藥理學(xué)課件：胰島素與口服降糖藥

*胰島素與口服降糖藥

Insulinandoralhypoglycemicdrugs糖尿病定義與臨床表現(xiàn)糖尿病（Diabetesmellitus)是由于胰島素分泌絕對或相對不足引起的漸進性代謝紊亂綜合征臨床表現(xiàn)：早期以高血糖為代表的糖代謝紊亂，并伴有脂肪和蛋白質(zhì)代謝改變多飲、多食、多尿、體重減輕胰島素

葡萄糖利用，肝糖原分解血糖

蛋白質(zhì)、脂肪合成滲透性利尿三多一少糖尿病患病率不斷攀升糖尿病的病因遺傳因素肥胖氧化應(yīng)激飲食結(jié)構(gòu)精神神經(jīng)因素活動不足并發(fā)癥：長期高血糖及高血脂可加速動脈粥樣硬化，引起心腦血管疾病、腎臟病變、致盲、糖尿病足等多種并發(fā)癥相關(guān)知識胰腺是人體的第二大消化腺，在胃的后方，橫行于腹后壁，相當于第一、二腰椎間的水平。胰腺的內(nèi)分泌部分成為胰島，內(nèi)含4種細胞:A細胞(20%)：胰高血糖素B細胞(60-70%)：胰島素D細胞(10%)：生長抑素PP細胞(很少)：胰多肽胰島InsulinProductionandType1Diabetes1.mp4肝糖原糖異生進食后血糖的變化餐后2h血糖:

<7.8mmol/L空腹血糖:3.5-6.1mmol/L

糖尿病的診斷：簡單的診斷標準（1997，美國糖尿病協(xié)會ADA）若伴有糖尿病典型癥狀時，任意時間血糖>11.1mmol/L

空腹血糖以及OGTT（糖耐量實驗）糖化血紅蛋白Alc≥6.5%（反映近3個月內(nèi)的血糖平均值）胰島素B細胞功能檢測（C肽釋放測定實驗）并發(fā)癥檢查病因以及發(fā)病機制檢查正常糖尿病前期糖尿病FPG3.9-6.0mmol/L6.1-6.9mmol/L（IFG)≥7.0mmol/L(DM)OGTT2h＜7.7mmol/L7.8-11.1mmol/L(IGT)≥11.1mmol/L(DM)胰島功能受損胰島素抵抗糖尿病分型1型糖尿?。ㄗ陨砻庖撸㊣nsulinProductionandType1Diabetes2.mp42型糖尿病whatistype2diabetes.mp4胰島素抵抗主要是指人體組織（主要是肝臟、脂肪、肌肉）對胰島素敏感性低下，導(dǎo)致胰島素降血糖作用減弱。表現(xiàn)為組織攝取、利用葡萄糖能力下降其他特殊類型糖尿病妊娠糖尿病兩種類型糖尿病的比較1型糖尿病2型糖尿病發(fā)病年齡小于30歲，多數(shù)小于16歲多數(shù)大于40歲起病方式多數(shù)起病急，癥狀明顯起病緩慢，癥狀可不明顯體重消瘦居多肥胖較多酮癥傾向常見少見免疫學(xué)改變多數(shù)有胰島素自身抗體存在無胰島素治療依賴胰島素不依賴胰島素1、終身疾病，治療應(yīng)遵循“五大要素”的原則：①

飲食控制（不僅僅是少吃或不吃）適當運動（四個“微微”）③藥物治療（口服藥物或胰島素）④血糖自我監(jiān)測（每天1次，不同時段）糖尿病教育（醫(yī)生和患者共同參與）2、注意低血糖反應(yīng)3、評估內(nèi)分泌功能（糖耐量＋胰島素釋放、HbA1C）4、評估糖尿病慢性并發(fā)癥（心、腦、腎、血管）5、根據(jù)評估結(jié)果制定合理方案

糖尿病的治療：飲食-運動-藥物糖尿病藥物治療胰島素口服降血糖藥物磺酰脲類(Sulfonylureas)雙胍類(Biguanides)胰島素增敏藥(Insulinsensitiser)α-葡萄糖苷酶抑制藥(α-glucosidaseinhibitors)餐時血糖調(diào)節(jié)劑(Prandialglucoseregulators)

Insulin發(fā)現(xiàn)史1923,NobelPrizeBanting

andBestwithadiabeticdog1965年9月17日，首次在中國人工合成胰島素。這也是世界上第一個蛋白質(zhì)的全合成。這一成果促進了生命科學(xué)的發(fā)展，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時代-分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基胰島素胰島素總量:18-40U/d(0.2-0.5U/kg)

