申報(bào)資料5-3卡托普利片變更藥品規(guī)格(增加薄膜衣片)質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料

藥品補(bǔ)充申請(qǐng)—5、10 申報(bào)資料5-3變更藥品規(guī)格〔增加薄膜衣片〕變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器〔薄膜衣片增加鋁塑泡罩包裝〕質(zhì)量爭(zhēng)論工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料××××制藥××年××月3質(zhì)量爭(zhēng)論工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料2、試驗(yàn)儀器和藥品試驗(yàn)儀器電子天平 CP225D溶出度測(cè)試儀 Rc-8D藥品

天津市光學(xué)儀器廠供試藥品: 卡托普利片 自制 批號(hào)為：060415 060416 060417比照藥品：卡托普利片〔糖衣片〕 制藥生產(chǎn)批號(hào)：06032113、處方：

卡托普利 25.0g蔗 糖 7.0g淀 粉 28.0g預(yù)膠化淀粉 10.0g2％羥丙甲纖維素溶液 18.0g羧甲淀粉鈉 2.0g硬脂酸鎂 1.5g制成 、稱取卡托普利原料藥、蔗糖進(jìn)展粉碎。8018.0g，攪拌均勻至半透亮狀即可。32％羥丙甲纖維素溶液，混合均勻制成軟材。、用18目網(wǎng)制顆粒，將濕顆粒烘干，烘干后的顆粒用14目網(wǎng)整粒。、顆粒參與處方量的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合30分鐘。、混合均勻的顆粒檢驗(yàn)后定片重，用直徑為6.5mm的淺凹沖頭壓片。、素片檢驗(yàn)合格后，包薄膜衣。、進(jìn)展包裝即可。5、質(zhì)量爭(zhēng)論：名稱××××制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱××××制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工程060415060416060417性狀本品為白色或類白色片，去包衣后顯白色或類白色。衣后白色0603211〔糖衣片〕薄膜衣片除去包薄膜衣片，除去包糖衣片，除去包衣后顯白色 衣后顯白色 衣后顯白色【鑒別】按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展試驗(yàn)，檢測(cè)數(shù)據(jù)見下表：名稱名稱××××制藥工程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)060415060416060417〔1〕應(yīng)呈正反響。呈正反響。呈正反響。呈正反響。0603211名稱××××制藥名稱××××制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工程0604150604160604170603211重量差異0.07630.07840.07660.07870.07890.08100.07100.08070.07130.08100.07860.08330.08220.07520.08250.07550.08480.07780.07960.07170.07990.07200.08220.07430.07890.07340.07820.07370.08150.07600.07850.07460.07880.07490.08110.0772應(yīng)符合規(guī)定0.07110.08100.07140.08130.07370.08360.07740.07920.07770.07950.08000.08180.07260.07470.07290.07500.07520.07730.08290.06920.08320.06950.08550.0718卡托普利二硫化物方法學(xué)爭(zhēng)論儀器和試藥高效液相色譜儀 日立電子天平 CP225D色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

