日本《兒童家族性高膽固醇血癥指南》解讀(全文版)

）家族性高膽固醇血癥（famililypercholstema，F(xiàn)H）是嚴重的顯性遺傳代謝性疾病，是由低密度脂蛋白受體（low-densitylipoproteinreceptor，LDLR）及其相關基因突變引起膽固醇代謝障礙，導致血中低密度脂蛋白膽固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）大幅增高。臨床分為純合子H（homozygousfamilialhypercholesterolemia，HoFH）和雜合子H（heterozygousfamilialhypercholesterolemia，HeFH）兩種類型，發(fā)病率分別為1/100萬和1/50。最近研究表明，HeFH的發(fā)病率可能高達1/200，估計HoFH可發(fā)病率可能為1/16萬。HoFH兒童LDL-C水平高于正常兒童68倍，皮膚肌腱多部位黃色瘤，兒童期即可出現(xiàn)冠狀動脈硬化。由于醫(yī)生對該病的危害認識不足，全世界診斷治療率極低。早期診斷早期干預可更好地改善H患兒的預后。近5年來國際動脈粥樣硬化協(xié)會和歐洲心臟病學會發(fā)布多個成人南[1,2]，于2018年月發(fā)布了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識童本兒科協(xié)會和日本動脈粥樣硬化學會聯(lián)合工作組發(fā)表的兒童FH指南[4]調了兒童期早期診斷FH的重要性，旨在更好地改善小兒FH預后。指南有四大亮點：1）兒童診斷標準和診斷流程及鑒別診斷；（2）強調了級聯(lián)篩查可以提高篩出率；（3）要重視兒童病情進展評估；（4）現(xiàn)階段的主要治療方法及效果，旨在盡早診斷及時治療以降低心血管疾病風險。本文就指南進行解讀，為我國兒童FH篩查和治療提供參考。一、兒童家族性高膽固醇血癥共識亮點（一）臨床診斷臨床診斷標準指出未治療的患兒血清LDL-C水平≥32L（140mg/dl）且一級親屬中患有者或早發(fā)冠心病者可以診斷為H；C水平≥10.3l應懷疑HoFH當LDL-C水平≥12.9lHoFH建兒童血清LDL-C≥9且排除繼發(fā)性高脂血癥可作為可疑人群[]兒LDL-C水平<122m可能是HoFH需要結合父母或家屬的血清LDL-C水平肌腱黃瘤是否早發(fā)冠心病等協(xié)助診斷，或進一步考慮基因檢測確診。流程（圖1指出如果個體LDL-C水平≥320l）且排除繼發(fā)性原因，并且有二級及以內親屬診斷為或有早發(fā)冠心病家族史（男性<55歲，女性<65歲發(fā)生冠心?。﹦t可診斷為H。如果僅有LDL-C水平≥3L應排除繼發(fā)性高脂血癥如果本人血脂<3.62mmol/L，僅有二級及以內親屬診斷為FH或有早發(fā)冠心病家族史，應每36個月復查血脂若在復查期間多次觀察到LDL-C水平≥32疑H當LDL-C水平<0（l則基本排除H。果LDL-C水平在662m/L疑H，測次C并隨訪數(shù)年。對于有黃色瘤的患兒應高度懷疑H。圖兒童H的診斷標準流程圖（二）基因診斷不同LDLR基因突變，血漿LDL-C水平也會有所不同因此如果懷疑HoFH在臨床診斷確診的情況下仍推薦基因診斷。對于FH是LR，有ApoB、PCSK9及新近報道的LDL受體銜接蛋白基因。產前診斷有助于評估疾病，可以降低患病風險。（三）級聯(lián)篩查以往篩查通常選用普遍篩查指南強調從醫(yī)學經濟學角度級聯(lián)篩查是最有效和經濟的FH篩查方式。級聯(lián)篩查包括對遺傳性疾病患兒的家庭成員進行系統(tǒng)的追蹤和檢查，目的是盡早發(fā)現(xiàn)FH患兒，早期治療。以家庭中第一個被診斷為的人為先證者或指示病例，通過他可找到患兒親屬并檢查血脂情況。如果有基因診斷，可通過基因檢測確定或排除特定家族突變。建議兒童應在10歲以前進行級聯(lián)篩查和血液檢查（HoFH患兒應該更早），我國專家共識指出兒童血清LDL-≥2.9mmol/L（112.7m/dl查[3]級聯(lián)篩查檢測了名H兒童及133名家庭成員從中發(fā)現(xiàn)了88個攜帶致病性突變的新病例[4]，對篩查有指導意義。（四）鑒別診斷有些疾病臨床表型與HoFH相似，但致病基因突變類型及發(fā)病機制不與HoFH酸性脂肪酶基因突變引起的沃爾曼病膽固醇酯貯積病ABCG5/G8基因突變引起的植物固醇血癥和固醇-羥化酶基（CYP27A1突變引起的腦腱黃瘤病等，主要鑒別點見表表與家族性膽固醇血癥鑒別的疾?。