米力農(nóng)臨床應用課件

改善心肌供氧，強心不增加心肌耗氧量魯南力康——米力農(nóng)注射液魯南制藥集團

藥理中心蘇勤勇改善心肌供氧，強心不增加心肌耗氧量魯南制藥集團1魯南力康處方資料商品名：魯南力康通用名：乳酸米力農(nóng)注射液規(guī)格：5ml:5mg/支，2支/盒國家醫(yī)保乙類SFDA最早批準國家二類新藥榮獲國家科技進步二等獎魯南力康處方資料商品名：魯南力康2米力農(nóng)：選擇性PDE3抑制劑環(huán)核苷酸磷酸二酯酶超家族（PDEs)：細胞內(nèi)重要的第二信使cAMP和cGMP的催化水解酶；目前有11個家族心血管主要表達的為PDE1，PDE2，PDE3，PDE4，PDE5醫(yī)學綜述,2011,17(18):2806-2808.生理科學進展,2010,41(2):100-106.PDE3可同時水解cAMP和cGMP,且均具有高親和力，但對于cAMP的水解速度為cGMP的10倍。由于cGMP可競爭性抑制cAMP的水解，因此PDE3又被稱為cGMP抑制型PDE米力農(nóng)：選擇性PDE3抑制劑環(huán)核苷酸磷酸二酯酶超家族（PDE3家族亞型底物分布PDE1A,B,CcAMP,cGMP心、腦、平滑肌、嗅纖毛PDE2AcAMP,cGMP心、腦、腎上腺皮質(zhì)PDE3AcAMP,cGMP血小板、血管平滑肌細胞、心肌細胞、卵細胞BcAMP,cGMP脂肪細胞、肝臟、胰腺、心血管系統(tǒng)PDE4A,B,C,DcAMP血小板外的所有組織PDE5Ac

GMP血小板、肺臟、血管平滑肌、大腦、心臟、骨骼肌、腎臟主要在心腦血管分布的PDEs家族亞型底物分布PDE1A,B,CcAMP,cGMP心4維司力農(nóng)洋地黃毒甙類：地高辛、西地蘭兒茶酚胺類

：腎上腺素.去甲腎上腺素.多巴酚丁胺、多巴胺.PDE抑制劑：氨茶堿氨力農(nóng)米力農(nóng)鈣增敏劑左西孟旦米力農(nóng)：正性肌力藥維司力農(nóng)洋地黃毒甙類：地高辛、西地蘭兒茶酚胺類：腎上腺素.5小兒、新生兒感染性休克常用的心血管藥物正性肌力藥多巴胺、腎上腺素血管擴張劑短效：硝普鈉、硝酸甘油前列腺素、己酮可可堿等PDEIs：米力農(nóng)、氨力農(nóng)與β腎上腺能藥有協(xié)同作用,后者可增加細胞內(nèi)cAMP量,PDEIs通過阻斷cAMP的水解增加細胞內(nèi)cAMP水平。因為PDEIs不依賴于受體,即使β腎上腺能受體水平下調(diào)或功能下降時它們?nèi)钥杀３只钚?。血管加壓素多巴胺、去甲腎上腺素

