藥品質(zhì)量風險管理實戰(zhàn)培訓-20150731

藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風險管理

QualityRiskManagement

喝熱水前我們?yōu)槭裁匆仍囋囁疇C嘴嗎？

在沒有斑巴線，沒有紅綠燈的地方，你有沒有橫穿馬路走過？當遠處過來一輛車，你是如何做是否要穿越的決定的？

在GMP實施工作中，尤其是我們的管理人員，會遇到各種需要我們確定處理方法的事件，比如發(fā)生不合格、偏差、變更等等，你是如何下處理決定的？——風險管理無處不在！風險管理的應用風險管理原則被有效地應用于多個商業(yè)和政府領(lǐng)域中，包括：財務(wù)保險職業(yè)安全公共健康醫(yī)療器械食品藥品政府決策

……

藥品生產(chǎn)企業(yè)為什么要進行質(zhì)量風險管理？法規(guī)符合性——GMP等強制要求。預防為主——后果/損失可控性。資源分配合理性、工作有效性——措施的文件化，如管理要求、監(jiān)控要求、確認/驗證等。決策正確性——偏差、變更、不合格、回收、退貨、CAPA等處理的決策等。保證用藥安全有效及維護員工健康?；靖拍铒L險（Risk）——危害出現(xiàn)的可能性和危害嚴重性的結(jié)合，是衡量危險性的指標。

可能性Px嚴重性S（x可測定性D）=風險質(zhì)量風險(QualityRisk)——是在質(zhì)量方面危害發(fā)生的概率（可能性）和嚴重程度的結(jié)合。質(zhì)量風險管理(QualityRiskManagement,簡稱QRM)——在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品的質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。（ICHQ9）風險≠質(zhì)量風險明確藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風險管理所處位置藥品質(zhì)量系統(tǒng)Q10產(chǎn)品開發(fā)Q8工藝物料制造市場使用者廠房，設(shè)備設(shè)計質(zhì)量風險管理Q9質(zhì)量風險管理的原則以保護病人為基本出發(fā)點質(zhì)量風險管理的兩個基本原則：1、應該基于科學知識和最終與對患者的保護相關(guān)聯(lián)對質(zhì)量風險進行評價2、質(zhì)量風險管理過程的力度、正式程度和文件化程度都應該與風險水平相適應。開展的質(zhì)量風險管理活動要確保與法規(guī)要求相一致。質(zhì)量風險管理的原則經(jīng)濟性原則戰(zhàn)術(shù)重視原則滿意性原則最低成本達到企業(yè)安全目標重視每一個風險，杜絕松懈麻痹允許一定的不確定性，達到要求是原則藥品質(zhì)量風險管理參考依據(jù)

ISOFDIS31000風險管理原則和方針

IEC31010《風險管理—風險評估技術(shù)》WHOGMP指南歐盟GMP附錄20

中國GMP（2010年）

ICHQ9(人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議一致性指南文件——質(zhì)量風險管理)制藥企業(yè)應當進行哪些

質(zhì)量風險管理呢？2010年修訂GMP中的質(zhì)量風險管理第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。第四十六條（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告；2010年修訂GMP中的質(zhì)量風險管理第一百三十三條產(chǎn)品回收需經(jīng)預先批準，并對相關(guān)的質(zhì)量風險進行充分評估，根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收。回收應當按照預定的操作規(guī)程進行，并有相應記錄?；厥仗幚砗蟮漠a(chǎn)品應當按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。第一百三十四條制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應質(zhì)量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關(guān)風險充分評估后，才允許返工處理。返工應當有相應記錄。第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。2010年修訂GMP中的質(zhì)量風險管理第二百五十二條企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施。調(diào)查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。主要物料的確定應當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。第二百七十條應當主動收集藥品不良反應，對不良反應應當詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。附錄1無菌藥品第十條應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（八）應當按照質(zhì)量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。附錄２原料藥第六條設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應當避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應當進行評估和恰當處理，保證對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。具體一點廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性評估報告——防差錯、防交叉污染措施的制訂；產(chǎn)品回收、返工質(zhì)量風險評估——發(fā)生時進行；關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝等的質(zhì)量風險評估——確認與驗證范圍、項目的確定；物料質(zhì)量風險的評估——關(guān)鍵物料的確定；潔凈區(qū)空氣質(zhì)量風險評估——動態(tài)監(jiān)測取樣點的確定；不良反應、投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等針對性的質(zhì)量風險評估；變更的質(zhì)量風險評估；其他，如各項管理過程存在的質(zhì)量風險評估，包括但不限于：人員管理方面存在的質(zhì)量風險評估——人員資歷、人員培訓、人員健康、人員變更等；QC存在質(zhì)量風險評估——取樣、檢驗、復驗等；供應商管理質(zhì)量風險評估——資質(zhì)有效性、變更可控性等；物料與產(chǎn)品管理方面存在的質(zhì)量風險評估——物料進、存、發(fā)；產(chǎn)品發(fā)運等過程；委托檢驗、委托加工質(zhì)量風險評估——合法性、質(zhì)量可控性、交接；其他……如何進行質(zhì)量風險評估？如何進行質(zhì)量風險評估？建立企業(yè)的質(zhì)量風險管理規(guī)程成立企業(yè)質(zhì)量風險管理領(lǐng)導小組制訂企業(yè)質(zhì)量風險管理方案執(zhí)行……出具企業(yè)質(zhì)量風險管理階段報告職責決策者——負責在其組織內(nèi)各職能部門間協(xié)調(diào)質(zhì)量風險管理；確保明確，開展與評審了質(zhì)量風險管理過程，并有適當?shù)馁Y源。質(zhì)量風險實施小組——負責具體的質(zhì)量風險管理活動。通常，但并不總是，需要多學科的團隊參與。當形成一個團隊時，應當要包括適當領(lǐng)域的專家(例如，質(zhì)量部門、商業(yè)開發(fā)、工程、藥政、生產(chǎn)運行、銷售和市場、法律和臨床)，及精通質(zhì)量風險管理過程的個人。質(zhì)量風險管理的流程風險評審風險溝通風險評估