基礎(chǔ)水平:一半0.5-1U/h

餐后水平:一半6U/h肥胖或胰島素抵抗：4倍胰島素量

胰島素的分泌規(guī)律【藥理作用】

調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，影響某些離子轉(zhuǎn)運糖代謝增加糖的去路：促進細胞攝取，增加肝糖原生成，增加葡萄糖的氧化、磷酸化，使糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹镜葴p少糖的來源：即抑制肝糖原分解及抑制甘油、乳酸及氨基酸等非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瑴p少糖原異生，使血糖來源少，血糖降低血糖食物糖消化，吸收肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生氧化分解CO2+H2O糖原合成肝（?。┨窃姿嵛焯峭緩降绕渌侵?、氨基酸合成代謝脂肪、氨基酸血糖來源和去路血液中的葡萄糖濃度：3.8-6.1mmol/L

2、脂肪代謝促進合成：激活脂肪組織中的丙酮酸脫氫酶，使丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰CoA的反應(yīng)加速；還能促進脂蛋白脂肪酶的合成，加速脂肪組織從血中攝取脂肪酸抑制分解：降低釋放脂肪酸和甘油的速度，使肝臟氧化脂肪酸及生成酮體的速度也相應(yīng)下降（糖尿病患者由于糖代謝障礙，能量不足而通過脂肪酸大量氧化供能，酮體產(chǎn)生↑，造成酮癥酸中毒，胰島素具有一定的治療作用）3、蛋白質(zhì)代謝促進合成，抑制分解原因：胰島素能促進氨基酸通過細胞膜進入細胞內(nèi)并促進其活化，增加DNA和RNA的合成，進而促進蛋白質(zhì)的合成；同時抑制蛋白分解，促進機體生長4、對Ｋ離子轉(zhuǎn)運的影響增加細胞內(nèi)鉀濃度原因：可以激活Na-K-ATP酶，促進K+內(nèi)流，使細胞外K+降低，細胞內(nèi)K+濃度升高，可糾正臨床上細胞內(nèi)缺鉀，防止心梗時的心律失常５、其他作用

胰島素能引起交感神經(jīng)興奮和骨骼肌血管擴張，可加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流。近來報道胰島素具有促進細胞生長作用胰島素的分泌機制胰島素受體的結(jié)構(gòu)胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個

-亞單位兩個

-亞單位

-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位

-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。胰島素的作用機制靶器官：肝臟、骨骼肌、脂肪體內(nèi)過程易被蛋白酶水解破壞，口服無效，需注射給藥皮下注射吸收快，但代謝快，作用維持時間短肝、腎滅活，肝、腎功能不良者藥物滅活時間延長起效快，可用于重癥患者搶救為了延長作用時間，可制成中、長效制劑加入堿性蛋白質(zhì)（精蛋白）和鋅，使其等電點接近體液PH值，降低其溶解度，提高穩(wěn)定性。這類制劑均為混懸劑，經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢吸收，作用維持時間延長。不可靜脈注射。Extentanddurationofactionofvarioustypesofinsulin

分類藥物注射途徑作用時間（h）給藥時間開始高峰維持速效賴脯胰島素皮下0.1~0.2514-5餐前，3~4次/日天冬胰島素賴谷胰島素短效正規(guī)胰島素靜脈立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前0.5h，3~4次/日中效中性精蛋白鋅胰島素皮下2~54~612~18早餐或晚餐前1h，1~2次/日長效甘精胰島素皮下1~1.54~611~24早餐或晚餐前1h，1次/日地特胰島素胰島素制劑及其作用時間胰島素筆用于95%的使用胰島素的病人胰島素泵【臨床應(yīng)用】1.1型糖尿病

尤其是幼年型糖尿病，胰島素是唯一有效的治療藥物2.2型糖尿病

經(jīng)飲食控制或口服降糖藥未能控制者【臨床應(yīng)用】3.繼發(fā)性糖尿病

如因垂體疾病，胰腺疾病，胰腺切除，藥物及化學(xué)物質(zhì)等引起的疾病4.糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者酮癥酸中毒非酮癥高滲性糖尿病昏迷其他：合并重度感染、消耗性疾病、甲亢、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病5.細胞內(nèi)缺鉀臨床上合用葡萄糖、胰島素，促進鉀內(nèi)流，糾正細胞內(nèi)缺鉀胰島素應(yīng)用新共識：該出手時就出手！2011年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會發(fā)布《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國專家共識》指出：新診斷2型糖尿病患者（HbA1c≥9.0%）同時合并明顯臨床癥狀，或合并嚴重并發(fā)癥，或兩種及其以上口服降糖藥次大劑量治療3個月后仍不達標者（HbA1c≥7.0%），應(yīng)啟動胰島素治療不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)

