痛風(fēng)的飲食和藥物治療進(jìn)展

1痛風(fēng)的飲食和藥物治療進(jìn)展目錄痛風(fēng)患者為什么要控制飲食——意義？痛風(fēng)患者如何控制飲食痛風(fēng)的藥物治療急性發(fā)作期緩解期飲食控制的意義痛風(fēng)非藥物治療的核心重要性降低人體血尿酸水平10%~18%，輔助降尿酸藥物弱于丙磺舒（20世紀(jì)50年代上市）和別嘌醇（20世紀(jì)60年代上市）單純飲食控制不足以使血尿酸水平達(dá)標(biāo)減少痛風(fēng)急性發(fā)作促進(jìn)及保持理想的健康狀態(tài)，預(yù)防及恰當(dāng)管理痛風(fēng)患者的并發(fā)癥對于慢性腎功能不全及高嘌呤飲食患者意義更大Kelsey

MJ，et

al.

Rheumatology，2007理念更新既往——低嘌呤飲食新近研究嚴(yán)格的低嘌呤飲食降尿酸效果有限，且實際操作可行性小，患者難以嚴(yán)格遵守相當(dāng)多的流行病學(xué)研究及短期干預(yù)研究

證實了傳統(tǒng)觀點(diǎn)上認(rèn)為的高嘌呤的食物如動物內(nèi)臟、啤酒、海鮮是痛風(fēng)的危險因素，同時也發(fā)現(xiàn)一些高嘌呤含量的食物并不增加血尿酸，例如富含嘌呤的蔬菜、豆制品一些低嘌呤含量的食品對痛風(fēng)也存在危害，如富含果糖的水果及飲料嘌呤總量的控制控制飲食嘌呤總量比限制某一食物更重要每日飲食嘌呤含量控制<200mg避免攝入高嘌呤食物（內(nèi)臟、貝殼、沙丁魚），減少中等嘌呤食物的攝入（紅肉）不推薦更低標(biāo)準(zhǔn)的低嘌呤飲食不能使血尿酸降至6mg/dl以下富含碳水化合物，導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)而引起代謝綜合征的發(fā)生蛋白質(zhì)攝入不足，不能滿足機(jī)體的日常營養(yǎng)需求患者依從性很差飲食對痛風(fēng)的影響傳統(tǒng)的危險因素內(nèi)臟、紅肉、海鮮、啤酒、烈酒及利尿劑新發(fā)現(xiàn)的危險因素富含果糖或甜味的軟飲料、果汁、富含糖分的水果潛在保護(hù)因素奶制品、豆制品、蔬菜、維生素C中性因素總蛋白質(zhì)的攝入、含嘌呤豐富的蔬菜2012年ACR痛風(fēng)指南飲食推薦（一）避免的食物動物內(nèi)臟——富含嘌呤高果糖漿甜化的飲料（包括蘇打水）及食物酒精內(nèi)臟是嘌呤含量最豐富的一類食物，大量進(jìn)食可導(dǎo)致血尿酸增高，是痛風(fēng)急性發(fā)作常見的誘因動物內(nèi)臟中含有大量膽固醇，經(jīng)常進(jìn)食該類食品可導(dǎo)致高膽固醇血癥，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率增加2012年ACR痛風(fēng)指南痛風(fēng)患者應(yīng)避免進(jìn)食富含嘌呤的內(nèi)臟（如胰腺、肝臟、腎臟）果汁、含糖飲料含糖軟飲料可顯著增加血尿酸，且較烈酒更明顯，與啤酒相當(dāng)，但不含糖飲料與血尿酸水平無相關(guān)關(guān)系果汁攝入的總量與痛風(fēng)的發(fā)病率呈正相關(guān)主要機(jī)制果糖在肝臟內(nèi)代謝消耗大量的三磷酸腺苷增加了嘌呤代謝的原材料可導(dǎo)致胰島素抵抗，間接導(dǎo)致血尿酸的排泄減少2012年ACR痛風(fēng)指南推薦

應(yīng)避免攝入高果糖漿甜化的飲料（包括蘇打水）及食物，同時限制自然糖份果汁及含糖飲料的攝入（證據(jù)等級：C級）Choi

HK,

Curhan

G.