北京賽多利斯器pH3.0±0.05215nm；60C；1.5ml。專屬性試驗(yàn)輔料干擾試驗(yàn)〔空白試驗(yàn)〕按處方量制備不含卡托普利原料藥的樣品，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品蜂保存時(shí)間2HPLC1。結(jié)果說明：輔料在比照品相應(yīng)位置無干擾。熱穩(wěn)定性試驗(yàn)取本品適量，置1206h，取出放冷，研細(xì)，周密稱取0.03071g50ml加流淌相溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品峰保存時(shí)間 2倍。記錄色譜圖。HPLC圖譜見附件1。光照試驗(yàn) 24h，取出放冷，研細(xì)，周密稱取0.03083g，置50ml量瓶中，加流淌相溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品峰保存時(shí)間 附件1。強(qiáng)酸破壞試驗(yàn) 取取本品適量，加1mol?L-1鹽酸溶液5mL溶解，放置2h，用1mol?L-1氫氧化鈉溶液中和，用流淌相轉(zhuǎn)移稀釋至一 50mL量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，同法做空白試驗(yàn)，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品峰保存時(shí)間2倍。記錄色譜圖。HPLC1。強(qiáng)堿破環(huán)試驗(yàn) 取本品適量，加1mol?L-1氫氧化鈉溶液5mL溶解，放置2h，用1mol?L-1鹽酸溶液中和，用流淌相轉(zhuǎn)移稀釋至一 100mL量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，同法做空白試驗(yàn)，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品峰保存時(shí)間2倍。記錄色譜圖。HPLC1。用于本品的檢測(cè)。線性關(guān)系試驗(yàn)比照品貯備液的制備：周密稱取卡托普利比照品：0.01563g50ml加流淌相溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得〔每1ml中含卡托普利二硫化物0.31mg。線性測(cè)定分別周密量取比照品貯備液0.51、3、7、10mL，分置25mL量瓶中，用流淌相溶液稀釋至刻度，搖勻，以上述色譜條件,分別周密量取20ul入色譜儀，記錄色譜圖，HPLC圖譜見附件2。結(jié)果以進(jìn)樣量〔μg〕為橫坐標(biāo)〔X，以峰面積為縱坐標(biāo)〔Y〕得回歸方程為：Y=0.3245×103X+0.54838×103r=0.9996結(jié)果顯示：在0.125ug～2.5ug范圍內(nèi)，進(jìn)樣量與峰面積呈良好線性關(guān)系。穩(wěn)定性試驗(yàn)0.00179g1ml1.25mg3ml，100ml0、2、4、6、820ul，注入色譜儀，記錄色譜圖，HPLC圖譜見附件3。結(jié)果說明，比照品溶液 8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。重復(fù)性試驗(yàn)0.02658g1ml1.25mg3ml，100ml取卡托普利片〔薄膜衣片，批號(hào)： 060415〕20片，稱定重量，除去包衣，研細(xì)，周密稱取550ml量瓶中,加流淌相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,同法測(cè)定5份樣品含量，平均含量為 1.8%，RSD為0.30%。HPLC圖譜見附件4。結(jié)果說明：供試品重復(fù)性良好?；厥章试囼?yàn)取重復(fù)性試驗(yàn)項(xiàng)下的托普利二硫化物比照品溶液；取含量的卡托普利片〔1.8%〕適量，研細(xì)，周密稱取9份〔約相當(dāng)于卡托0.65mg，分置50mL0.31mg0.33mg、0.33mg、0.64mg、0.65mg、0.62mg、0.90mg、0.87mg、0.84mg，照重復(fù)性項(xiàng)下方法制成每0.0208mg、0.0260mg、0.0312mg3999.4%RSD0.23%HPLC圖譜見附件5?！究ㄍ衅绽蚧铩空崭咝б合嗌V法〔中國藥典2023年版二部附錄V 測(cè)定。0.01mol/L磷酸二60C1.5ml。62.5mg)g，50ml品溶液〔81ml0.1mg(1)；稱取卡托普利二硫化物比照品，加甲醇制成每1ml0.5mg2100ml品溶液。取比照品溶液50ul峰的峰高約為滿量程的50%,卡托普利二硫化物相對(duì)于卡托普利的相對(duì)保存時(shí)間約為3.4。50ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與比照溶液相應(yīng)的卡托普利二硫化物色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，其含3.0%。HPLC6。名××××制藥名××××制藥稱項(xiàng)目0603211物1.8%質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)060415060416060417≤3.0%1.8%1.8%1.8%卡托普利方法學(xué)爭(zhēng)論儀器和試藥高效液相色譜儀 島津電子天平 CP225D色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