一般反應(yīng)輕微而短暫,如蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,偶見過敏性休克多為牛胰島素所致，可改用高純度的胰島素或人胰島素

可用H1受體阻斷藥及糖皮質(zhì)激素治療

常見癥狀：多為胰島素用量過大或未按時進食所致。此時患者出現(xiàn)饑餓感，出汗，心悸，焦慮，震顫等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)昏迷，驚厥，休克，甚至死亡

搶救辦法：一般輕者口服糖水重者應(yīng)立即靜脈注射50%的葡萄糖注射液20-40ml進行救治

需特別注意：有些老年患者發(fā)生低血糖時，往往缺乏典型癥狀，迅速表現(xiàn)為昏迷，稱為“無警覺性低血糖昏迷”2.低血糖癥急性耐受：常由并發(fā)感染，創(chuàng)傷，手術(shù)，情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)所致①血中抗胰島素物質(zhì)（如腎上腺皮質(zhì)激素）增多②酮癥酸中毒時游離脂肪酸和酮體增多，妨礙葡萄糖的攝取利用③胰島素與受體結(jié)合減少慢性耐受：①體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體②胰島素受體水平發(fā)生變化，胰島素與受體親和力下降③葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常，妨礙胰島素正常發(fā)揮作用3.耐受性-胰島素抵抗【藥物相互作用】1.利尿藥：

噻嗪類、速尿、氯苯甲噻嗪—抑制內(nèi)源性胰島素分泌2.糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等：升高血糖，拮抗胰島素作用3.甾體激素避孕藥：影響胰島功能4.

-受體阻斷劑：阻斷低血糖時的代償性升血糖反應(yīng)，且可掩蓋心率加快等早期低血糖癥狀，可致嚴重低血糖5.保泰松：

加強胰島素作用6.乙醇：抑制糖異生，減少肝臟的葡萄糖輸出

應(yīng)用胰島素的糖尿病人大量飲酒

嚴重低血糖，甚至死亡

戒酒糖尿病藥物治療胰島素口服降血糖藥物磺酰脲類(Sulfonylureas)雙胍類(Biguanides)胰島素增敏藥(Insulinsensitiser)α-葡萄糖苷酶抑制藥(α-glucosidaseinhibitors)餐時血糖調(diào)節(jié)劑(Prandialglucoseregulators)一、磺酰脲類常用藥物

第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧）氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）：作用最強格列吡嗪（美吡噠）格列美脲（佳和洛）格列喹酮（糖適平）第三代：格列齊特（達美康）:作用溫和，抗血小板磺酰脲類(Sulfonylureas)【藥理作用及作用機制】1.降血糖作用對胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，

嚴重的糖尿病人療效亦不佳

與磺酰脲受體結(jié)合，阻滯鉀外流，誘發(fā)鈣內(nèi)流機制：

1）刺激胰島

細胞釋放胰島素，反復(fù)用藥可使

細胞增生2）增強靶細胞受體對胰島素的敏感性3）抑制胰高血糖素分泌2.對水排泄的影響氯磺丙脲、格列苯脲

促進抗利尿激素分泌

抗利尿作用

用于尿崩癥但可產(chǎn)生稀釋性低血鈉癥，對糖尿病人不利其他降糖藥均無此作用3對凝血功能的影響格列齊特、格列波脲

減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復(fù)纖溶活力作用預(yù)防減輕微血管并發(fā)癥

2.尿崩癥氯磺丙脲、格列苯脲

可促進抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g/日可使尿量明顯減少1)胰島功能尚存的輕、中度糖尿病與胰島素、雙胍類或葡萄糖苷酶抑制劑有相加作用一般不主張加用磺酰脲類的其它制劑2)對胰島素產(chǎn)生耐受性的病人

【臨床應(yīng)用】

1.糖尿病【不良反應(yīng)】

本類藥物比較安全，不良反應(yīng)發(fā)生率約4%1.常見不良反應(yīng)

胃腸道不適，惡心，腹痛，腹瀉

老年患者不宜用氯磺丙脲、格列苯脲，新型磺酰脲類較少引起低血糖2.低血糖反應(yīng)

