抗生素（藥物化學(xué)課件）

1928年9月15日，亞歷山大·弗萊明發(fā)明了青霉素，這使他在全世界贏得了25個(gè)名譽(yù)學(xué)位、15個(gè)城市的榮譽(yù)市民稱(chēng)號(hào)以及其他140多項(xiàng)榮譽(yù)，其中包括諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

圖中央是青霉菌，周?chē)侵虏〖?xì)菌。距青霉菌最遠(yuǎn)的細(xì)菌個(gè)大、色濃，活力十足；距青霉菌較近的細(xì)菌個(gè)較小、色較淺，活力較差；而最接近青霉菌的細(xì)菌個(gè)最小、色發(fā)白，顯然已經(jīng)死亡抗生素的起源1、1929年，弗來(lái)明發(fā)現(xiàn)了青霉菌可以殺滅革蘭陽(yáng)性菌。2、1940年，弗勞雷、錢(qián)恩將青霉素用于臨床，即盤(pán)尼西林。3、1942年，Waksman在美國(guó)細(xì)菌學(xué)會(huì)上提出了抗生素一詞。4、1945年，弗來(lái)明、弗勞雷、錢(qián)恩獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。模塊九

抗生素的性質(zhì)學(xué)習(xí)單元單元一、抗生素的性質(zhì)單元二、抗生素的性質(zhì)鑒別與配伍變化

單元一抗生素的性質(zhì)（一）

定義抗生素（antibiotics）是指某些微生物在代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)或合成的類(lèi)似物，這些物質(zhì)常以極小的濃度，對(duì)其它微生物的生長(zhǎng)具有抑制或殺滅作用，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。

來(lái)源生物合成（發(fā)酵）:青霉素、頭孢菌素化學(xué)全合成：氨芐西林、頭孢噻肟人工半合成：氯霉素、四環(huán)素

對(duì)天然抗生素通過(guò)結(jié)構(gòu)改造（目的）獲得增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴(kuò)大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力半合成抗生素臨床應(yīng)用抑制病原菌的生長(zhǎng)用于治療細(xì)菌感染性疾病具有抗腫瘤活性用于腫瘤的化學(xué)治療用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面免疫抑制和刺激植物生作用

按照化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為:β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)抗生素其他類(lèi)抗生素分類(lèi)β-內(nèi)酰胺環(huán)

β-內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

β-內(nèi)酰胺環(huán)是發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)，和細(xì)菌作用時(shí)

，

β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個(gè)原子組成，其分子張力較大，使其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定而易發(fā)生開(kāi)環(huán)導(dǎo)致失活。

青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)單環(huán)-β-內(nèi)酰胺類(lèi)碳青霉烯類(lèi)氧青霉素青霉烷砜類(lèi)結(jié)構(gòu)分類(lèi)

結(jié)構(gòu)特征：由β-內(nèi)酰胺環(huán)、氫化噻唑環(huán)及酰基側(cè)鏈構(gòu)成

β-內(nèi)酰胺環(huán)6-氨基青霉烷酸四氫噻唑環(huán)酰胺側(cè)鏈一、青霉素類(lèi)（一）概述

天然青霉素存在的不足：

不耐酸，只能注射給藥易產(chǎn)生耐藥性抗菌譜窄，僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)

在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基α位引入吸電子基團(tuán)，阻礙了青霉素在酸性條件下的電子重排，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性。如：非奈西林、阿度西林

1.耐酸青霉素結(jié)構(gòu)改造側(cè)鏈酰胺連有較大的取代基，具有較大的空間位阻，阻止了β-內(nèi)酰胺酶

的進(jìn)攻。如苯唑西林、雙氯西林

2.耐酶青霉素

源于對(duì)天然青霉素N的研究（其側(cè)鏈含有D-a-氨基己二酸單酰胺基

），后發(fā)現(xiàn)α-氨基是對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生活性的重要基團(tuán)。

如：氨芐西林、阿莫西林3.廣譜青霉素

源于對(duì)天然青霉素N的研究（其側(cè)鏈含有D-a-氨基己二酸單酰胺基

），后發(fā)現(xiàn)α-氨基是對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生活性的重要基團(tuán)。

如：氨芐西林、阿莫西林3.廣譜青霉素細(xì)胞壁的作用：決定著微生物細(xì)胞的形狀，保護(hù)其不因內(nèi)部高滲透壓而破裂細(xì)胞壁的主要成分：粘肽（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽）