BMJ,2008,336(7639):309-312.Choi

HK,

et

al.

JAMA,2010,304(20):2270-2278.高果糖漿高果糖漿（high

frucotose

corn

syrup,HFCS），也稱果葡糖漿或葡萄糖異構(gòu)糖漿以酶法糖化淀粉所得的糖化液經(jīng)葡萄糖異構(gòu)酶的異構(gòu)作用，將其中的一部分葡萄糖異構(gòu)成果糖，由葡萄糖和果糖組成的一種混合糖漿一種以玉米為原料加工制成的營養(yǎng)性（含熱量）甜味劑廣泛運(yùn)用在碳酸飲料、果汁飲料和運(yùn)動飲料以及小吃、糖漿、果凍和其他含糖產(chǎn)品中水果大多數(shù)新鮮水果屬堿性，且水果內(nèi)含有大量的鉀元素及維生素C，由此看來水果應(yīng)當(dāng)是痛風(fēng)的保護(hù)因素富含果糖的水果可增加痛風(fēng)的發(fā)病率果糖可直接促進(jìn)人體的尿酸合成增多大量進(jìn)食該類水果可增加體內(nèi)胰島素的水平，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而間接減少尿酸的排泄，而這一作用在合并代謝綜合征的患

者中更加顯著2008年Choi等發(fā)表了一項納入46393名健康人群，經(jīng)過長達(dá)12年的前瞻性隊列研究提示，含果糖豐富的水果（例如蘋果、橙子）與痛風(fēng)發(fā)病率的增加呈正相關(guān)Choi

HK,

Curhan

G.

BMJ,2008,336(7639):309-312痛風(fēng)患者可適當(dāng)增加水果的攝入，但應(yīng)注意水果的種類即使未合并糖尿病/代謝綜合征，痛風(fēng)患者也應(yīng)避免攝入糖分較高的水果—常見的含糖量較低的水果青梅、青瓜、西瓜、椰子水、葡萄、草莓、櫻桃菠蘿、桃子、李子、橄欖等—果糖成分較高的水果蘋果、無花果、橙子、柚子、荔枝、柿子、桂圓、香蕉楊梅、石榴等不同水果的果糖含量櫻

桃西方國家有櫻桃治療痛風(fēng)的傳說交叉對照研究，納入633例痛風(fēng)患者比較痛風(fēng)發(fā)作前2天及痛風(fēng)未發(fā)作時櫻桃及其制品的攝入量

攝入櫻桃減少35%痛風(fēng)發(fā)作，OR

0.65，95%CI（0.50-0.85），存在量效關(guān)系櫻桃制品減少45%痛風(fēng)發(fā)作，OR

0.55，95%CI（0.30-0.98）櫻桃還有降低血尿酸的作用年輕女性攝入280g櫻桃，5h后血尿酸降低34umol/l尿酸排泄增加73%CRP降低Zhang

Y

et

al,

Arthritis

Rheum.

2012,

64(12):4004-11Jacob

RA

et

al,

J

Nutr.

2003,133(6):1826-9酒類酒精是痛風(fēng)重要的飲食危險因素，痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險與酒精的攝入量呈劑量依賴性增加飲酒對痛風(fēng)的影響還與酒的種類有關(guān)啤酒與痛風(fēng)發(fā)病的相關(guān)性最強(qiáng)，每日攝入12盎司（約合

355ml）啤酒者痛風(fēng)的風(fēng)險為不飲酒者的1.49烈酒也可增加痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險適量飲用紅酒并不增加痛風(fēng)的發(fā)病率低至中度的飲酒對心血管疾病是一保護(hù)性因素，尤其是在痛風(fēng)最常見的發(fā)病人群中年男性作用最為顯著Choi

HK,

et

al.

