TIGIT靶點行業(yè)深度報告：TIGIT峰回路轉(zhuǎn)仍需積極關(guān)注

目錄TIGIT靶點介紹 4TIGIT簡介 4TIGIT信號通路 5TIGIT在研靶向藥物 8羅氏---Tiragolumab 10默沙東---vibostolimab 16吉利德---Domvanalimab 172.4. 百時美施貴寶--BMS-986207 18百濟神州--Ociperlimab 18國內(nèi)企業(yè)TIGIT抑制劑布局 20他山之石：LAG-3—從“棄子”到“聯(lián)合用藥新貴” 22TIGIT開發(fā)策略：合適的患者人群和試驗方案 25風(fēng)險提示 27圖表目錄圖1：TIGIT結(jié)構(gòu)示意圖 4圖2：基本免疫查點子及其配體在不同疫胞上的分布 5圖3：TIGIT信號通路意圖 6圖4：TIGIT/PD-1協(xié)同作用信號通路 6圖5：全球PD-(L)1藥物市場規(guī)模（億美元） 7圖6：TIGIT靶點藥物發(fā)里程碑事件 8圖7：CITYSCAPE研究有效性結(jié)果 圖8：SKYSCRAPER-02研究試驗設(shè)計 12圖9：SKYSCRAPER-02研究PFS主要終點結(jié)果 12圖10：SKYSCRAPER-02研究OS主要終點結(jié)果 12圖研究完整分析集究果 13圖12：KEYNOTE-042研究有效性結(jié)果 14圖13：MORPHEUS-Liver臨床有效性結(jié)果 15圖14：SKYSCRAPER-14研究患者基線數(shù)據(jù) 16圖15：ARC-7臨床研設(shè)計 17圖16：LAG-3、PD-1協(xié)同作用機制 22圖研究試驗設(shè)計 23圖研究PFS結(jié)果 24表1：TIGIT重點產(chǎn)品應(yīng)癥布局及臨床進度 9表2：AdvanTIG-105有效性結(jié)果 19表3：百濟神州ociperlimabIII期臨床試驗進展 20表4：國內(nèi)主要業(yè)TIGIT抑制劑研發(fā)進展（除濟神州） 21表5：TIGIT抑制劑重臨床試驗結(jié)果匯總 25投資聚焦PD-1PD-(L)1387.6419%。2015年，PD-(L)115.48K209.37億美120.65CTLA-4、LAG-3PD-1（TIGITPD-1TIGITMNC藥企積極布局。MNCCITYSCAPETIGIT+PD-L1PD-L1NSCLC（月6.6vs4.O69%vs241CIIIASCOMORPHEUS-Liver的結(jié)果，聯(lián)用TIGIT（+R近3（42.5%vs1.O8050%TIGITOciperlimabNSCLCIII期臨床中AdvanTIG-301302AdvanTIG302PD-L1EGFRALK（NSCLC）NSCLC50OciperlimabISKYSCRAPER-01研究OSAdvanTIG-302TIGIT靶點介紹TIGIT簡介T細胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域蛋白（TIGIT，也稱為WUCAM、Vstm3、VSIG9）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/Nectin家族的成員。CD4+TCD8+TNKTIGITPVRTIGITPVRPD-1/PD-L1表達癌種：TIGITCD155（）2023ASCO735例涉35TIGITTGTTIGTKi67（TIGTI同PD-1PD-L1TIGIT高表達的患者對KTIGIT抗體的首選癌種，就如同HER2之于乳腺癌，PD-1TIGITPD-(L)1MNCTIGIT圖1：TIGIT結(jié)構(gòu)示意圖數(shù)據(jù)來源：MolCancer，東北證券圖2：基本免疫檢查點分子及其配體在不同免疫細胞上的分布數(shù)據(jù)來源：Pubmed，東北證券TIGIT信號通路TIGITCD96也稱RGD26（如D155D2CD28/CTLA-4/CD80/CD86CD155NK細胞、T圖3：TIGIT信號通路意圖 圖4：TIGIT/PD-1協(xié)同作用信號通路數(shù)據(jù)源中知，北證券 數(shù)據(jù)源：CancerCell，東北券TIGITPD-1TIGITPD-1/PD-L1TIGIT單抗2020年羅氏公布的TIGIT抗體Tiragolumab治療NSCLC24例患者）0；AnnalsofOncologyNiuTIGITIgG1（vibostolimab）I76(15TIGITTIGITPD-1PD-1+TIGIT+/TIGITPD-1（1,PD-1）是CD4+和CD8+T33%31%PD-(L)1TIGIT查點抑制劑有抗藥性的腫瘤。