北京賽多利斯器pH3.0±0.05215nm；60C；1.5ml。專屬性試驗(yàn)輔料干擾試驗(yàn)〔空白試驗(yàn)〕HPLC7。熱穩(wěn)定性試驗(yàn)取本品適量，置120℃加熱6h取出放冷，研細(xì)，周密稱取0.03071g置100ml量瓶中，加流淌相溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得〔每 1ml約含卡托普利0.1mg，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品峰保存時(shí)間 2倍。記錄色譜圖。HPLC譜見附件7。光照試驗(yàn) 24h，取出放冷，研細(xì)，周密稱取0.03083g，置100ml量瓶中，加流淌相溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得〔每1ml0.1mg2倍。記錄色譜圖。HPLC7。強(qiáng)酸破壞試驗(yàn) 取取本品適量，加1mol?L-1鹽酸溶液5mL溶解，放置2h，用1mol?L-1氫氧化鈉溶液中和，用流淌相轉(zhuǎn)移稀釋至一 100mL量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，同法做空白試驗(yàn)，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品峰保存時(shí)間2HPLC7。強(qiáng)堿破環(huán)試驗(yàn) 取本品適量，加1mol?L-1氫氧化鈉溶液5mL溶解，放置2h，用1mol?L-1鹽酸溶液中和，用流淌相轉(zhuǎn)移稀釋至一 100mL量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，同法做空白試驗(yàn)，照上述試驗(yàn)條件試驗(yàn)，保存至樣品峰保存時(shí)間2倍。記錄色譜圖。HPLC7。用于本品的檢測(cè)。線性關(guān)系試驗(yàn)比照品貯備液的制備：周密稱取卡托普利比照品：0.03125g25ml加水至刻度，搖勻，即得〔每1ml中含卡托普利二硫化物1.25mg。線性測(cè)定分別周密量取比照品貯備液104210.5mL25mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，以上述色譜條件,分別周密量取20ul記錄色譜圖，HPLC圖譜見附件8。結(jié)果以進(jìn)樣量〔μg〕為橫坐標(biāo)〔X，以峰面積為縱坐標(biāo)〔Y〕得回歸方程為：Y=370.58X+42.02r=0.9999結(jié)果顯示：在0.5ug～10ug穩(wěn)定性試驗(yàn)取上述線性關(guān)系項(xiàng)下的0.1mg/ml卡托普利比照品溶液；按上述色譜條件，分別于樣0、2、4、6、8、1020ul，注入色譜儀，記錄色譜圖，HPLC圖譜見附件9。結(jié)果說明，比照品溶液 8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。重復(fù)性試驗(yàn)取上述線性關(guān)系項(xiàng)下的 0.1mg/ml卡托普利比照品溶液；取卡托普利片〔批號(hào)：060415〕20片，稱定重量，研細(xì)，周密稱取 別置100ml量瓶中,加流淌相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,同法測(cè)定5份樣品含量，平均含量為100.0%，RSD為0.09%。HPLC圖譜見附件10。結(jié)果說明：供試品重復(fù)性良好?；厥章试囼?yàn)取上述線性關(guān)系項(xiàng)下的 0.1mg/ml卡托普利比照品溶液；取含量的卡托普利片〔32.56%〕適量，研細(xì)，周密稱取 9份〔約相當(dāng)于卡托普利5mg，分置100mL量瓶中，分別周密參與卡托普利比照品 4.43mg、4.38mg、、6.78mg、6.23mg、6.15mg、7.76mg、7.86mg、7.77mg、加流淌相溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,制成每1mL含卡托普利約0.08mg、0.10mg、0.12mg的溶液各3份，按重復(fù)性項(xiàng)下方法測(cè)定，9份溶液的回收率平均值為 99.9%，RSD為0.02%。HPLC圖譜見附件11。5.7【溶出度】?jī)x器：高效液相色譜儀島津溶出度測(cè)試儀Rc-8D天津市光學(xué)儀器廠5.7.1供試藥品卡托普利〔薄膜衣〕 自制 批號(hào)：060415 060416 060417卡托普利片〔糖衣片〕 制藥生產(chǎn)批號(hào)：06032110.01mol/L磷酸二60C1.5ml。測(cè)定方法：照溶出度測(cè)定法〔附錄ⅩC250ml每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5，10，20，30，45，60分鐘時(shí)，取溶液5ml濾過〔馬上補(bǔ)5ml，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另周密稱取卡托普利比照品適量，加水溶解并定20ul，注入色譜儀，依法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。溶出曲線圖及HPLC圖譜見附件12、13、14、15。5.7.2照溶出度測(cè)定法〔附錄ⅩC第三法，以水250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另周密稱取卡托普利比照品適量，加水溶解并定量稀釋制成與供試品溶液一樣濃度的比照品溶液。照卡托普利二硫化物檢查項(xiàng)下的色譜條件，周密量取上述兩種溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，依法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%。 HPLC圖譜見附件16。檢測(cè)數(shù)據(jù)見下表，名稱××××制藥工程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)0604150604160604170603211〔糖衣片〕91.6%89.1%93.7%96.0%98.2%93.7%92.0%94.0%溶出度≥80%95.4%96.6%90.0%94.7%95.5%93.7%89.4%90.7%90.2%88.7%90.6%96