Lancet,2004,363(9417):1277-1281.Barskova

VG.

Ter

Arkh,2007,79(5):65

-68.酒類2012年ACR痛風(fēng)指南

所有痛風(fēng)患者均應(yīng)限制酒精的攝入（尤其是啤酒，也包括烈酒和紅酒）、避免過度飲酒（即男性不超過2標(biāo)準(zhǔn)杯/日，女性不超過1標(biāo)準(zhǔn)杯/日，1標(biāo)準(zhǔn)杯是指含酒精為18ml的飲料）（證據(jù)等級：B級）痛風(fēng)患者在關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期，尤其是藥物未完全控制的痛風(fēng)和慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)避免酒精攝入（證據(jù)等級：C級）2013年多國專家共識相對于紅酒，更應(yīng)該勸阻患者攝入啤酒和烈酒Sivera

F,

et

al.

Ann

Rheum

Dis,2013.2012年ACR痛風(fēng)指南飲食推薦避免的食物動物內(nèi)臟高果糖漿甜化的飲料（包括蘇打水）及食物避免過度飲酒：男性不超過2標(biāo)準(zhǔn)杯/日女性不超過1標(biāo)準(zhǔn)杯/日1標(biāo)準(zhǔn)杯是指含酒精為18ml的飲料限制的食物紅肉高嘌呤的海鮮酒精：尤其是啤酒，也包括烈酒和紅酒紅

肉指豬肉、牛肉、羊肉、鹿肉、兔肉等所有哺乳動物的肉可增加痛風(fēng)發(fā)病率及心血管疾病的風(fēng)險老火靚湯及火鍋（尤其是火鍋的湯底)嘌呤含量非常豐富，痛風(fēng)的患者應(yīng)當(dāng)忌食2012年ACR痛風(fēng)指南應(yīng)限制牛肉、羊肉、豬肉等肉類的攝入（證據(jù)等級：B級）家禽及蛋類家禽類的肉皮中嘌呤含量過高，如果過多的攝入可導(dǎo)致血尿酸水平明顯的升高每日攝入適量家禽肉及蛋類對血尿酸水平影響不大相對海鮮及紅肉，家禽蛋白對血尿酸的影響最少，因此推薦患者優(yōu)先選擇該類食品作為動物蛋白的主要來源但禽類皮下組織中脂肪含量豐富，蛋黃膽固醇含量豐富，不建議患者過多攝入油炸、帶皮的禽類食品以及蛋黃，蛋類限制在1-2個/天為宜海鮮嘌呤含量高，可導(dǎo)致血尿酸水平升高，遠(yuǎn)期發(fā)展為痛風(fēng)的風(fēng)險增加有豐富的優(yōu)質(zhì)蛋白及不飽和脂肪酸等，后者對心血管具有保護(hù)作用2013年最新的研究表明，每天服用ω-3不飽和脂肪酸并不能減少有多種心血管危險因素或動脈粥樣硬化但無心肌梗死的患者的心血管疾病發(fā)病率和死亡率2012年ACR痛風(fēng)指南推薦所有痛風(fēng)患者均應(yīng)限制高嘌呤的海鮮（如沙丁魚、貝殼類）（證據(jù)等級：B級）Choi

HK.

Curr

OpinRheumatol,2010,22(2):165-172Roncaglioni

MC,

et

al.

N

Engl

J

Med,2013,368(19):1800-1808.各種海鮮嘌呤的含量嘌呤含量分三類√較高：鯖魚、風(fēng)尾魚、沙丁魚、魚卵、小蝦、淡菜、白帶魚等√中等：海鰻、白魚、草蝦、鮭魚、鰱魚、三文魚（生）等√

