甾類(lèi)藥物（藥物化學(xué)課件）

1

甾體激素藥物概述

2類(lèi)型和基本結(jié)構(gòu)類(lèi)型

按藥理作用劃分腎上腺皮質(zhì)激素性激素：雄激素、雌激素、孕激素、甾體避孕藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)劃分雄甾烷類(lèi)：雄激素雌甾烷類(lèi)：雌激素孕甾烷類(lèi)：腎上腺皮質(zhì)激素、孕激素及甾體避孕藥3性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代謝皮質(zhì)激素鹽代謝皮質(zhì)激素雌甾烷甾體激素分類(lèi)雄甾烷孕甾烷甾體激素4基本結(jié)構(gòu)

甾體激素藥物共同的基本骨架，即基本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷并多氫菲（即甾烷），由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成。A、B、C環(huán)為六元環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)。各類(lèi)型甾體激素藥物的基本母核共有三種：雄甾烷、雌甾烷和孕甾烷。5環(huán)戊烷并多氫菲（甾烷）

甾烷雄甾烷雌甾烷孕甾烷6拓展提高

甾體激素藥物的命名與構(gòu)型的表示方法

命名時(shí)首先確定母核的名稱(chēng)，其次在母核名稱(chēng)前后分別加上取代基的名稱(chēng)、位次和構(gòu)型。構(gòu)型的表示方法是，與母核相連的基團(tuán)若在環(huán)平面的前面以β表示，稱(chēng)β-構(gòu)型，用實(shí)線相連；反之稱(chēng)為α-構(gòu)型，用虛線相連；構(gòu)型未定者，用ξ表示，用波紋線相連。雙鍵可用“烯”或“Δ”表示，如5，6位雙鍵可用Δ5（6）表示，而Δ4-3-酮表示4位有雙鍵，3位有酮基。命名實(shí)例詳見(jiàn)各節(jié)中典型藥物的化學(xué)名。7甾體激素藥物一般性質(zhì)

顯色反應(yīng)與濃硫酸的顯色反應(yīng)甾體激素藥物溶于乙醇后，能與濃硫酸顯色，可應(yīng)用于該類(lèi)藥物的鑒別不同官能團(tuán)的顯色反應(yīng)17α-羥酮基（又名17α-醇酮基）的顯色反應(yīng)。腎上腺皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)中含17α-羥酮基，具有強(qiáng)還原性，能發(fā)生四氮唑鹽反應(yīng)，即在強(qiáng)堿性條件下可與2，3，5-三苯基氯化四氮唑反應(yīng)顯深紅色。8酮（羰）基的顯色反應(yīng)。甾體激素分子結(jié)構(gòu)中含3-酮基和21-酮基，能與羰基試劑如2，4-二硝基苯肼、硫酸苯肼、異煙肼等生成腙類(lèi)化合物，顯鮮艷顏色。11-酮基由于空間位阻，在一般條件下很難發(fā)生上述反應(yīng)。甲基酮與亞甲基酮的顯色反應(yīng):在強(qiáng)堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉作用產(chǎn)生藍(lán)紫色陰離子復(fù)合物。此外有酯基可發(fā)生異羥肟酸鐵反應(yīng)，顯紫紅色；還有酚羥基、有機(jī)氟的顯色反應(yīng)等。9甾體激素藥物與濃硫酸的顯色反應(yīng)

藥物呈現(xiàn)顏色熒光加水稀釋后的現(xiàn)象炔諾酮炔雌醇地塞米松甲基睪丸素醋酸可的松氫化可的松氫化潑尼松紅褐紅淡橙至橙淡黃黃褐橙黃至紅紅黃綠黃綠無(wú)綠無(wú)綠無(wú)黃褐色沉淀玫瑰紅絮狀沉淀黃色絮狀沉淀暗黃，淡綠熒光顏色消失黃至橙黃，微帶綠色熒光紅色消失，灰色絮狀沉淀10酮基的顯色反應(yīng)方程式:甾體藥物異煙肼異煙腙11沉淀反應(yīng)

末端炔基（CH≡C-）的沉淀反應(yīng)某些雌激素或孕激素（如炔雌醇、炔諾酮等）含末端炔基，能與硝酸銀生成白色金屬炔化物沉淀。17α-羥酮基的沉淀反應(yīng)皮質(zhì)激素的17α-羥酮基具有強(qiáng)還原性，能與斐林試劑生成磚紅色Cu2O沉淀，能與多倫試劑生成黑色金屬銀沉淀。12腎上腺皮質(zhì)激素包括鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素兩大類(lèi)。鹽皮質(zhì)激素主要是調(diào)節(jié)水、鹽代謝；糖皮質(zhì)激素在生理劑量時(shí)主要調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝，在超生理劑量時(shí)，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎、抗風(fēng)濕、抗病毒、抗休克等藥理作用。所以糖皮質(zhì)激素在臨床上占有極為重要的地位，應(yīng)用很廣，如治療自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染性疾病、休克、器官移植排斥反應(yīng)及預(yù)防炎癥后遺癥等。本節(jié)重點(diǎn)討論糖皮質(zhì)激素的有關(guān)內(nèi)容。13基本母核是孕甾烷Δ4-3-酮17β-羥酮基。糖皮質(zhì)激素的主要結(jié)構(gòu)特征還包括C11有羰基或羥基，多數(shù)在17位上還有α-羥基。腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特征孕甾烷14相關(guān)鏈接糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造天然的糖皮質(zhì)激素為氫化可的松和可的松（Cortisone）,由于化學(xué)穩(wěn)定性較差和副作用較多，人們不斷對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，得到一系列新的藥物。將氫化可的松制成前藥，如醋酸氫化可的松和氫化可的松磷酸鈉，前者將21-OH酯化，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，后者制成磷酸酯鈉鹽，增強(qiáng)其水溶性，可靜注和肌注。引入9α-F，使其活性增強(qiáng)，如氟氫化可的松。引入Δ1，使其抗炎和抗風(fēng)濕作用增強(qiáng)而副作用減少，如潑尼松（Prednisone）和潑尼松龍（Prednisonlone）。在16位引入甲基，不僅因保護(hù)了17β-羥酮基而增加了穩(wěn)定性，且增強(qiáng)了抗炎活性，降低了鈉的潴留，如地塞米松和倍他米松(Betamethasone)在6α位引入氟原子或甲基，生物半衰期延長(zhǎng)，用于治療皮膚病，如氟輕松（Fluocinonide）。15氫化可的松氫化可的松磷酸鈉可的松1616潑尼松龍氟輕松倍他米松17拓展提高

糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系Δ4-3-酮和17β-羥酮基側(cè)鏈?zhǔn)瞧べ|(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)。11β-OH（或羰基）和17α-OH是糖皮質(zhì)激素的特性基團(tuán)，兩者缺一不可；11α-OH則表現(xiàn)為鈉潴留活性。Δ1、9α-F、16-CH3、16α、17α-OH和17α-CH3能增強(qiáng)皮質(zhì)激素活性。6α-CH3、16α-OH和6α-F能減弱鈉的潴留，甚至促進(jìn)鈉的排泄。18醋酸氫化可的松

HydrocortisoneAcetate化學(xué)名:11β，17α，21-三羥基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。19性狀：本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，不溶于水。鑒別：本品加硫酸-乙醇溶液溶解后，即顯黃至棕黃色，有綠色熒光。作用：本品主要用于治療風(fēng)濕病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等，還用于搶救危重中毒性感染。醋酸氫化可的松20性狀：本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦；易溶于丙酮，不溶于水。又名醋酸氟美松

醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate21鑒別：本品游離體含17α-羥酮基，具四氮唑鹽反應(yīng)顯深紅

色本品加醇制氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻加硫酸

煮沸，即產(chǎn)生醋酸乙酯的香氣本品加甲醇溶解，與堿性酒石酸銅試液作用，生成

紅色沉淀，另本品還能發(fā)生銀鏡反應(yīng)。作用：

本品為糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥，臨床用于皮質(zhì)功能減退的替代療法及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、支氣管哮喘和某些感染性疾病的綜合治療等?？寡鬃饔帽瓤傻乃蓮?qiáng)30倍，糖代謝作用強(qiáng)20～25倍，基本上不引起水鈉潴留。

醋酸地塞米松22實(shí)例分析

根據(jù)醋酸潑尼松的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)。分析：本品親脂性基團(tuán)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。本品游離體含17α-羥酮基，具強(qiáng)還原性，具四氮唑鹽反應(yīng)顯深紅色。本品含羰基，能與羰基試劑呈色。23實(shí)例分析下面處方合理嗎?

某病人患嚴(yán)重中毒性菌痢，醫(yī)生設(shè)想應(yīng)用氯霉素加激素治療，開(kāi)據(jù)了如下處方：氫化可的松注射液100mg氯霉素注射液0.5g維生素C注射液0.5g5%葡萄糖注射液500mli.v.分析：該處方不合理。因氫化可的松注射液的溶劑為稀乙醇，氯霉素注射液的溶劑是丙二醇，維生素C注射液的溶劑是水，同時(shí)混合或加水稀釋后，由于溶解度的改變會(huì)產(chǎn)生混濁甚至沉淀。24

天然的孕激素是黃體酮，它是由雌性動(dòng)物卵泡排卵后形成的黃體所分泌，妊娠后改由胎盤(pán)分泌。黃體酮具有維持妊娠和正常月經(jīng)的功能，同時(shí)還具有妊娠期間抑制排卵的作用，是天然的避孕藥。目前臨床應(yīng)用的孕激素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為孕酮和睪酮兩類(lèi)。25基本母核是孕甾烷Δ4-3-酮17-甲基酮或17β-羥基、17α-炔基、17α-羥基孕激素的結(jié)構(gòu)特征孕甾烷26黃體酮Progesterone化學(xué)名：孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮。典型藥物27性狀：本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、無(wú)味；極易溶于氯仿，溶于乙醇，不溶于水。鑒別：本品含17-甲基酮，具堿性硝普鈉(亞硝基鐵氰

化鈉)反應(yīng)，顯藍(lán)紫色。其他常用的甾體藥物則

均不顯藍(lán)紫色，而呈淡紫色或不顯色。作用：本品為孕酮類(lèi)孕激素，臨床用于黃體機(jī)能不全引起的先兆性流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)等癥的治療。本品口服無(wú)效，一般制備成油注射劑使用。

黃體酮28炔諾酮Norethisterone性狀：本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，溶于氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。29鑒別：本品結(jié)構(gòu)中存在炔基，乙醇溶液遇硝酸銀試液可產(chǎn)生白色炔諾酮銀鹽沉淀。作用：本品為口服強(qiáng)效的去19-甲基睪酮衍生物，臨床用于治療功能性子宮出血、婦女不育癥、子宮內(nèi)膜異位等。炔諾酮30

本類(lèi)藥物還有甲羥孕酮、甲地孕酮、左炔諾孕酮等。31相關(guān)鏈接甾體避孕藥

20世紀(jì)50年代末，出現(xiàn)