與使用大劑量的多巴胺或腎上腺素相比,去甲腎上腺素和多巴酚丁胺聯(lián)合應用能夠改善毛細血管和內(nèi)臟血流。其他葡萄糖、鈣、甲狀腺和氫化可的松2009

ACCM小兒、新生兒感染性休克血液動力學臨床實踐指南實用兒科雜志,2009,24(22):1776-1779.米力農(nóng)：血管擴張劑小兒、新生兒感染性休克常用的心血管藥物正性肌力藥多巴胺、腎上620-30%10-20%10-40%0-10%0-10%臨床癥狀改善，運動耐量↑，總效應相當于多巴胺+硝普鈉InternationalJournalofCardiology81(2001)141–149．米力農(nóng)治療后客觀指標的改善情況20-30%10-20%10-40%0-10%0-10%臨床7CHF（n=18）米力農(nóng)125±36ug/kgCirculation71,No.5,972-979,1985.不增加心肌耗氧量CHF（n=18）Circulation71,No.8改善舒張功能高峰充盈率肺毛細血管楔壓Circulation70,No.6,1030-1037,1984.CHF（Ⅲ～Ⅳn=13）,米力農(nóng)：125±36μg/kg改善舒張功能高峰充盈率肺毛細血管楔壓Circulation9強心不增加心肌耗氧量，利于缺血后心肌功能恢復改善舒張期心室順應性，對有心室舒張功能障礙的先心病、擴張型心肌病、缺血后心肌更具治療意義遠離β受體，避免β受體下調(diào)導致的個體敏感性下降；同時避免大劑量應用β受體激動劑因外周血管收縮導致的心室后負荷增加;在肺高壓、肺心病治療過程中具有獨特優(yōu)勢與硝普鈉對比，米力農(nóng)增加心排量，減少因外周血管擴張引起的體動脈壓下降，低血壓發(fā)生率相對降低；米力農(nóng)擴血管不依賴于內(nèi)皮細胞，故可用于內(nèi)皮功能障礙引起的肺血管痙攣國外醫(yī)學兒科學分冊,2005,32(6):375-377米力農(nóng)臨床治療特點對比兒茶酚胺類對比血管擴張劑強心不增加心肌耗氧量，利于缺血后心肌功能恢復與硝普鈉對比，米10主要臨床適應癥心衰合并竇房結和房室結功能障礙,存在緩慢性心律失常者心衰治療時洋地黃過量或中毒者急性心梗并發(fā)泵衰竭（24h后）晚期或難治性心衰，出現(xiàn)心影明顯增大常規(guī)強心,利尿,擴血管效果不佳的Ⅲ/Ⅳ級重度心衰右心功能不全（強心+擴血管）心源性休克和膿毒癥性休克出現(xiàn)心肌抑制肺動脈高壓（低氧性、心衰、先心?。┬合刃牟⌒g后低心排小兒手足口病危重癥主要臨床適應癥心衰合并竇房結和房室結功能障礙,存在緩慢性心律11米力農(nóng)的臨床定位急性心衰急診治療的首要目的是改善癥狀和穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)（ⅠB)；正性肌力藥物是挽救生命的有用藥物能夠改善癥狀的藥物:利尿劑、地高辛、兒茶酚胺類、磷酸二酯酶抑制劑、硝酸酯類、硝普鈉、二氫吡啶類鈣拮抗劑2010中國急性心衰診療指南2008ESC急慢性心衰診療指南2009AHA成人心衰指南米力農(nóng)的臨床定位急性心衰急診治療的首要目的是改善癥狀和穩(wěn)定血12米力農(nóng)短期改善心肌細胞炎癥和凋亡重度心衰（EF:16%，CI:1.81L/min/m2）n=10;米力農(nóng)：0.25～0.5μg/kg/minciv24h.檢測米力農(nóng)用藥前后的細胞凋亡因子和炎癥因子的改變。該試驗首次證實了短期應用米力農(nóng)不會促進心肌壞死，而且可以進一步改善心肌炎癥因子和細胞凋亡因子，促進心肌細胞向好的方面發(fā)展。JournalofTranslationalMedicine2009,7:67米力農(nóng)短期改善心肌細胞炎癥和凋亡重度心衰（EF:16%，CI13D期心衰患者（n=112）米力農(nóng)(n=54)多巴酚丁胺(n=54)Meandose5.4±2.5μg/kg/minMeandose0.4±0.2μg/kg/minMedian130d(range,2～2345d)死亡率統(tǒng)計學分析多巴酚丁胺與米力農(nóng)對D期心衰患者預后回顧性研究CirculationHeartFail(AHA).2009,2:320-324.D期心衰患者（n=112）米力農(nóng)(n=54)多巴酚丁胺(n=14米力農(nóng)安全性與多巴酚丁胺相當結論：米力農(nóng)與多巴酚丁胺在D期心衰患者治療過程中死亡率無明顯差異。用藥過程中應從多種因素仔細考慮對兩藥進行選擇。CirculationHeartFail(AHA).2009,2:320-324.米力農(nóng)安全性與多巴酚丁胺相當結論：米力農(nóng)與多巴酚丁胺在D期心15TheSURVIVERandomizedTrialN=1327