低：吞拿魚、大比目魚、蛤（生）、龍蝦、 秋刀魚三文魚（罐裝）、鱔魚等前兩類海鮮痛風(fēng)病人應(yīng)盡量不吃或少吃嘌呤含量較低的海鮮，痛風(fēng)病人可以適當(dāng)進(jìn)食2012年ACR痛風(fēng)指南飲食推薦避免的食物動物內(nèi)臟高果糖漿甜化的飲料（包括蘇打水）及食物避免過度飲酒限制的食物紅肉高嘌呤的海鮮酒精：尤其是啤酒，也包括烈酒和紅酒鼓勵的食物低脂/脫脂奶制品蔬菜奶制品可降低血尿酸水平，減少痛風(fēng)的發(fā)作，但僅限于低脂/脫脂的牛奶和酸奶每日飲兩杯及以上脫脂牛奶的人群較每月少于1杯者，痛風(fēng)發(fā)生率的相對比為0.59（95%CI

0.47-0.73）攝入全脂奶制品并無類似的負(fù)相關(guān)作用，可能與其含有較多的飽和脂肪酸有關(guān)，后者可導(dǎo)致胰島素抵抗及尿酸排泄減少2012年ACR痛風(fēng)指南鼓勵痛風(fēng)患者攝入低脂/脫脂奶制品（證據(jù)等級：B級）Choi

HK,

et

al.

N

Engl

J

Med,2004,350(11):1093-1103.Choi

HK,

Liu

S,

Curhan

G.

Arthritis

Rheum,2005,52(1):283-289.蔬菜蔬菜中的萵筍、菠菜、蘑菇、四季豆、菜花等均含豐富的嘌呤，很多痛風(fēng)的患者對該類食物心存畏懼研究表明，富含嘌呤的蔬菜的消耗量與痛風(fēng)發(fā)病率的增加無相關(guān)性2012年ACR痛風(fēng)指南鼓勵痛風(fēng)患者攝入蔬菜（證據(jù)等級：C級）Choi

HK,

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al.

N

Engl

J

Med,2004,350(11):1093-1103其他2012年ACR痛風(fēng)指南還指出痛風(fēng)患者應(yīng)限制蔗糖、甜點(diǎn)心和食鹽（包括醬油和調(diào)味肉湯）的攝入（證據(jù)等級：C級）飲食對痛風(fēng)的影響傳統(tǒng)的危險因素內(nèi)臟、紅肉、海鮮、啤酒、烈酒及利尿劑新發(fā)現(xiàn)的危險因素富含果糖或甜味的軟飲料、果汁、富含糖分的水果潛在保護(hù)因素奶制品、豆制品、蔬菜、維生素C中性因素總蛋白質(zhì)的攝入、含嘌呤豐富的蔬菜豆類及豆制品以往認(rèn)為豆類食品可升高血尿酸，誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作事實上，豆類尤其是豆制品不但不會引起血尿酸水平增高，反而可降低血尿酸，它們是痛風(fēng)的保護(hù)因素主要的機(jī)制嘌呤豐富，可增加血尿酸水平同時具有促進(jìn)尿酸排泄的作用，且以后者的作用更為顯著豆制品比豆類更加顯著——豆制品在存儲和加工的過程中會流失一些嘌呤成分結(jié)論——鼓勵痛風(fēng)患者增加豆制品的攝入，而不是限制Yamakita

J,

et

al.

Adv

Exp

Med

Biol

1998

;431

839-42Teng

G

G,

et

al.

Arthritis

Rheumatol,

2015,67(7):1933-1942.咖啡、巧克力不但不會誘發(fā)痛風(fēng)，且與血尿酸呈負(fù)相關(guān)男性每日攝入4-5杯咖啡及6杯及以上者較不飲咖啡者痛風(fēng)的發(fā)病率分別減低40%及59%女性每日攝入1-3杯咖啡及4杯及以上者較不飲咖啡者痛風(fēng)的發(fā)病率分別降低22%及57%對于習(xí)慣飲咖啡的痛風(fēng)患者，不必限制其攝入對無此習(xí)慣者也不推薦通過過度飲用咖啡來降低血尿酸Choi

HK,

Curhan

G.

Am

J

Clin

Nutr,2010,92(4):922-927.Bhatti

SK.

