鈣抗劑治療高血壓的研究進(jìn)展

鈣抗劑治療高血壓的研究進(jìn)展

高血壓是一種由多種因素引起的疾病。長(zhǎng)期患有高血壓病會(huì)造成對(duì)重要靶器官心、腦、腎的損害,引起各種并發(fā)癥,尤其是心腦血管疾病。而心腦血管疾病是我國(guó)人群首位死因。我國(guó)40歲以上人群中,每年約300萬(wàn)人死于心腦血管疾病,占總死亡人數(shù)的44.4%近年來(lái),相繼公布的ALLHAT、VALUE、ACTION等大型試驗(yàn)結(jié)果,表明鈣拮抗劑尤其是長(zhǎng)效鈣拮抗劑在高血壓治療中具有其他類降壓藥無(wú)法比擬的臨床優(yōu)勢(shì),成為目前循證依據(jù)最多、應(yīng)用最為廣泛的降壓藥。現(xiàn)將鈣拮抗劑治療高血壓的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用綜述如下。1鈣抗劑的發(fā)展和特點(diǎn)2鈣抗劑的降壓效果和臨床應(yīng)用2.1兩組患者治療前后血壓變異性反應(yīng)的比較正常人血壓24h存在晝夜節(jié)律波動(dòng),日間上升,夜間下降,呈雙峰-谷的“杓型”曲線,高血壓晝夜節(jié)律多消失,呈非“杓型”。動(dòng)態(tài)血壓參數(shù):24hSBP、nSBP、nDBP、24hSBPV、nSBPV、nDBPV高于治療后高血壓,表明高血壓與夜間血壓持續(xù)增高和波動(dòng)程度大有關(guān),使心血管系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間負(fù)荷過重,導(dǎo)致高血壓并發(fā)癥的發(fā)生。用左旋氨氯地平高血壓患者通過4~8周用藥,動(dòng)態(tài)血壓:24hSBP、nSBP、nDBP、24h脈壓差明顯降低清晨時(shí)段血壓升高、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變,導(dǎo)致心腦血管疾病高發(fā),腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在這一時(shí)段顯著增加49%。長(zhǎng)效鈣拮抗劑半衰期長(zhǎng),能夠有效控制24h血壓。VALUE研究24h動(dòng)態(tài)血壓分析結(jié)果提示,與ARB纈沙坦相比,長(zhǎng)效鈣拮抗劑氨氯地平在控制清晨血壓方面更具優(yōu)勢(shì)2.2對(duì)左室張力的影響高血壓時(shí),血管內(nèi)皮功能受損,有利于動(dòng)脈粥樣硬化的形成。保護(hù)血管內(nèi)皮功能是心血管疾病治療的一個(gè)新的發(fā)展趨勢(shì),內(nèi)皮也正成為新的心血管疾病治療“靶點(diǎn)”。研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度是反映動(dòng)脈硬化敏感的特異性指標(biāo),它能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)心腦血管病事件,還可用于評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)動(dòng)脈硬化的逆轉(zhuǎn)或消退作用。有研究原發(fā)性高血壓患者隨著血壓持續(xù)升高,長(zhǎng)期外周阻力增大,心室壁張力過高,心肌組織處于超負(fù)荷狀態(tài),易出現(xiàn)左心室壁增厚、心臟向心性肥大及心臟重量增加,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)離心性肥大。苯磺酸左旋氨氯地平能有效地減輕和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,改善左室重塑,且不良反應(yīng)輕微、患者依從性好臨床觀察發(fā)現(xiàn),許多高血壓病患者同時(shí)存在左室舒張功能不全。有研究高血壓的轉(zhuǎn)歸77%是腦卒中,因此我國(guó)心腦血管疾病防治重點(diǎn)是腦卒中。高血壓是影響腦卒中的發(fā)病因素中最可控制的,收縮壓下降20mmHg或舒張壓下降10mmHg,腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降40%~50%。在常用的5類降壓藥中,在降壓幅度相同的情況下,鈣拮抗劑降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的效果明顯優(yōu)于其他藥物。大規(guī)模臨床試驗(yàn),包括歐洲收縮期高血壓臨床試驗(yàn)、ACTION、INSIGHT、ASCOT、VALUE以及中國(guó)的FEVER等,已經(jīng)確立了鈣拮抗劑在防治腦血管病方面的積極地位有研究證明苯磺酸左氨氯地平具有更好的降壓作用的同時(shí),能降低血肌酐及β2.3空腹血糖和空腹胰島素有研究對(duì)有明確胰島素抵抗的高血壓病患者,分別給予地爾硫卓和賴諾普利,經(jīng)過12周的觀察,發(fā)現(xiàn)地爾硫卓對(duì)高血壓病患者的空腹血糖和空腹胰島素均有下調(diào)效果。循證醫(yī)學(xué)證明ACEI具有胰島素增敏作用,而該研究則發(fā)現(xiàn)地爾硫卓較賴諾普利的效果更為顯著,可改善高血壓病患者的胰島素抵抗,它在降壓的同時(shí)不影響糖代謝,是繼ACEI及血管緊張素受體阻滯劑后較好的降壓藥2.4鈣抗劑是現(xiàn)代降壓策略下的藥物組成藥物研究表明,高血壓?jiǎn)嗡幹委熂s有40%~60%的患者存在不足,具有單藥達(dá)標(biāo)率最高的CCB也可能有40%左右的患者存在治療不足。大部分高血壓患者需采用聯(lián)合方案才能降壓達(dá)標(biāo)?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)支持的聯(lián)合降壓組合有:鈣拮抗劑和ACEI或ARB、鈣拮抗劑和利尿劑、鈣拮抗劑和β阻滯劑、利尿藥和β阻滯劑、利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、α阻滯劑和β阻滯劑。其中CCB為最多的推薦組合之一。循證研究證實(shí),以長(zhǎng)效CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,是一種由現(xiàn)代降壓策略優(yōu)化的、最具優(yōu)勢(shì)的降壓方案1.1第一代鈣拮抗劑的代表是硝苯地平,其通過抑制鈣離子內(nèi)流松弛血管平滑肌、擴(kuò)張周圍小動(dòng)脈、降低外周血管阻力從而使血壓下降。第一代鈣拮抗劑均是短效制劑,個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間的藥物血漿濃度波動(dòng)大、生物利用度低、量效關(guān)系難以預(yù)測(cè)。1.2第二代鈣拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改善,與第一代相比血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)、作用的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、起效較慢,血管擴(kuò)張所致的副作用減少?？蛇x擇性作用于血管平滑肌,降低心肌耗氧量,對(duì)缺血性心肌有保護(hù)作用。但其生物利用度仍很低,峰谷血漿波動(dòng)亦較大。1.3第三代鈣拮抗劑的代表藥物是氨氯地平,其是鈣離子內(nèi)流阻滯劑,阻滯血管平滑肌和心肌細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),舒張外周小動(dòng)脈,使外周阻力降低,從而心肌的耗氧量減少。擴(kuò)張缺血和正常區(qū)的冠狀動(dòng)