左西孟旦組（n=

665）

多巴酚丁胺組（n=662）輸注后180天內(nèi)西孟旦組

死亡173（占總人數(shù)26%）多巴酚丁胺組

死亡185（占總人數(shù)28%）結果:兩組間未見明顯差異在注射藥物后24小時到第5天，左西孟旦組血漿B型利鈉肽顯著降低；左西孟旦組病人在藥物輸注后31天內(nèi)，心衰的發(fā)生率降低，但房顫，低鉀血癥和頭痛的發(fā)生率更高JAMA.2007;297:1883-1891左西孟旦也不能改善急性心衰所致的長期死亡率TheSURVIVERandomizedTrialN=16Wecannotconcludefromthisexperiencewhetherchronicinotropictherapyprolongedlifeorhasteneddeath,thoughconsistentwithpreviousreports.Wecanconcludethatpatientsrequiringinotropictherapyhaveapoorshort-termprognosis.CirculationHeartFail(AHA).2009,2:320-324.總結Wecannotconcludefromthise172012ESC急慢性心衰指南：必要時正性肌力藥物應盡早應用且在組織灌注恢復和/或淤血減輕時及時撤掉；大部分的正性肌力藥物都可以增加房性和室性心律失常的發(fā)生率；因此需要持續(xù)的監(jiān)護和心電圖監(jiān)測。2014中國急性心衰指南：靜脈滴注正性肌力藥物（如多巴酚丁胺、米力農(nóng)）和血管擴張劑，可作為姑息療法，短期應用以緩解癥狀。若患者無法中斷靜脈治療，可持續(xù)靜脈滴注多巴酚丁胺、米力農(nóng)，靜脈治療通常應用于等待心臟移植的患者。急重癥心衰患者合理使用正性肌力藥2012ESC急慢性心衰指南：必要時正性肌力藥物應盡早應用且18TheAnnalsofPharmacotherapy.2009November,Volume431.提高患者的耐受性，約88%～92%的患者可以耐受二者聯(lián)合用藥。2.合用β受體阻滯劑有利于米力農(nóng)的撤藥。魯南力康：聯(lián)合用藥TheAnnalsofPharmacotherapy.19指南相關推薦2009ACC/AHA成人心衰指南：多巴酚丁胺需要β-受體以發(fā)揮其正性肌力作用，而米力農(nóng)不需要。因此，對業(yè)已接受β-受體阻滯劑維持治療的患者應慎重考慮。而且，米力農(nóng)對體循環(huán)和肺循環(huán)血管均有擴張效應。2011中國急性心衰指南：正在應用β受體阻滯劑的患者不推薦應用多巴胺和多巴酚丁胺2012ESC急慢性心衰指南：米力農(nóng)作用部位遠離β受體，所以在使用β受體阻滯劑的同時，PDEIs仍能夠保留其效應。指南相關推薦2009ACC/AHA成人心衰指南：多巴酚丁胺需2031個國家90家醫(yī)院2009，01～09從事專業(yè)n%心臟手術2928.4麻醉學2726.5重癥監(jiān)護2221.6心臟病學2120.6新生兒學科11.0灌注11.0臨床藥師（重癥監(jiān)護）11.0工作年限n%>10年7381.15～10年1213.31～5年55.6<1年0094.4%>5年PediatricAnesthesia21(2011)1176–1184參與調(diào)查者資質(zhì)米力農(nóng)藥物利用研究31個國家從事專業(yè)n%心臟手術2928.4麻醉學2726.521LCOS的預防用藥調(diào)查結果N（r/a）1%米力農(nóng)19(15/4)25.3米力農(nóng)+多巴胺9(6/3)12.0米力農(nóng)+腎上腺素8(7/1)10.7米力農(nóng)+多巴酚丁胺7(6/1)9.3米力農(nóng)+左西孟旦5(5/0)6.7左西孟旦5(5/0)6.725.3%64%注：1，N:報告數(shù)；r:重癥患者；a:所有患者PediatricAnesthesia21(2011)1176–1184LCOS的預防用藥調(diào)查結果N（r/a）1%米力農(nóng)19(15/22藥物使用頻率藥物使用頻率ArchDisChild.2011Dec;96(12):1180-6.米力農(nóng)單藥或聯(lián)合用藥是預防和治療低心排綜合征的首選用藥。藥物使用頻率藥物使用頻率ArchDisChild.2023肺動脈高壓聯(lián)合用藥PediatrCritCareMed.2009January;10(1):106–112.BritishJournalofAnaesthesia96(3):317–22(2006)AnnThoracSurg2008;86:882–8吲哚美辛內(nèi)皮細胞平滑肌細胞伊索前列素福斯高林血管舒張PDE5西地那非磷酸二酯酶抑制劑+促進cAMP生成的藥物（前列環(huán)素類/福斯高林）