風險評價風險不接受風險控制風險分析

風險降低風險識別評審風險接受質(zhì)量風險管理過程質(zhì)量風險管理結(jié)果/輸出風險管理工具

質(zhì)量風險管理的流程——風險識別風險識別：其是指參照風險問題或問題描述，系統(tǒng)地運用信息來辨識危險因素。這些信息可能包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見以及風險涉眾的考慮。風險識別關(guān)注幾個問題：1.Whatmightgowrong?什么可能出錯?2.Whatisthelikelihood(probability)itwillgowrong?會出錯的可能性(概率)是什么?3.Whataretheconsequences(severity)?結(jié)果(嚴重性)是什么?風險識別階段常用工具流程圖開始和結(jié)束活動說明決策按順序表示從一個活動到另一個活動的流向風險識別階段常用工具檢查表(Check-lists)——是危險、風險或控制故障的清單，而這些清單通常是憑經(jīng)驗(要么是根據(jù)以前的風險評估結(jié)果，要么是因為過去的故障)進行編制的。風險識別階段常用工具因果分析圖（魚骨圖，也稱為石川圖）人員環(huán)境材料機器方法問題風險識別階段常用工具——頭腦風暴法頭腦風暴法(Brainstorming)——是指刺激并鼓勵一群知識淵博的人員暢所欲言，以發(fā)現(xiàn)潛在的失效模式及相關(guān)危險、風險、決策標準及/或處理辦法。“頭腦風暴法”這個術(shù)語經(jīng)常用來泛指任何形式的小組討論。真正的頭腦風暴法包括旨在確保人們的想象力因小組內(nèi)其他成員的思想和話語而得到激發(fā)的特殊技術(shù)。

頭腦風暴頭腦風暴法

引導參與強制發(fā)言環(huán)境、不約束總結(jié)在這種技術(shù)中，有效的引導很重要，其中包括開始階段刺激討論；定期鼓勵小組進入相關(guān)領(lǐng)域；捕捉討論中產(chǎn)生的問題(討論通常很活躍)。質(zhì)量風險管理的流程——風險分析與風險評價風險分析：其是對風險所關(guān)聯(lián)已經(jīng)辨識了的危險因素進行估計。它是對發(fā)生事件可能性與及災害嚴重性進行定量或定性過程。在一些風險管理工具中，探測傷害的能力(可檢測性)同樣是在估計風險中的因素。風險評價：其是比較已經(jīng)辨識和分析的風險與給定的風險標準進行比較。風險評價考慮到了所有這三個基本問題的證據(jù)強度。給識別出的風險進行定性或定量分級風險的計算時間概率可檢測性嚴重性xx過去今天未來數(shù)據(jù)參照影響你是否發(fā)現(xiàn)？=風險系數(shù)（RPN）嚴重程度——對于某個危險因素可能結(jié)果的度量嚴重程度（S）描述高（3）是指嚴重影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的風險。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品召回或退回。未能符合一些GMP原則，或直接影響GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。中（2）是指對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的風險。盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。低（1）是指對產(chǎn)品質(zhì)量沒有/較小影響的風險?？赡苄浴l(fā)生概率可能性（P）描述高（3）極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。中（2）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。低（1）發(fā)生可能性極低，如：標準設(shè)備進行的自動化、需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗可檢測性——發(fā)現(xiàn)或確定危險存在，出現(xiàn)或事實的能力。可檢測性（D）描述低（3）不存在能夠檢測到錯誤的機制中（2）通過周期性手動控制可檢測到錯誤高（1）通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤或自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）33Whowillsuffermoreharmiftheyfall?34Whoismorelikelytofall?Probability 3Severity 3Risk 9Probability 1Severity 3Risk 3Probability 3Severity 2Risk 6Probability 1Severity 2Risk 29高2Low低6中3低質(zhì)量風險管理的流程——風險的評價注意事項：如果風險分析過程中，由于人員的專業(yè)技術(shù)或者對打分標準的理解出現(xiàn)差錯，有可能會造成本來風險很高的因素被誤評為低分值的風險，進而對其忽略，會造成產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷，甚至會影響患者的用藥安全；或者本來很低的風險被誤評為高風險，造成不必要的資源浪費。因