類(lèi)第一代喹諾酮類(lèi)：對(duì)G?菌效果好，主要用于泌尿系和腸道感染第二代喹諾酮類(lèi)：抗菌譜廣，口服生物利用度好，應(yīng)用廣。第三代喹諾酮類(lèi)：抗G?球菌活性增強(qiáng)，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、分支桿菌有效特點(diǎn)：抗菌譜廣，尤其對(duì)G?桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用與β—內(nèi)酰胺類(lèi)和其他藥物相比，對(duì)G?球菌的抗菌活性較低由于廣泛使用，耐藥速度加快，特別是對(duì)MRSA(耐甲氧西林金葡菌)腸球菌、淋球菌和假單腸菌屬幼齡動(dòng)物可致軟骨損害，導(dǎo)致承重關(guān)節(jié)病，所以16歲以下兒童及孕婦不宜用出現(xiàn)神志改變、癲癇樣發(fā)作、視力減退、幻視、幻覺(jué)所以中樞N系統(tǒng)病、癲癇病不宜用避免與制酸劑等含鈣、鋁、鎂離子的藥物合用6.氨基糖苷類(lèi)主要有鏈霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、小諾霉素、妥布霉素、大觀霉素、奈替米星（立克菌星、奈特）、依替米星（悉能）特點(diǎn)：本類(lèi)藥物不宜作為門(mén)診一線用藥，因可通過(guò)胎盤(pán)，可引起胎兒腎毒性或聽(tīng)力減退，故妊娠期婦女禁用，亦不宜用與新生兒，嬰幼兒慎用。失水、低血壓、老年（50歲以上）及腎功能減退的患者盡量避免應(yīng)用或慎用。主要對(duì)G?桿菌敏感慶大霉素對(duì)部分敏感的金葡菌有效主要副作用為耳毒性和腎毒性腎毒性：卡那霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素﹥妥布霉素﹥鏈霉素﹥奈特米星、依替米星

耳毒性：卡那霉素﹥鏈霉素﹥慶大霉素﹥丁胺卡那霉素﹥妥布霉素﹥奈特米星、依替米星具有抗生素后效應(yīng)：血藥濃度低于MIC后仍有抑菌作用因血藥濃度低，除尿路感染外，一般都與β—內(nèi)酰胺類(lèi)或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用7.四環(huán)素類(lèi)包括金霉素，土霉素，以及半合成四環(huán)素、多西霉素、美他環(huán)素（甲烯土霉素）和米諾霉素。目前常用四環(huán)素是多西霉素和米諾霉素。主要用于治療各種衣原體、支原體、立克次體感染及回歸熱和霍亂等治療?，F(xiàn)逐被大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)所取代的趨勢(shì)。

本類(lèi)藥物對(duì)肝有毒性，劑量過(guò)大或孕婦易引起，可引起牙齒黃染并影響骨骼發(fā)育，故孕婦、哺乳期婦女和7歲以下兒童均不宜用。偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少、嬰幼兒顱內(nèi)壓增高、二重感染等。8.糖苷類(lèi)抗生素：包括萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧、多粘菌素B特點(diǎn)：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成對(duì)金葡菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌作用較強(qiáng)對(duì)難辨梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌等作用也良好腎毒性強(qiáng)、血清肌酐升高、甚至腎衰竭等長(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生二重感染耳毒性：聽(tīng)力減退，甚至耳聾等三、細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀1.細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀細(xì)菌耐藥性在全球呈快速上升趨勢(shì)，以肺炎鏈球菌（美國(guó)）為例：1980年之前99%以上對(duì)青霉素敏感；近幾年來(lái)，對(duì)青霉素和頭孢菌素類(lèi)的耐藥性大大增加（可達(dá)29%）；耐三種以上抗生素者：美國(guó)9%（1995）→14%（1998）；我國(guó)肺炎鏈球菌的青霉素耐藥率已達(dá)10-15%對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的敏感性顯著下降，僅有29%。2.細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的原因ABCD耐藥上升抗生素濫用免疫抑制劑廣泛應(yīng)用抗生素種類(lèi)增加速度減緩四、細(xì)菌耐藥性機(jī)制1.固有耐藥：是細(xì)菌染色體基因決定的，代代相傳的天然耐藥性，如：腸道陰性桿菌對(duì)青霉素天然耐藥，綠膿桿菌對(duì)氨芐青霉素天然耐藥。2.獲得耐藥：是細(xì)菌在接觸抗菌藥物后改變代謝途徑，使自身對(duì)抗生素或抗菌藥具有不被殺滅的抵抗力，如:產(chǎn)酶的金葡菌，MRSA等。3.獲得耐藥的機(jī)制①產(chǎn)生滅活酶，改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活，如：β—內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，超廣譜β—內(nèi)酰胺酶，可水解三代頭孢菌素與單環(huán)類(lèi)抗生素。②改變靶位蛋白，改變細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)與抗生素作用的靶位，使細(xì)菌對(duì)該抗生素不再敏感，但仍能發(fā)揮其正常的生理功能③降低抗生素在菌體內(nèi)的聚積改變外膜通透性，減少抗菌藥物的進(jìn)入增強(qiáng)外流，使進(jìn)入菌體內(nèi)的抗菌藥迅速外流五、合理使用抗菌藥物（一）及早確立感染性疾病的病原學(xué)診斷