米力農(nóng)增強和延長前列環(huán)素類和福斯高林的擴張肺動脈的作用。磷酸二酯酶抑制劑合用

米力農(nóng)和西地那非協(xié)同擴張肺動脈磷酸二酯酶抑制劑+硝酸酯類/復合NO肺動脈高壓聯(lián)合用藥PediatrCritCareMed24米力農(nóng)改善新生兒肺高壓氧合指數(shù)JournalofCriticalCare(2006)21,217–223回顧性研究：≥37周持續(xù)性肺高壓患兒（n=47），霧化吸入（iNO）治療效果不理想，聯(lián)合米力農(nóng)靜脈給藥（0.33～0.99μg/kg/min；18～49h）；平均給藥劑量：0.66μg/kg/min,21h。為避免低血壓風險，不給于負荷量靜推。米力農(nóng)改善新生兒肺高壓氧合指數(shù)JournalofCrit25血壓無明顯變化米力農(nóng)改善新生兒肺高壓氧合指數(shù)用藥20min后開始明顯起效；患兒氧和指數(shù)明顯改善JournalofCriticalCare(2006)21,217–223血壓無明顯變化米力農(nóng)改善新生兒肺高壓氧合指數(shù)用藥20min后26米力農(nóng)——治療手足口病重癥河南省衛(wèi)生廳下發(fā)通知，要求立即將三種手足口病重癥救治必需的藥品：靜脈注射用人免疫球蛋白、米力農(nóng)、磷酸肌酸鈉納入新農(nóng)合報銷范圍，這將會在很大程度上減輕重癥手足口病患兒家庭的經(jīng)濟負擔?！稏|方今報》2010年5月5日報道呼吸、循環(huán)衰竭的藥物治療根據(jù)血壓、循環(huán)的變化選用米力農(nóng)、多巴胺、多巴酚丁胺等藥物?！妒肿憧诓≡\療指南（2010年版）》米力農(nóng)——治療手足口病重癥河南省衛(wèi)生廳下發(fā)通知，要求27米力農(nóng)治療腸道病毒71(EV71)導致的肺水腫中國臺灣，年齡5歲以下；n=24.米力農(nóng)用量：0.35–0.55μg/kg/minciv72hrN死亡率心率（次/min）氧飽和度（%）WBC(/mm3)PediatrPulmonol.2005;39:219–223.白介素13(pg/ml)與對照組相比，米力農(nóng)組的死亡率、心率、WBC和IL-13出現(xiàn)了顯著的下降（P<0.05）米力農(nóng)治療腸道病毒71(EV71)導致的肺水腫中國臺灣，年齡28米力農(nóng)對肺臟的保護作用霧化吸入米力農(nóng)可以減少熱缺血和缺血再灌注對肺臟的損害——肺臟抑制1米力農(nóng)擴張肺血管平滑肌，使灌流液迅速在肺內(nèi)均勻分布；2抑制cAMP的降解，保護肺血管內(nèi)皮屏障功能；3減輕肺組織脂質(zhì)過氧化；4抑制炎性細胞的活性。中國新藥雜志2007年第l6卷第2l期TransplantationProceedings,40,3335–3338(2008)IntensiveCareMed(2009)35:171–178米力農(nóng)對肺臟的保護作用霧化吸入米力農(nóng)可以減少熱缺血和缺血再灌29魯南力康：藥代動力學特點AnesthAnalg1998,86:283-9.靜脈推注后2min起效；Tmax5min；血漿蛋白結合率70%，主要通過腎臟排泄，2h后逐漸恢復接近基礎水平；在一定范圍內(nèi),療效與給藥劑量呈依賴關系.小劑量主要為正性肌力作用，大劑量（>0.5ug/kg.min)擴張外周血管逐漸增加。動物學試驗證實，米力農(nóng)用藥劑量≤1.13mg/kg/d不會出現(xiàn)明顯不良反應；12mg/kg/d未見致畸作用，但妊娠期婦女安全性評價尚不充分，因此應當慎用。嬰幼兒(≤1歲)兒童(＜1歲≤13歲)成年人清除率CL(ml/kg/min)3.8±15.9±22±0.7半衰期t1/2(h)3.15±21.86±21.69±0.18分布容積(L/kg)0.9±0.40.7±0.20.3±0.1魯南力康：藥代動力學特點AnesthAnalg1998,30心衰指南——米力農(nóng)用法用量25-75μg·kg負荷量靜推10-20min，0.375-0.75μg·kg-1·min持續(xù)靜滴，一般療程5-14天；個體化治療。心衰指南——米力農(nóng)用法用量25-75μg·kg負荷量靜推131無負荷量使用：推薦僅用0.5ug/kg/min維持靜滴LBaruch等臨床研究證明無負荷量，0.5μg/kg/min維持輸注30min后，血液動力學效應便明顯表現(xiàn)出來。持續(xù)輸注2h后肺毛細血管楔壓（PCWP）,負荷量組相似，持續(xù)輸注3h后心臟指數(shù)（CI）和米力農(nóng)的血漿濃度也與負荷量組相似。LBaruch，etal，AmHeartJ，2001Feb;141(2):266-2732008ESC急慢性心衰指南：對于血壓維持較好的患者，采用靜脈滴注米力農(nóng)或依諾昔酮可能優(yōu)于靜脈推注。無負荷量使用：推薦僅用0.5ug/kg/min維持靜滴LB32患者體重（kg）0.25~0.5~0.75μg·kg-1·min（ml/h）維持滴注速率24h總劑量（支）303.12~4~6402.12.5~5~7.5502.13.5~7~11602.14.5~8.5~13702.15~10~15802.16~11.5~17902.16.5~13~19.5