PD-1或PD-L1抑制劑+新型TIGIT抑制劑（如PD-L1-PD-1D1（PDL1NSCLCPD-11+12TIGITPD-1TIGIT市場潛力巨大TIGIT2022PD-(L)1387.64。PD-(L)182015年，PD-(L)115.48PD-(L)120182019202120030022PD-(L)1包括雙抗2022PD-1藥）209.372023120.65現(xiàn)有免疫療法臨床獲益仍存不足。然而，目前的PD-1抑制劑等免疫治療的獲得性耐藥現(xiàn)象仍然存在，僅有少部分患者從能夠從治療中持續(xù)獲益；同時由于現(xiàn)有療法不良反應(yīng)的發(fā)生和嚴(yán)重程度不同，許多癌種患者臨床獲益改善有限。PD-1TIM-3OX-40，TIGITTIGITTIGITTPD-1圖5PD-(L)1藥物市場規(guī)模（億美元）450326275326275222154935315350300250200

3831501005002015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，東北證券TIGIT在研靶向藥物TIGIT由基因泰克發(fā)現(xiàn)2009NatureImmunologyTGTVT因此科學(xué)家們將其命名為TIGTcelunoeceorwhgandTIMdoansPD-12021Tiragolumab聯(lián)PD-L1mOS圖6：TIGIT靶點藥物研發(fā)里程碑事件數(shù)據(jù)來源：ASCO、Pubmed、公司公告、東北證券TIGIT30TIGIT4TIGITIII為tiragolumab（、vibostolimab（、domvanalimab（吉利德/ArcusBiosciences）4IIIII期。表1：TIGIT重點產(chǎn)品適應(yīng)癥布局及臨床進度藥物tiragolumabvibostolimabdomvanalimabociperlimab公司羅氏默沙東吉利德/Arcus百濟神州藥物類型單抗單抗單抗單抗非小細胞肺癌III期III期III期III期小細胞肺癌III期III期II期胃癌II期II期III期乳腺癌I期II期II期肝癌III期II期II期II期食管癌III期II期III期II期結(jié)直腸癌II期II期前列腺癌II期宮頸癌II期II期II期黑色素瘤II期III期II期淋巴瘤I/II期II期I/II期卵巢癌II期胰腺癌I/II期I/II期多發(fā)性骨髓瘤I期II期頭頸部鱗狀細胞癌II期II期膽管癌II期II期子宮內(nèi)膜癌II期膀胱癌II期膠質(zhì)母細胞瘤I期腎細胞癌II期MSI-H/dMMR實體瘤II期惡性橫紋肌樣瘤II期上皮樣肉瘤II期數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，東北證券羅氏---Tiragolumab羅TIGITTiragolumabTIGIT能否成功的風(fēng)向標(biāo)。2002TIGIT2009NatureImmunologyTIGIT2016TIGITTiragolumabTiragolumab(RG-6058，MTIG-7192A)FcTIGITtiragolumabPD-L1（TIGIT7TIGITNCCIIICITYSCAPE20205TIGIT實現(xiàn)CITYSCAPETIGIT+PD-L1II究旨在評價tiragolumab對比安慰劑聯(lián)合PD-L1（Aagoub（PD-L1（TPS≥1%）NSCLC的ORR，mPFS，mOSPD-L1（TPS≥50%）S翻416vs4.1個月RR近翻3（6vs24.1I期CYAE021年1AtiragolumabPD-L1高表達且無EGFR或ALKNLC（DagoubFDABTDTIGITtheLancetOncology雜志。圖7：CITYSCAPE研究有效性結(jié)果數(shù)據(jù)來源：theLancetOncology，東北證券CITYSCAPE試驗結(jié)果十分優(yōu)異，但仍存在一定局限性。CITYSCAPEII其中TPS≥50%TPS≥50%29Tiragolumab的有效性還需要在更大的規(guī)模的人群中進行驗證。TIGITPD-xMNCCITYSCAPETIGIT0TiragolumabIII期臨床3月和5月，羅氏相繼公告了在小細胞肺癌（SKYSCRAPER-02研究）和非小細胞肺癌（SKYSCRAPER-01研究）兩個適應(yīng)癥的III期臨床研究中相繼錯失主要終點。SKYSCRAPER-02PFSOSIMpower133和CASPIANPD-L1（ES-SCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。阿替利珠單抗聯(lián)合化療是全球首個獲批用于ES-SCLCTIGIT單抗Tiragolumab提高聯(lián)合療法的抗腫瘤療效和生存獲益。