（二）作用機(jī)制肽聚糖轉(zhuǎn)肽酶線型高聚物肽聚糖細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1、抑制細(xì)胞壁合成中的粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)胞壁的形成，細(xì)菌死亡。2、細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，哺乳動(dòng)物無(wú)，因而本類(lèi)藥物對(duì)哺乳動(dòng)物無(wú)影響，選擇性高，毒性小。3、G＋的細(xì)胞壁粘肽含量比G－高，因此本類(lèi)藥物對(duì)G＋作用比對(duì)G－高。是抗菌譜窄的原因。本類(lèi)藥物對(duì)人的毒性大嗎？主要中間體：6-氨基青霉烷酸（6-APA）產(chǎn)品的獲得：6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酰氯（酸酐）進(jìn)行縮合得到①酰氯法②酸酐法③DCC法（三）半合成方法（四）過(guò)敏反應(yīng)

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在生產(chǎn)過(guò)程中，如制鈉鹽、冷凍或噴霧干燥時(shí)，均易導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂，發(fā)生分子間聚合反應(yīng)，形成高分子聚合物。（五）過(guò)敏反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的過(guò)敏反應(yīng)較為常見(jiàn)，過(guò)敏源有外源性和內(nèi)源性?xún)煞N。

1.外源性的過(guò)敏原主要是青霉噻唑蛋白。與生產(chǎn)工藝水平有關(guān)。

2.內(nèi)源性過(guò)敏原則來(lái)自β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)自身聚合，而生成有致敏性的高分子化合物。

青霉素類(lèi)主要抗原決定簇是青霉噻唑基，發(fā)生較強(qiáng)烈的交叉過(guò)敏反應(yīng)。頭孢菌素類(lèi)抗生素的過(guò)敏原的主要抗原決定簇是7位側(cè)鏈為主的衍生物，所以頭孢菌素之間、頭孢菌素和青霉素類(lèi)之間是否發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，取決于7位側(cè)鏈。課堂互動(dòng)為何青霉素類(lèi)抗生素之間比頭孢菌素類(lèi)抗生素之間更容易發(fā)生交叉過(guò)敏？

青霉素鈉

化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽，又名芐青霉素鈉、青霉素G鈉鹽。（五）典型藥物***256

青霉素鈉

化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽，又名芐青霉素鈉、青霉素G鈉鹽。（五）典型藥物***2561.物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭或微有特異性臭；有引濕性，易吸潮；在水中極易溶解。2.化學(xué)穩(wěn)定性：干燥時(shí)較穩(wěn)定，可在室溫保存。遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效，水溶液在室溫放置易失效。（1）強(qiáng)酸性條件下或氯化高汞的作用下，開(kāi)環(huán)生成青霉醛：H+或HgCl2-CO22.化學(xué)穩(wěn)定性青霉醛（2）在稀酸溶液中（pH4.0）室溫條件下，開(kāi)環(huán)生成青霉二酸：

青霉二酸

pH=4++（3）在堿性條件下或某些酶（如β-內(nèi)酰胺酶）作用下，開(kāi)環(huán)。

青霉酸OH--CO2HgCl2+青霉醛青霉胺（4）遇到胺和醇時(shí)，胺和醇向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯。

RNH2orROH為什么青霉素G不能口服？其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑？3.制劑穩(wěn)定性不能口服，因?yàn)槲杆釙?huì)導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈水解和β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)而失去活性，只能注射給藥。游離的青霉素G是有機(jī)酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，臨床上常用其鈉鹽，增強(qiáng)其水溶性。其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。因此在臨床上通常用青霉素鈉的粉針劑，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。阿莫西林化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6〔（R）-（–）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羥氨芐青霉素。****256本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；味微苦；在水中微溶，在乙醇中幾乎不溶。阿莫西林化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羥基，堿性的氨基，有酸堿兩性。水溶液在pH6時(shí)比較穩(wěn)定。阿莫西林和氨芐西林具有相同的抗菌譜，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。

聚合反應(yīng)

阿莫西林及其它含有氨基側(cè)鏈的半合成β-內(nèi)酰胺抗生素，由于側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羥基，引起聚合反應(yīng)。

小結(jié)第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素一、青霉素類(lèi)結(jié)構(gòu)改造作用機(jī)制半合成方法過(guò)敏反應(yīng)典型藥物：青霉素、阿莫西林討論思考1.天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法有哪些？2.青霉素為什么會(huì)過(guò)敏，其交叉過(guò)敏性如何？3.青霉素以什么劑型在臨床應(yīng)用？為什么？模塊九