嚴重反應(yīng)為持久性低血糖

3.其他中樞神經(jīng)癥狀:如精神錯亂，眩暈，嗜睡，共濟失調(diào)白細胞和血小板減少膽汁郁積性黃疸及肝損害，大劑量氯磺丙脲更易發(fā)生甲狀腺功能減退在動物大劑量可引起畸胎，孕婦禁用1.口服吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率高2.多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物,經(jīng)尿排泄3.甲苯磺丁脲作用最弱，維持時間最短，氯磺丙脲t1/2較長，連續(xù)服用5-6天血藥濃度達高峰，每日只需給藥一次，增量應(yīng)慎重【體內(nèi)過程】

【藥物相互作用】1.與高血漿蛋白結(jié)合率藥物合用

競爭蛋白結(jié)合位點（如保泰松，水楊酸鈉，吲哚美辛，雙香豆素，磺胺類，青霉素等）

游離藥物濃度上升

低血糖反應(yīng)。2.氯丙嗪，糖皮質(zhì)激素，噻嗪類利尿藥，口服避孕藥均可降低磺酰脲類的降血糖作用二、雙胍類

常用藥物甲福明（二甲雙胍）、苯乙福明（苯乙雙胍，降糖靈）藥理作用

雙胍類的作用與磺酰脲類相比有兩點不同：①能明顯降低糖尿病患者的血糖；但對正常人血糖無影響③在胰島功能喪失時仍有降糖作用唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物1.減少葡萄糖在腸道的吸收，減少肝內(nèi)糖異生

2.促進組織攝取葡萄糖，增加肌肉組織中糖的無氧酵解3.改善胰島素與受體結(jié)合，增強胰島素作用4.拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質(zhì)的作用5.降低低密度脂蛋白、膽固醇等，延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生降血糖作用機制【藥理作用及機制】不刺激

細胞,不增加胰島素分泌，對正常血糖沒有作用EuglycemicAgent調(diào)血糖藥【體內(nèi)過程】口服易吸收，起效快，作用維持短血漿蛋白結(jié)合率低幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄【應(yīng)用】1.輕、中度2型糖尿病，尤適用于肥胖者2.與胰島素和/或磺酰脲類合用于中、重度患者，以減少胰島素用量【不良反應(yīng)】

口臭，胃腸道反應(yīng)巨幼紅細胞性貧血增加糖的無氧酵解而不相應(yīng)增加有氧氧化所致苯乙雙胍(DBI)發(fā)生率高，可致死二甲雙胍較少引起乳酸性酸血癥，胃腸道反應(yīng)亦較小1.一般不良反應(yīng)2.乳酸性酸血癥3.肝腎功能不良三、胰島素增敏藥胰島素抵抗（insulinresistance）是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的主要原因，胰島素增敏藥可降低機體胰島素抵抗性，使胰島素能正常發(fā)揮作用主要為噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括：羅格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）增強肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性，改善糖及脂肪的異常代謝，降低空腹血糖藥理作用1.降低血糖2.改善脂肪代謝紊亂激活脂肪酸代謝的調(diào)控基因，降低血漿中游離脂肪酸、增加HDL水平PPAR

激活增加胰島素的活性PPAR

RXRPPAR

激動劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.降血糖作用機制：

過氧化物酶體增殖活化

受體（PPAR

）激動劑增加脂肪細胞數(shù)量，改善其對insulin的敏感性增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的合成，促進葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運增強insulin的信號傳遞降低TNF-α的表達，減少其引起的insulin抵抗改善胰島B細胞功能，抑制B細胞的衰退只適用于胰島功能尚存的Ⅱ型糖尿病及胰島素受體敏感性降低患者不良反應(yīng)：低血糖、水腫、體重增加等抑制糖的分解延緩糖的吸收競爭性抑制

－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋寡糖小腸細胞餐后血糖峰值降低四、

-葡萄糖苷酶抑制劑

延緩糖的吸收3210消化/吸收十二指腸空腸回腸加用拜唐蘋后未用拜唐蘋阿卡波糖(Acarbose,拜糖平)用于輕、中度Ⅱ型糖尿病主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)降血糖作用機制減慢淀粉等碳水化合物水解產(chǎn)生葡萄糖，延緩葡萄糖吸收，

不影響乳糖消化吸收競爭性抑制小腸中

-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷鍵水解五、其他1

瑞格列奈、那格列奈為新型的非磺酰脲類口服降