2022年ASCO會議上，羅氏公布了SKYSCRAPER-0232藥組（A+C）397或OSSKYSCRAPER-02TIGIT單抗TiragolumabPD-L1治圖8：SKYSCRAPER-02研究試驗設(shè)計數(shù)據(jù)來源：ASCO2022，東北證券圖9：SKYSCRAPER-02研究PFS主要終點結(jié)果 圖10：SKYSCRAPER-02研究OS主要終點結(jié)果數(shù)據(jù)源：ASCO2022，東北券 數(shù)據(jù)源：ASCO2022，東北券圖11：SKYSCRAPER-02研究完整分析集研究結(jié)果數(shù)據(jù)來源：ASCO2022，東北證券SKYSCRAPER-01PFSSKYSCRAPER-01III534PD-L1轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中評估了Tiragolumab+阿替利珠單抗vs1:1Tiragolumab++OSSKYSCRAPER-025TIGIT抑制劑TiragolumabPD-L1（Atezolizumab）vs.PD-L1（NSCLC）患者的IIISKYSCRAPER-01（PFS）(OS)OSTiragolumabPFS終點未達到并非意味著這一臨床的失敗，這主要基于兩點。OS數(shù)據(jù)“TiragolumabOSmDORORRmPFSOSPFS失敗不意味著OSPFS終點未達成但OSPD-L1NSCLCmPFSmOSKKEYNOTE-042試驗里的mPFS50%HR1.070.82mOSTPS≥1%50%HR0.810.69。期待關(guān)注SKYSCRAPER-01研究公布后續(xù)的OS數(shù)據(jù)，預(yù)計將于今年讀出。圖12：KEYNOTE-042研究有效性結(jié)果數(shù)據(jù)來源：2022AACR，東北證券3倍，MORPHEUS-Liver在SCLCNSCLCTIGITTIGIT2023ASCO上，羅氏公布了TiragolumabMORPHEUS-Liver研究中針對肝細胞癌的一項試驗，其中包含了聯(lián)用Tiragolumab的隊列，而本屆AOCaoabORR42.5%vsPFS個月（95%C:82N）vs42（9%C:1.–7.0.495%C:0.2–08。在PD1+n2和DL1（=2）tiragolumabORR和PFSORR3（bI期RESver結(jié)果為TGTIIISKYSCRAPER-14。圖13：MORPHEUS-Liver臨床有效性結(jié)果數(shù)據(jù)來源：2023ASCO，東北證券MORPHEUS-Liver試驗結(jié)果優(yōu)異，但數(shù)據(jù)仍不夠充分。58T+AmPFS4.2IMbrave150ORR27%，mPFS6.8（ORR：ECOGPS072.2%vs5.0和E（4.4%vs67.5P400gL66.7%vs3.5因此，TIGIT靶點究竟能否在肝癌領(lǐng)域成功仍然未知，期待后續(xù)III期臨床研究SKYSCRAPER-14提供更多的數(shù)據(jù)。圖14：SKYSCRAPER-14研究患者基線數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來源：2023ASCO，東北證券III362Tiragolumab默沙東---vibostolimabMK-7684ATIGITvibostolimabPD-1VibostolimabTIGITCD155）T5MK-7684AIIIIKORRMK-7684A2IbPD-(L)1NSCLCDL1治療后進展的NCCDL)1（=4GTK29%ORRPD-L1TPS≥1%（n1OR為46S為84vbosoab的ORR為7%，vibostolimab+K藥聯(lián)用的ORR卻只有5%，聯(lián)用效果顯示低于vibostolimabKeyVibe-002戰(zhàn)經(jīng)免疫療法和鉑類雙藥化療后進展的NSCLCKeyVibe-002NSCLCII期臨床結(jié)果仍不達預(yù)期。20233日，默沙東宣布PD-1+TIGIT復(fù)方制劑MK-7684A治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（L的IKebe002Kybe02研（NCT04725188）IIMK-7684ANSCLC1）MK-7684A2）MK-7684A2553（111為K784（200+vbosoab200g20，3352MK-7684A聯(lián)3MK-7684APFSMK-7684AMK-7684A該研究將繼續(xù)評估MK-7684A聯(lián)合多西他賽相較于多西他賽單藥的療效。