抗生素的性質(zhì)學(xué)習(xí)單元單元一、抗生素的性質(zhì)單元二、抗生素的性質(zhì)鑒別與配伍變化

單元一、抗生素的性質(zhì)（二）二、頭孢菌素類(lèi)（一）概述

天然的頭孢菌素有頭孢菌素C（cephalosporinC）和頭霉素C（cephamycin）

頭孢菌素C

頭霉素C67673322發(fā)展（1）第一代：20世紀(jì)60年代上市，頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林，頭孢氨芐、頭孢羥氨芐，頭孢克洛、頭孢拉定等。第一代頭孢菌素對(duì)G＋作用好，對(duì)G－作用弱。易對(duì)G－產(chǎn)生耐藥性。（2）第二代：70年代開(kāi)發(fā)上市，頭孢呋辛、頭孢孟多等，對(duì)G＋的作用與第一代相近，對(duì)G－作用強(qiáng)于第一代，抗酶性強(qiáng)。（3）第三代：70年代末到80年代初開(kāi)發(fā)上市。引入甲氧肟基（對(duì)酶有高度穩(wěn)定作用）和噻唑胺側(cè)鏈（增加藥物與細(xì)菌蛋白結(jié)合的親和力），耐酶、廣譜。包括頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶等。對(duì)G＋的作用比第一代弱，對(duì)G－作用強(qiáng)于第二代，對(duì)銅綠假單胞菌等有效。耐酶性強(qiáng)。噻唑胺甲氧肟基頭孢噻肟

頭孢曲松頭孢他啶噻唑胺甲氧肟基（4）第四代：80年代末到90年代初開(kāi)發(fā)上市。頭孢吡肟、頭孢立定。對(duì)G＋的作用比第一代強(qiáng)，對(duì)G－作用強(qiáng)于第三代，耐酶性更強(qiáng)。(5)第五代：相繼問(wèn)世。進(jìn)一步提高抗G－作用，提高酶穩(wěn)定性，減少腎毒性，延長(zhǎng)半衰期。

（二）典型藥物頭孢氨芐化學(xué)名：（6R,7R）-3-甲基-7-〔（R）-2-氨基-2-苯乙酰胺基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又稱(chēng)為先鋒霉素Ⅳ、頭孢力新。***67頭孢氨芐白色至微黃色結(jié)晶性粉末；在水中微溶;在固態(tài)比較穩(wěn)定，水溶液在pH8.5以下較穩(wěn)定，但在pH9以上則迅速被破壞。與含硝酸的硫酸溶液混合，可被氧化而顯黃色?？诜蘸?，對(duì)G+效果好，對(duì)革蘭陰性菌效果較差，臨床上主要用于各種感染的治療。青霉素與頭孢菌素的

穩(wěn)定性比較青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)1122334455667＊＊＊78＊＊1.張力：頭孢菌素類(lèi)四元－六元稠合環(huán)比青霉素類(lèi)的四元－五元稠合環(huán)張力小，比較穩(wěn)定。2.共軛：頭孢菌素類(lèi)的N上孤對(duì)電子能與2，3位雙鍵共軛，增加穩(wěn)定性。青霉素與頭孢菌素的

穩(wěn)定性比較青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)1122334455667＊＊＊78＊＊1.張力：頭孢菌素類(lèi)四元－六元稠合環(huán)比青霉素類(lèi)的四元－五元稠合環(huán)張力小，比較穩(wěn)定。2.共軛：頭孢菌素類(lèi)的N上孤對(duì)電子能與2，3位雙鍵共軛，增加穩(wěn)定性。氨曲南化學(xué)名：〔2S-〔2α,3β（Z）〕〕-2-〔〔〔1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔（2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基）氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧〕-2-甲基丙酸。三、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素23在水或甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解。耐受性好。未發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)，而且與青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)不發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等的治療。（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)藥物。按結(jié)構(gòu)類(lèi)型分為氧青霉素類(lèi)（克拉維酸）和青霉烷砜類(lèi)（舒巴坦）。舒巴坦鈉克拉維酸鉀克拉維酸鉀化學(xué)名：（Z）-（2S,5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀。又稱(chēng)為棒酸。產(chǎn)生幾何異構(gòu)體在水中極易溶解，水溶液不穩(wěn)定，會(huì)分解變色。在堿性條件下極易降解，其降解速度比青霉素快5倍。

抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無(wú)效，常與青霉素類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。與阿莫西林制成奧格門(mén)汀（阿莫西林鈉克拉維酸鉀）。舒巴坦鈉：水易溶，與氨芐西林制成復(fù)方制劑（氨芐西林鈉舒巴坦鈉）。舒他西林舒巴坦鈉小結(jié)第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素二、頭孢菌素類(lèi)：頭孢氨芐三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素四、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑討論思考1.青霉素和頭孢菌素類(lèi)的穩(wěn)定性比較？2.頭孢菌素類(lèi)的交叉過(guò)敏性如何？模塊九

抗生素的性質(zhì)學(xué)習(xí)單元單元一、抗生素的性質(zhì)單元二、抗生素的性質(zhì)鑒別與配伍變化

單元一抗生素的性質(zhì)（三）

第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

一、概述由鏈霉菌產(chǎn)生的一類(lèi)抗生素，因分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的多元環(huán)而得名，顯弱減性。十四元環(huán)紅霉素及其衍生物

包括十五元環(huán)阿奇霉素

十六元環(huán)麥迪霉素、柱晶白霉素、螺旋霉素等作用機(jī)制：阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，屬于抑菌劑。紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包括紅霉素A、B和C三種。A為抗菌的主要成分，C的活性低，B活性低且毒性大。通常所說(shuō)的紅霉素是指紅霉素A，紅霉素B和C則被視為雜質(zhì)。紅霉素類(lèi)水溶性較小，只能口服，且易被胃酸破壞。與乳糖醛酸成鹽，可供注射使用。

紅霉素

缺點(diǎn)：紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，口服吸收差，胃腸道反應(yīng)大，而且對(duì)酸極不穩(wěn)定

為了增加紅霉素類(lèi)的穩(wěn)定性，將C-5位的氨基糖2〞氧原子上制成各種酯的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)水解后釋放出紅霉素而起作用，在胃中穩(wěn)定，且可制成不同的口服劑型。紅霉素的衍生物R=—CO（CH2）2COOC2H5

琥乙紅霉素R=—CO（CH2）16CH3

硬脂酸紅霉素R=—COOC2H5紅霉素碳酸乙酯

R=—COC2H5依托紅霉素A=—C12H25SO3H紅霉素在酸性條件下主要發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，導(dǎo)致進(jìn)一步反應(yīng)而失活。將C-9羰基和C-6羥基及C-8氫進(jìn)行保護(hù)，阻斷降解反應(yīng)的發(fā)生提高藥物對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列新的藥物。如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。

紅霉素的衍生物羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素肟甲氧基15元環(huán)麥迪霉素A1麥迪霉素（midecamycin）是含有十六元環(huán)的內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖結(jié)合成的堿性苷，是麥迪霉素A1、A2、A3和A4四種成分的混合物，由于菌種不同，各成分的比例有些差異。吉他霉素（kitasamycin）又稱(chēng)柱晶白霉素，包括吉他霉素A1~A9，其中A1為主要抗菌成分。與麥迪霉素不同的是大環(huán)C-3為游離羥基，碳霉糖上取代基為異丁酰基。吉他霉素A1（二）典型藥物紅霉素紅霉內(nèi)酯環(huán)為14元的大環(huán)內(nèi)酯。本品是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性甙。在水中極微溶解。本品飽和水溶液對(duì)石蕊試紙呈中性或弱堿性反應(yīng)。能與酸成鹽。1.理化性質(zhì)在酸性條件不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合，6位的羥基與9位的酮基形成半縮酮的羥基，再與8位上的氫消去一分子水，并進(jìn)一步環(huán)合、脫水并水解成紅霉胺和紅霉糖，這種降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性。在干燥狀態(tài)時(shí)穩(wěn)定，水溶液則在中性（pH7左右）時(shí)穩(wěn)定；過(guò)酸、過(guò)堿或遇熱，分子中內(nèi)酯環(huán)、苷鍵均可水解。2.穩(wěn)定性與硫酸作用，即顯紅棕色；其丙酮溶液遇鹽酸即顯橙黃色，漸變?yōu)樽霞t色，再加三氯甲烷振搖，三氯甲烷層顯藍(lán)色。3.鑒別主要用于對(duì)青霉素耐藥的葡萄球菌感染。也可用于鏈球菌、部分陰性菌、支原體、衣原體等病原菌感染。4.藥理作用