Curr

Opin

Clin

Nutr

Metab

Care,2013,16(6):688-697.茶茶葉本身對血尿酸及痛風(fēng)的發(fā)病無影響經(jīng)常飲茶的患者增加了機(jī)體水化，利于腎臟尿酸排泄，可能對痛風(fēng)存在益處限制卡路里攝入可降低尿酸13例男性痛風(fēng)患者，平均BMI30飲食方案1600kcal/d，碳水化合物40%，蛋白質(zhì)30%，脂肪30%不限制肉類攝入，增加魚類攝入16周后平均減重7.7kg，血尿酸從570umol/l降至

470umol/l（18%），痛風(fēng)月發(fā)作次數(shù)從2.1降至0.6在制定痛風(fēng)患者飲食方案時不僅僅應(yīng)關(guān)注食物嘌呤含量，還要控制總的卡路里攝入量Dessein

PH

et

al,

Ann

Rheum

Dis.

2000;59(7):539-43地中海飲食特點(diǎn)高消耗量——水果、蔬菜、粗糧、豆類中等消耗量——魚、家禽低消耗量——全脂奶制品、紅肉及其制品使用橄欖油烹調(diào)食物飲用小到中等量的紅酒意大利ATTICA研究，橫斷面研究，n=2380

遵從地中海飲食可降低70%的高尿酸血癥，OR

0.3，95%CI(0.11-0.82)

尿酸水平與其對地中海飲食的遵從性、攝入水果/奶制品總量和低脂奶制品呈負(fù)相關(guān)，與紅肉和軟飲料的攝入量呈正相關(guān)Teng

GG

et

al,

Arthritis

Care

Res

(Hoboken).

2013,65(9):1432-40痛風(fēng)的飲食治療飲食控制不只是低嘌呤重視新發(fā)現(xiàn)的危險因素——果糖不同食物的影響不同——避免、限制、鼓勵限制熱卡，減輕體重飲食控制重要，但不能代替降尿酸藥物治療目錄痛風(fēng)患者為什么要控制飲食？痛風(fēng)患者如何控制飲食痛風(fēng)的藥物治療急性發(fā)作期——迅速控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作急性發(fā)作期過后糾正高尿酸血癥——降尿酸治療（ULT）預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎的再次復(fù)發(fā)控制急性發(fā)作有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有效的三類藥秋水仙堿NSAID激素盡快治療，足量藥物和適當(dāng)療程對沒有并發(fā)癥的病人，NSAIDs是首選治療聯(lián)合治療：最常用NSAIDs+秋水仙堿有時NSAIDs+激素（關(guān)節(jié)內(nèi)注射或口服）上藥無效、不耐受或不能用（如腎功能不全）——IL-1拮抗劑安康信的特點(diǎn)依托考昔結(jié)構(gòu)中不含磺胺基，可用于對磺胺藥物過敏患者2-6口服吸收良好，生物利用度近100%1324分鐘急速起效，24小時持久有效12依托考昔強(qiáng)效緩解GA疼痛24-30，并有效改善患者的炎癥反應(yīng)25,29

依托考昔對COX-2選擇性最高8，較傳統(tǒng)NSAIDs顯著降低胃腸道風(fēng)險達(dá)56%16

不增加心血管風(fēng)險。依托考昔與食物同服不受影響，每日一次，使用更方便5標(biāo)準(zhǔn)誤）布洛芬

400

mg(n=48)安慰劑(n=49)依托考昔

60

mg(n=75)依托考昔

120

mg(n=76)0

1

2

3

4

5

6

7

8服藥后時間(小時)0.50.01.0痛緩解評分LS均1.值5

(2.02.53.03.512.Malmstrom

K,

et

al.

Clin

Ther.