MK-7684Avibostolimab全信號。今年公布的KeyVibe-002臨床結(jié)果不佳，無疑為TIGIT吉利德---DomvanalimabArcusBioscience公司開發(fā)的靶向TIGIT的Fc沉默IgG1Domvanalimab通過抑制TIGITCD155與TIGITCD155DNAM-1tiragolumabvibostolimabociperlimabTIGITFc區(qū)域，domvanalimabBMS的BMS-986207FcTIGITIII（GileadArcusBiosciences（NSCLC）IIARC-7ARC-7IITIGIT（domvanalimab）和抗D1zbeeaTGT（doanaa抗D1zbeeA2ab（euananzimberelimabPD-L1（TPS）≥50%（EGFR/ALK）圖15：ARC-7臨床研究設(shè)計數(shù)據(jù)來源：公司公告，東北證券TIGIT122023（ASCO）ArcusBiosciences（NSCLC）II12202212（1.9個月vs120個月S9.9vs9.31245%35%。2023ASCO33%28%/Arcus賽帕利單抗單一療法具有統(tǒng)計學(xué)上的意義。以上結(jié)果表明，TIGIT抗體Domvanalimab百時美施貴寶BMS-986207TIGITTIGIT：2021年5BS15.6（23.6）AgenusTIGITAGEN1777BMS-986207TIGITTIGITBMS-986207IV期未接受全身抗癌治療的NSCLC220232毒性原因，直接終止了其BMS-986207II期臨床試驗，該藥是與CTLA-4抑制劑、PD-1Opdivo時美施貴寶可能已經(jīng)放棄了TIGIT百濟神州OciperlimabTIGIT歐司珀利單抗，是百濟神州目前正在進行臨床開發(fā)的人源化TGT抗體。Ociperlimab保留了FcFcTIGITIIIIbPD-12022年上公布的結(jié)果顯示，歐司珀利單抗聯(lián)合替雷利珠單抗的治療PD-L1NSCLCIb3928.1ORR達TIGIT相表2：AdvanTIG-105有效性結(jié)果PD-L1TC1—49%PD-L1TC≥50%總（n=25）（n=14）（n=39）未確證ORR，n（%）11（44.0）10（71.4）21（53.8）（95%CI）（24.4，65.1）（41.9，91.6）（37.2，69.9）未確證BOR，n（%）CR0（0）1（7.1）1（2.6）PR11（44.0）9（64.3）20（51.3）SD11（44.0）3（21.4）14（35.9）PD2（8.0）1（7.1）3（7.7）DCR，n（%）22（88.0）13（92.9）35（89.7）mDoR，月（95%CI）NE（2.2，NE）NENE（4.2，NE）數(shù)據(jù)來源：2022WCLC，東北證券TIGIT30220211219（TIGIT(ociperlimab)2023710（PD-L1EGFRALK3期AdvanTIG-302聯(lián)合替雷利珠單抗與度伐利尤單抗在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC3AdvanTIG301表3：百濟神州ociperlimabIII期臨床試驗進展試驗簡稱AdvanTIG-301AdvanTIG-302試驗狀態(tài)終止繼續(xù)推進，入組中試驗編號NCT04866017NCT04746924開始日期2021年6月2021年6月試驗類型隨機、開放標(biāo)簽、全球多中心隨機、雙盲、全球多中心入組人數(shù)900605適應(yīng)癥同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者PD-L1高表達且無致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者實驗設(shè)計ArmA:ociperlimab+tislelizumab+同步放化療(eCRT）ArmA:ociperlimab+tislelizumabArmB:tislelizumab+同步放化療(eCRT)ArmB:Pembrolizumab+安慰劑ArmC:(eCRT)+durvalumabArmC:tislelizumab+安慰劑主要終點1、無進展生存期(PFS)：ArmAvsArmB（RECISTv1.1）2、總生存期（OS）為ArmAvsArmB。1、ITT人群的無進展生存期（PFS）2、ITT人群的完全緩解(CR)率次要終點安全性及其他有效性終點安全性及其他有效性終點數(shù)據(jù)來源：，公司公告，東北證券AdvanTIG-3022023PD-L1EGFRALK（NSCLC）3PD-1+TIGIT與PD-1AdvanTIG-301PD-L1NSCLC患TIGIT抑制劑布局MNCTIGIT目前CITYSCAPETIGITII期臨床階段。