阿奇霉素作用特點(diǎn)：

1.對(duì)酸穩(wěn)定

2.抗菌譜廣

3.半衰期長(zhǎng)68～76h4.后遺效應(yīng)長(zhǎng)2.3～4.7h5.具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：吸收后感染部位的濃度高300倍。第三節(jié)氨基糖苷類(lèi)抗生素

一、概述

是由鏈霉菌、小單孢菌及細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基苷結(jié)構(gòu)的抗生素。用于臨床的主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、大觀霉素、巴龍霉素和核糖霉素等?！咎攸c(diǎn)及不良反應(yīng)】

1.結(jié)構(gòu)中含有氨基或其他堿性基團(tuán)，故顯堿性，通常多以結(jié)晶性硫酸鹽用于臨床。

2.結(jié)構(gòu)中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應(yīng)。

3.多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性偏低，口服給藥很難吸收，需注射給藥。4.與血漿蛋白結(jié)合率低，以原藥形式經(jīng)腎臟濾過(guò)排出，對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性。

5.損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童毒性更大6.抗菌譜廣，對(duì)葡萄球菌、革蘭陰性桿菌、結(jié)核分枝桿菌等均有很好的抗菌活性。鏈霉素是1944年從灰色鏈絲菌發(fā)酵液分離出第一個(gè)氨基糖苷抗生素，不僅對(duì)G+、多數(shù)對(duì)G-有良好的效果，尤其對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌作用很強(qiáng)。鏈霉素卡那霉素由放線菌產(chǎn)生，已分離出卡那霉素A、B、C三種，卡那霉素A是抗菌的主要成分，臨床常用其硫酸鹽。卡那霉素AR1=-NH2R2=-OHR3=-H卡那霉素BR1=-NH2R2=-NH2R3=-H卡那霉素CR1=-OHR2=-NH2R3=-H阿米卡星R1=-NH2R2=-OHR3=（二）典型藥物硫酸鏈霉素化學(xué)名:O-2-甲氨基-2-脫氧-α-L-葡吡喃糖基-（1→2）-O-5-脫氧-3-C-甲?；?α-L-來(lái)蘇呋喃糖基-（1→4）-N1,N3-二瞇基-D-鏈霉胺硫酸鹽。鏈霉胍鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)堿性中心，臨床應(yīng)用為硫酸鹽。本品為白色或類(lèi)白色粉末；在水中易溶。本品可發(fā)生糖苷鍵的水解，在酸性條件下發(fā)生分步水解：鏈霉素鏈霉胍

鏈霉雙糖胺

鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺在堿性條件下快速水解：水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚。在微酸性溶液中，麥芽酚與三價(jià)鐵離子形成紫紅色螯合物，此反應(yīng)為麥芽酚反應(yīng)。本品水解產(chǎn)物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)，顯橙紅色，此為坂口反應(yīng)，可用于鑒別。小結(jié)第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素紅霉素、阿奇霉素第三節(jié)氨基糖苷類(lèi)抗生素硫酸鏈霉素討論思考1.為什么紅霉素在低溫和pH7時(shí)最穩(wěn)定，在酸和堿中水解而失效？如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造？3.硫酸鏈霉素的結(jié)構(gòu)中氧化還原的結(jié)構(gòu)是哪些？模塊九

抗生素的性質(zhì)學(xué)習(xí)單元單元一、抗生素的性質(zhì)單元二、抗生素的性質(zhì)鑒別與配伍變化

單元一抗生素的性質(zhì)（四）

第四節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素（一）概述由放線菌產(chǎn)生，廣譜，包括金霉素、土霉素、四環(huán)素等。均為黃色結(jié)晶性粉末，味苦，水中溶解度小，顯酸堿兩性。細(xì)菌對(duì)該類(lèi)抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重，毒副作用也比較多，臨床應(yīng)用受到一定的限制。金霉素-Cl-CH3-OH-H土霉素-H-CH3-OH-OH四環(huán)素-H-CH3-OH-H多西環(huán)素-H-CH3-H-OH美他環(huán)素-Cl-OH米諾環(huán)素

