復(fù)方氨氯地平阿托伐他汀鈣片處方研究

復(fù)方氨氯地平阿托伐他汀鈣片處方研究

高血壓和冠狀動脈粥樣硬化屬于心腦血管疾病。冠狀動脈疾病已成為各種致命疾病的主要類型。世界人均年收入約1500萬人死于心腦血管疾病。多達一(商品名:Caduet)由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn),是第1種治療高血壓和血脂異常的固定劑量復(fù)方制劑,其組分為苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣,于2004年1月獲得FDA批準(zhǔn)作為處方藥在美國上市。2009年2月在中國上市。Caduet為高血壓或高血壓合并血脂異?；颊叩目箘用}粥樣硬化藥。本研究旨在以原研藥品為仿制對象,以崩解時間和體外溶出度為主要參考指標(biāo)篩選最優(yōu)處方,評價產(chǎn)品的質(zhì)量相似程度。儀器和試劑盒1主藥:cd.co阿托伐他汀鈣(印度CadilaHealthcareLiminted公司,批號:AVAIANJ05A,純度:99.9%,主藥1);氨氯地平(常州制藥廠有限公司,批號:CPC-044-M140701,純度:99.5%,主藥2);Caduet參比制劑(輝瑞公司,批號:J47456,規(guī)格:5mg/40mg);磷酸二氫鉀(國藥集團化學(xué)試劑有限公司,純度:99.5%,分析純);無水乙酸鈉(國藥集團化學(xué)試劑有限公司,純度:99.0%,分析純);冰醋酸(國藥集團化學(xué)試劑有限公司,純度:99.5%,分析純);鹽酸(東莞市東江化學(xué)試劑有限公司,含量:36.0%~38.0%,優(yōu)級純)。ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);包衣鍋(溫州制藥機械廠);TBH125片劑硬度儀(ERWEKAGmbH公司);CJY300B片劑脆碎度測試儀(上海黃海藥檢儀器廠);ZBIB智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠);SOTAXAT7自動溶出儀(瑞士Sotax公司)。方法和結(jié)果1軟材、軟粒的制備根據(jù)文獻將主藥1與碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉按等量遞加法混勻,加入黏合劑制軟材,20目篩制粒;再將主藥2與主藥1和輔料制得的粒子按遞加法混合均勻后,再加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻,壓片,包薄膜衣。黏合劑的配制:將聚山梨酯80溶解于50℃純化水中并且加入羥丙纖維素溶解,使溶液冷卻至室溫。2填充劑的篩選影響片劑制備的因素分別以含1.5%,3%,5%羥丙纖維素(HPC,型號:EF),按照“1”項下方法制備片劑。按《中華人民共和國藥典》(ChP)2015年版二部附錄方法考察崩解時間和溶出度。以pH6.8磷酸鹽緩沖液900mL為溶出介質(zhì),采用第二法,轉(zhuǎn)速為75r·min選擇3種微晶纖維素PH101,PH102和PH302作為填充劑進行考察,具體數(shù)據(jù)見表2。從表中數(shù)據(jù)可以看出,采用微晶纖維素PH101對溶出的效果最好。在原研制劑處方中含有3種填充劑,依次為微晶纖維素、碳酸鈣和預(yù)膠化淀粉。本研究在微晶纖維素型號選定的條件下,用3%HPC水溶液做黏合劑,考察生產(chǎn)的片劑預(yù)膠化淀粉和碳酸鈣用量對溶出的影響,見表3。從表中數(shù)據(jù)可以看出,預(yù)膠化淀粉和碳酸鈣30∶50時與參比制劑的擬合性最好。以微晶纖維素、碳酸鈣、預(yù)膠化淀粉和3%HPC水溶液做黏合劑用量考察,每個因素3水平,見表4,通過優(yōu)化實驗,選擇出最佳處方。評價指標(biāo):考察在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出行為,及與參比制劑的擬合f3面包硬度的影響原輔料名稱、作用及用量見表5。在處方驗證過程中考察了壓片硬度對溶出以及后續(xù)包衣的影響,壓片硬度分別為70~100N和100~150N。從表6可以看出,2種不同硬度下的片劑溶出結(jié)果相近,但硬度較低時(70~100N)脆碎度相對較大且包衣邊緣偶有殘缺,故選擇壓片硬度為100~150N。3.22溶出度測定及其擬合對自制2種片劑(制粒法:ZL,直接壓片法:ZY)和參比制劑(R)在pH6.8磷酸鹽溶液、pH4.5醋酸鹽溶液、pH1.0鹽酸溶液、pH7.0純化水4種介質(zhì)中的溶出度數(shù)據(jù)進行擬合,計算溶出曲線相似性f4溶出度模型擬合運用Weibull分布模型對最佳自制片劑和參比制劑中2種主要成分分別在pH6.8磷酸鹽溶液、pH4.5醋酸鹽溶液、pH1.0鹽酸溶液、pH7.0純化水4種介質(zhì)中的溶出度數(shù)據(jù)進行擬合,結(jié)果表明自制片劑和參比制劑在4種介質(zhì)中2種主藥的溶出曲線Weibull模型擬合結(jié)果均較好。Weibull模型的釋藥動力學(xué)參數(shù)見表8。濕法制粒工藝的制備本研究在檢索原研產(chǎn)品處方后,首先采用阿托伐他汀鈣內(nèi)加而苯磺酸氨氯地平外加的濕法制粒工藝,采用單因素設(shè)計實驗,以崩解時間和自制片劑與參比制劑溶出行為的f自制片劑和參比制劑在4種介質(zhì)中2種主藥的溶出曲線f2儀器2.14粘度選擇2.2單晶態(tài)蛋白質(zhì)的選擇2.3預(yù)束化淀粉和碳酸鹽的用量2.4劑量設(shè)計優(yōu)化3.1阿托伐他汀與羧酸鈉的合成將“3.1”確定的處方工藝中的苯磺酸氨氯地平與預(yù)膠化淀粉遞加法混合,然后加入阿托伐他汀鈣、