布局企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、信達生物、康方生物、百奧泰、君實生物、TIGIT表4：國內(nèi)主要企業(yè)TIGIT抑制劑研發(fā)進展（除百濟神州）藥物名企業(yè)名藥物類型靶點批準(zhǔn)機構(gòu)臨床階段JS006君實生物單抗TIGITNMPA、FDAI/II期臨床AK127康方生物單抗TIGITNMPA、TGAIb/II期臨床HLX301復(fù)宏漢霖雙抗TIGIT/PD-L1NMPA、TGAI/II期臨床IBI939信達生物單抗TIGITNMPAIb期臨床HLX53復(fù)宏漢霖抗體融合蛋白TIGITNMPAI期臨床BAT6005百奧泰單抗TIGITNMPAI期臨床BAT6021百奧泰單抗TIGITNMPAI期臨床IBI321信達生物雙抗TIGIT/PD-1NMPAI期臨床SHR-2002恒瑞醫(yī)藥雙抗TIGIT/CD112RNMPAI期臨床AK130康方生物抗體融合蛋白TIGIT/TGFβNMPAI期臨床SIM0348先聲藥業(yè)雙抗TIGIT/PVRIGNMPAI期臨床ZGGS15澤璟制藥雙抗TIGIT/LAG-3NMPA、FDAI期臨床數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，公司公告，東北證券IBI939ASCOIbASCOTIGITIBI939（TPS≥50%）（NSCLC）IbIBI939IgG4κTIGITIBI939TNKCD155TIGITNK與PD-1TIGITIb（NCT04672369）IBI939PD-L1（TPS≥50%）可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的安全性、耐受性和初步療效。截至202342（2：1PD-L1TPS≥50%28例受試者接受IBI9391412.2PFS13.2（95%CI，6.716.和649C,1.4N為.696.和786TA1TEAEPD-L1高表達且驅(qū)動基因突變陰性的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者一線治療顯示出了持續(xù)且穩(wěn)健的PFSIBI939他山之石：LAG-3—從“棄子”到“聯(lián)合用藥新貴”LG（D23yphoyeAcvaonGene3LAG-3CTLA-4PD-1LAG-3GSK2021122ImmutepGSKLAG-3GSK2831781（IMP731）針對IIGSK評估，以確定GSK2831781圖16：LAG-3、PD-1協(xié)同作用機制數(shù)據(jù)來源：Pubmed，東北證券百時美施貴寶（BMS）LAG-3relatlimab，LAG-3IgG4PD-1Opdivo（Nivolumab）2021325宣布其抗體抗ⅢPFSOS20223LAG-3Relatlimab聯(lián)合PD-1NivolumabLAG-3和PD-1OpdualagII/III的研究結(jié)果，該研究達到了其無進展生存期（PFS）的主要終點，且納武利尤單抗與relatlimabPFS3/4為18.99714.6%6.7%。瑞拉利單抗市場價2.74萬美元一針LAG-3PD-1relatlimab+PD-1nivolumabnivolumabPFSPFSLAG-3PD-L1表達、BRAF圖研究試驗設(shè)計數(shù)據(jù)來源：NEnglJMed.，東北證券圖18：RELATIVITY-047研究PFS結(jié)果數(shù)據(jù)來源：NEnglJMed.，東北證券Opdualag的獲批，RelatlimabFDALAG-3抗體，102023ASCO2023ASCOGILAG-3PD-1/LAG3PD-1TIGIT開發(fā)策略：合適的患者人群和試驗方案鑒于抗PD-1單抗的巨大成功和當(dāng)前面臨的研發(fā)內(nèi)卷和競爭白熱化的態(tài)勢，尋找下一個堪比PD-1的可成藥靶點，一直是各家企業(yè)的研發(fā)重點，確實也是研發(fā)難點所在。TIGITCAEESLivrT表5：TIGIT抑制劑重點臨床試驗結(jié)果匯總臨床結(jié)果臨床結(jié)果主要用藥對照方案臨床階段患者人群癌種公司名稱藥品名稱NSCLC

PD-L1陽性NSCLC患者

II期 T+TIGITvsT藥 成功T藥+化療+TIGITvsTiragol羅氏umab

SCLC ES-SCLC患者 III期PD-L1高表達局部晚

T藥+化療

失敗未達PFS主要終HCCHCCNSCLCHCC患