1.血培養(yǎng)：①用藥前多次抽血培養(yǎng)②成人標(biāo)本不少于10ml③注意無(wú)菌觀念2.痰培養(yǎng)：①漱口、留取深部痰3.尿培養(yǎng)：①外陰部清潔消毒②留取中段尿③必要時(shí)導(dǎo)尿或行膀胱穿刺4.根據(jù)發(fā)病部位經(jīng)驗(yàn)判斷：膈肌以上為G?膈肌以下為G?（二）掌握選用藥物的抗菌作用和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1.喹諾酮類(lèi)對(duì)G?桿菌具有高度的抗菌活性，而對(duì)溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌則較差，對(duì)于急性的呼吸道感染，如：扁桃體炎、急性鼻竇炎、CAP等不適宜，而對(duì)于支擴(kuò)繼發(fā)感染則適用2.三代頭孢對(duì)G?桿菌作用強(qiáng)，對(duì)金葡菌作用差，因此對(duì)于金葡菌感染及預(yù)防性感染均不適用。3.綠膿桿菌和克雷伯桿菌對(duì)氨芐青霉素天然耐藥4.氨基苷類(lèi)對(duì)G?球菌作用差，顯然不能用于急性呼吸道感染的治療5.β—內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素除頭孢曲松（6-8h）外，T1/2都很短，在1h左右，而且此類(lèi)藥的殺菌作用為時(shí)間依賴性，為保證MIC應(yīng)間斷給藥而不能日一次或兩次給藥（三）按患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥1.老年人：胃腸粘膜萎縮，口服藥物吸收減少體力活動(dòng)減少，肌注藥物吸收液減少肝腎功能減退，藥物半衰期延長(zhǎng)2.妊娠期：血漿容量增加，肌酐清除率增加，通過(guò)腎臟排出的藥物需略高于一般常用量肝負(fù)荷增加，易遭受藥物損害，避免使用四環(huán)素，紅霉素酯化物避免使用喹諾酮類(lèi)、SMZ—TMP、甲硝唑、氯霉素可使用青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)、林可霉素、磷霉素3.肝功能減退時(shí)：不需調(diào)整用量：青霉素G、頭孢唑林、頭孢他啶、氧氟沙星、氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素禁用：氯霉素、利福平、異煙肼、兩性霉素B、四環(huán)素、磺胺類(lèi)肝腎兩途徑排泄，需減量應(yīng)用：哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、林可霉素、克林霉素4.腎功能減退時(shí)：用原量使用：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、利福平、多西環(huán)素中、重度損傷僅需減量應(yīng)用：氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟可給原量的2/3主要經(jīng)腎排泄，對(duì)腎臟無(wú)明顯毒性或輕度毒性，劑量需適當(dāng)調(diào)整：青霉素、頭孢他啶、頭孢唑林、氧氟沙星劑量必須嚴(yán)格減量：主要經(jīng)腎臟排泄且有明顯腎毒性：氨基苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素。多粘菌素避免使用四環(huán)素、呋喃類(lèi)、磺胺類(lèi)、氯霉素。四環(huán)素加重氮質(zhì)血癥，呋喃類(lèi)產(chǎn)生N毒性，磺胺類(lèi)易發(fā)生結(jié)晶尿和血尿，氯霉素的代謝物具有骨髓抑制作用六、給藥策略1.序貫療