-N(CH3)2-H-H-HR1R2R3R4結(jié)構(gòu)為氫化并四苯的衍生物，由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成。結(jié)構(gòu)修飾：1.增強(qiáng)在酸性、堿性條件下的穩(wěn)定性2.克服耐藥問(wèn)題得到對(duì)酸、堿較穩(wěn)定的半合成四環(huán)素：多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素，半衰期延長(zhǎng)，抗菌活性增強(qiáng)。（二）典型藥物鹽酸四環(huán)素化學(xué)名：（4S,4aS,5aS,6S,12aS）-6-甲基-4-（二甲氨基）-3,6,10,12,12a-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽。請(qǐng)你分析其酸堿性黃色結(jié)晶性粉末；在水中溶解。有酸性的酚羥基和烯醇基及堿性的二甲氨基，屬于兩性化合物，臨床上用其鹽酸鹽；在干燥條件下固體比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件下不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。在酸性條件下四環(huán)素C-6上的羥基和C-5a上的氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無(wú)活性的橙黃色脫水物。

65橙黃色脫水物在pH2~6條件下，C-4二甲氨基很容易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)，生成毒性大的差向異構(gòu)體。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子的存在可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行。

差向異構(gòu)體案例分析

“梅花K”牌黃柏膠囊是我國(guó)某制藥集團(tuán)于2001年生產(chǎn)的，主要用于治療泌尿系統(tǒng)疾病。但很多患者服用該藥后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化道出血等中毒癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腎功能衰竭、心臟驟停等。經(jīng)分析檢測(cè)表明，該產(chǎn)品是因?yàn)樘砑恿俗冑|(zhì)的四環(huán)素，而四環(huán)素降解產(chǎn)物的限量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出國(guó)家允許的安全范圍，從而引發(fā)了震驚全國(guó)的“梅花K”事件?！懊坊↘”牌黃柏膠囊事件在堿性條件下，由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。

611內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。

兒童能不能使用四環(huán)素？為什么？?jī)和八沫h(huán)素牙”四環(huán)素類(lèi)藥物因可與多種金屬離子形成不溶性有色絡(luò)合物，故不宜與含金屬離子的藥物一起使用，如中和胃酸的含鋁制劑及治療缺鐵性貧血的藥物等。因?yàn)樵谘例X發(fā)育的礦化期，四環(huán)素可與牙體組織內(nèi)的鈣結(jié)合，形成非常穩(wěn)定的絡(luò)合物，進(jìn)而沉積于牙體組織中，致使牙著色。故藥師建議：從胚胎（約４個(gè)月后）到兒童（約７-８周歲）換牙期前，禁用四環(huán)素類(lèi)藥物。妊娠期和哺乳期的婦女，也不宜使用。多西環(huán)素米諾環(huán)素6位改造？6位去羥基兒童能不能使用？第五節(jié)其他類(lèi)抗生素磷霉素、林可霉素和克林霉素氯霉素及其類(lèi)似物一、氯霉素及其類(lèi)似物（一）概述氯霉素類(lèi)抗生素主要包括氯霉素和甲砜霉素。1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到，現(xiàn)已用化學(xué)方法合成。對(duì)G+、Gˉ都有抑制作用，對(duì)前者的效力強(qiáng)于后者。其主要缺點(diǎn)是抑制骨髓造血功能，可引起再生障礙性貧血。氯霉素味道特別苦，限制了其應(yīng)用，你有什么辦法改善？結(jié)構(gòu)改造：為了避免氯霉素的苦味，增強(qiáng)抗菌活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減小毒性，合成了它的酯類(lèi)及其類(lèi)似物：棕櫚氯霉素是氯霉素的棕櫚酸酯，無(wú)臭，無(wú)味，適合于兒童服用。氯霉素衍生物

棕櫚氯霉素

甲砜霉素琥珀氯霉素

琥珀氯霉素是氯霉素的丁二酸單酯，可用氯霉素與丁二酸酐作用制得。甲砜霉素為氯霉素的合成類(lèi)似物：將氯霉素中的硝基用強(qiáng)吸電子基甲砜基取代后，抗菌活性增強(qiáng)。（二）典型藥物氯霉素化學(xué)名：D-蘇式-（-）-N-〔α-（羥基甲基）-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基〕-2,2-二氯乙酰胺。**本品結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。臨床使用的構(gòu)型為1R,2R（-）或D-（-）-蘇阿糖型。1R,2R（-）1S,2S（+）1S,2R（+）1R,2S（-）

D-（-）-蘇阿糖型L-（+）-蘇阿糖型D-（+）-赤蘚糖型L-（-）-赤蘚糖型白色至微帶