ㄎ澹┬难懿∽冊u估指南建議對于兒童首選無創(chuàng)檢查評估心血管疾病進展在懷疑發(fā)生急性心肌梗死時，應檢測血清肌酸激酶-同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白T。主于外動特頸）動樣的，通過檢查有無斑塊和內中膜厚度變化以及長期變化評估。對無主動脈瓣狹窄或上腔主動脈瓣狹窄患兒可行運動超聲心動圖檢查評估動脈粥樣硬化性心血管病的進展，檢查時應該考慮心肌缺血誘發(fā)心室顫動的風險。CT主要用來評估冠狀動脈疾病，因輻射劑量較大只有在懷疑發(fā)生冠狀動脈病變的時候才用于兒童檢查。磁共振成像和血管造影可用于檢查主動脈、外周動脈和冠狀動脈狹窄病變，因時間較長，若使用鎮(zhèn)靜藥物則應注意安全以防止意外并發(fā)癥如果懷疑存在嚴重狹窄應該住院進行冠狀動脈造影。（六）治療在兒童中，高LDL-C水平是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會和NICE指南都提出嬰兒期開始治療會降低未來心血管事件發(fā)生率[5,]。1．治療目標：指南建議，F(xiàn)H患兒尤其是有早發(fā)冠心病和/或糖尿病家族史患兒的LDL-C水平應低于3.62mmol/L，我國專家共識建議應控制LDL-C水平6清LDL-C水平至少降低50%]若患兒經生活方式調節(jié)后LDL-C水平仍≥45180ml），應從10歲開始從最低劑量他汀類藥物進行治療。若患兒<10歲LDL-C水平持續(xù)≥5.17mmol/L（200mg/dl），則應咨詢血脂領域據LDL-C（圖診HoFH，應及時用他汀類藥物治療，并逐漸增加到最大耐受劑量，若血脂依舊不達標，通常還需與依折麥布和其他調脂藥聯(lián)合治療（圖3）。HoFH越早治療，預后越好[7]。若不能有效降低LDL-C水平，應及時采用脂蛋白分離術。圖雜合子家族性高膽固醇血癥患兒的治療圖純合子家族性高膽固醇血癥患兒的治療2．治療方法：對于H首先要改善生活方式合理飲食適量運動吸煙是動脈（ASCVDH兒童的LDL分解代謝緩慢并且容易氧化，因此患兒及其家人應避免吸煙。對飲食和運動治療不能達標的患兒應選擇藥物治療即使在LDLR缺（<2%殘余LDLR的HoFH中物少ASCVD兒童降脂首選他汀類藥物治療應從最小劑量開始并按照LDL-C的降低反應和患兒對他汀耐受性調整劑量。如果他汀類藥物最低劑量不能有效降低LDL-C水平，應考慮：（1）增加劑量；（2）改為更有效的他汀類藥物；（3）聯(lián)合另一類降脂藥物。若出現(xiàn)他汀不耐受的情況下可嘗試多種他汀類藥物或使用低劑量他汀類聯(lián)合依澤替米貝或樹脂為了實現(xiàn)LDL-C靶點，最佳治療應該是耐受性最好的治療方案。他汀類與依折麥布、樹脂、PCSK9抑制劑和普羅布考物聯(lián)合使用，可有效降低受體缺如型患兒（2%~25%殘余LL受體活性）LDL-C水平。普羅布考顯著降低心血管事件復發(fā)，并有效減少黃色瘤。他汀類藥物與PCSK9抑制劑的聯(lián)合應用對LDL受體突變和PCSK9功能獲得性突（雙重雜合子患兒效果顯著但到目前為止尚未見PCSK9應用于兒童的證據。依折麥布可以延緩接受脂蛋白分離術治療的HoFH患兒LDL-C水平的增加，在美國和歐洲依折麥布可用于≥10歲患兒（表）。表各國推薦本國家族性高膽固醇血癥患兒服用藥物的品種及起始年齡據報道，在LDL受體缺陷患兒最大劑量的阿托伐他汀基礎上聯(lián)合血漿置換可使LDL-C下降20%[8]。脂蛋白分離術應在5歲時開始，亦有3.5歲就開始治療的報道。若患兒存在冠狀動脈狹窄或閉塞和主動脈瓣狹窄，當藥物治療反應較差時，即使是嬰兒也應立刻開始脂蛋白分離，每周或每2周次并監(jiān)測治療前后LDL-C日本進行的脂蛋白血液成分分離治療主要采用3種方法簡單血漿置換法雙膜法過濾和選擇性LDL重<0g的患兒可選擇簡單的血漿交換。長期脂蛋白血液分離會使斑塊消退，改善穩(wěn)定心絞痛癥狀和預后。脂蛋白分離術在血管通路不暢時可進行分流但應注意LDL-C水平高時存在高度閉塞的風險。3．藥物治療注意事項：在開始治療前評估肝臟轉氨酶、肌酸激酶和肌酐水平，并在開始應用他汀類藥物后肉骨骼癥狀，應監(jiān)測肌酐水平。但要注意鑒別肌酐升高是運動還是應用他汀引起。由于已有報道他汀類藥物可增加成人新發(fā)糖尿病的風險，因此應用高劑量他汀類藥物的患兒應檢測空腹血糖和/或糖化血紅蛋白對于他汀類藥物不耐受的患兒，需嘗試使用多種他汀類藥物。普羅布考會延長QT間期，需定期做心電圖檢查。二、指南對我國兒童FH管理的啟示綜上所述H來國際社會不斷加強對危害的重視，兒童FH檢出率日益提高，我國是人口大國，遺傳負擔沉重，但目前對FH認識不夠普及，許多兒童以皮膚黃瘤為首發(fā)癥狀就