2004;26:667–679.12

24引自Malmstrom

K,et

al.Clin

Ther.2004;26:667–679.依托考昔和布洛芬與安慰劑相比，P均≤0.001以上結(jié)論由依托考昔片120mg得出。目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是治療骨關(guān)節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征，治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。治療骨關(guān)節(jié)炎最大推薦劑量為每天不超過60mg；治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最大推薦劑量為每天不超過120mg,最長不超過8天一項評價起效時間的臨床研究顯示12,b：依托考昔24分鐘急速起效，24小時持久有效預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎的再次復(fù)發(fā)方案秋水仙堿（0.5mg，每日1-2次）（A級）低劑量NSAIDs

（C級）對秋水仙堿和NSAIDs都不耐受或有禁忌或無效者低劑量潑尼松（≤10mg/日）

（C級，爭議大）IL-1受體阻滯劑——超適應(yīng)癥使用療程至少6個月（A級）無痛風(fēng)石尿酸達(dá)標(biāo)后3個月（B級）有痛風(fēng)石尿酸達(dá)標(biāo)后6個月（C級）38痛風(fēng)治療急性期－－迅速控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作急性發(fā)作期過后–預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎的再次復(fù)發(fā)–糾正高尿酸血癥——降尿酸治療降尿酸治療的目標(biāo)治療目標(biāo)所有的痛風(fēng)患者sUA的目標(biāo)值應(yīng)<6mg/dl（A級證據(jù)）查體（視診或觸診）有痛風(fēng)石的患者sUA應(yīng)更低（<5mg/dl，B級證據(jù)）以保證持久地改善癥狀和體征痛風(fēng)是可“治愈”的疾病長期維持血尿酸（sUA）＜6mg/dl使痛風(fēng)不再發(fā)作已沉積的尿酸鹽晶體（MSU）及痛風(fēng)石溶解并不再沉積降尿酸藥物嘌呤氧化酶抑制劑—別嘌醇—非布司他促尿酸排泄藥物—苯溴馬隆—丙磺舒—lesinurad（國外III期臨床試驗中）尿酸酶—Pegloticase（國內(nèi)未上市）別嘌醇——抑制合成藥0.1g/d起始，逐漸加量至0.6g/d療效切確，價格便宜嚴(yán)重不良反應(yīng)——別嘌醇高敏反應(yīng)綜合征（

AHS

）發(fā)生率0.1%~0.4%，死亡率20%服用20天~180天內(nèi)均可發(fā)生高危因素：利尿劑、腎功能不全、新近使用漢族人（HLA-B*5801陽性率15%~20%）Hung

SI,

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci,2005,102:4134-4139苯溴馬隆促尿酸排泄藥的適應(yīng)證年齡<60歲，腎功能正常常規(guī)飲食下24h尿尿酸排泄<1000mg無腎結(jié)石苯溴馬隆可用于輕中度腎功能不全的痛風(fēng)患者（CKD

2期和3期）苯溴馬隆

25－50

mg

qd，早餐后服用腎功能正常苯溴馬隆

25－100

mg

qd苯溴馬隆無嚴(yán)重的過敏反應(yīng)抑制腎小管尿酸重吸收，增加尿酸排泄增加尿路結(jié)石的發(fā)生率—合并尿路結(jié)石或有尿路結(jié)石病史禁用—使用前行泌尿系影像學(xué)檢查以排除尿路結(jié)石—24h尿尿酸>800mg/24h，禁用—堿化尿液至pH6.5左右43非布司他屬非嘌呤類，與別嘌呤醇結(jié)構(gòu)不同，與別嘌醇無交叉過敏可用于別嘌呤醇過敏的患者對黃嘌呤氧化酶的抑制作用比別嘌呤醇更強(qiáng)對別嘌呤醇無效的痛風(fēng)患者改為febuxostat后有效80mg/d非布司他優(yōu)于別嘌醇300mg/d與別嘌呤醇代謝途徑也不同別嘌呤醇及其活性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇主要經(jīng)腎臟代謝，因此腎功能不全時使用別嘌呤醇易出現(xiàn)毒副作用主要經(jīng)肝臟代謝為葡糖苷酸，幾乎不經(jīng)腎臟代謝，因此中度腎功能不全時降尿酸作用不受影響氯沙坦用于治療高血壓的口服血管緊張素II受體拮抗