關(guān)注糖尿病用藥安全

關(guān)注糖尿病用藥安全——解析降糖藥不良反應

警示！

據(jù)國家衛(wèi)生部門統(tǒng)計，中國每年平均因用藥失誤而致死的人數(shù)多達19萬據(jù)國外有關(guān)文獻報道、藥物不良反應(ADR)的發(fā)生率如下：1、住院病人：10~20%2、住院病人因ADR死亡率0.24~2.9%3、因ADR而住院的病人0.3~5.0%我國處于藥品安全問題高發(fā)期*中國藥監(jiān)局網(wǎng)

2006年國家藥監(jiān)局藥品不良反應監(jiān)測中心共收到藥品不良反應病例報告近37萬份，全國每百萬人口平均藥品不良反應病例報告284份2009年4月22日，國家藥監(jiān)局發(fā)布2009年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告。報告顯示，2009年全國共收到藥品不良反應事件報告表638996份。

我國處于藥品安全問題高發(fā)期其中來自醫(yī)療機構(gòu)540,717份，占84.6%；來自藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)78,665份，占12.3%；來自個人19,614份，占3.1%?；瘜W藥品的病例報告數(shù)占總報告數(shù)的86.7%，共涉及3100余個品種，其中生物制品的病例報告占化學藥品報告的1.1%；中藥的病例報告占總報告數(shù)的13.3%，涉及2600余個品種，其中中成藥占99.5%，湯劑和飲片不足0.5%?；瘜W藥品報告是構(gòu)成主體，我國處于藥品安全問題高發(fā)期

我國藥品不良反應/事件報告中最常見的藥物是抗感染藥，2009年此類藥物的報告數(shù)量仍然占首位，達到了化學藥品的55.2%；其次是心血管系統(tǒng)用藥，占化學藥品的7.6%事件發(fā)生最多的劑型為注射劑

2009年藥品不良反應/事件報告的劑型分布以注射劑為主，占59%，口服制劑占37%，其他制劑占4%?；瘜W藥、中成藥的藥品不良反應/事件報告中，注射劑占有比例分別為61%和52%，藥品的不良反應（ADR）WHO對藥物不良反應做了如下定義：在疾病的預防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理機能時應用合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應，稱為藥物的不良反應（排除用藥過量、用藥不當所致的藥物反應）藥品的不良反應（ADR）分類：

1、副反應：藥物在治療劑量時與治療目的無關(guān)的藥理學作用所引起的反應。即使劑量并不過大，仍屬治療劑量，也可引起某些與治療目的無關(guān)的作用。如阿托品治療胃腸絞痛，可以緩解疼痛，可是同時又引起口干；氯丙嗪有抗精神病作用，但長期應用可引起39％的病人出現(xiàn)震顫、肌肉抽搐等反應。這就叫做“副作用”。

2、毒性反應：指藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用。一般是由于病人的個體差異，病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加而引起的。劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒，長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒.如：如保太松有時可引起肝炎、血尿；鏈霉素對第八對顱神經(jīng)的損害引起耳聾。這就叫做“毒性反應”。藥品的不良反應（ADR）3、后遺效應：停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應稱為后遺效應，如催眠藥于次晨出現(xiàn)的乏力、困倦現(xiàn)象。

4、特異質(zhì)反應/特異反應性:是指藥物引起的一類遺傳學性異常反應，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應變異的個體

，是指個體對某些藥品特有的異常敏感性。該反應與遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，大多是由于機體缺乏某種酶，使藥品在體內(nèi)代謝受阻而致。如乙?；溉狈φ撸卯悷熾潞笠壮霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合征。乙酰膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長了肌肉松馳作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應。

藥品的不良反應（ADR）5、變態(tài)反應/過敏反應:藥物的過敏反應是指機體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應，它與藥物的劑量無關(guān)，見于有特異體質(zhì)的患者。如青霉素僅用幾十單位，在少數(shù)病人卻可以引起皮疹、發(fā)熱、甚至發(fā)生休克，這就是抗原抗體結(jié)合的變態(tài)反應6、停藥反應/撤停反應:指突然停藥后原有疾病加劇。見于長期使用某種藥品，機體對藥品產(chǎn)生了適應性，一旦停藥或減量過快使機體調(diào)節(jié)功能失調(diào)，而導致的功能紊亂，病情或癥狀反復，病情加重等現(xiàn)象，稱為撤藥反應。如長期應用糖皮質(zhì)激素的病人…….。藥品的不良反應（ADR）7、特殊毒性:致畸、致癌和致突變作用,是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。如：長期服用解熱鎮(zhèn)痛藥并引起腎肝損害的患者中，腎盂癌或膀胱癌的發(fā)病率約為95‰，這種情況在老年人身上尤其容易發(fā)生。

廣泛用于婦科病、前列腺肥大或前列腺癌等病癥治療的乙烯雌酚，可誘發(fā)卵巢癌，男性患者如每日服用0．5毫克以上，連服數(shù)年可誘發(fā)腎上腺瘤。

鎮(zhèn)靜安眠藥物中的魯米耶，男性激素中的甲基睪丸酮、蛋白質(zhì)同化激素中的苯丙酸諾龍和康復龍與被黃曲霉素污染的食物或酒類并用可以誘發(fā)肝癌。

保太松，能抑制骨髓造血功能，可能造成白血病。

藥品安全問題是患者死亡的重要原因不良反應WHO數(shù)據(jù)顯示：全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致住院患者ADR死亡率0.32%1每年致死性ADR超過1萬例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應入院250萬3每年因不良反應死亡19.3萬3美國中國1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等.延安大學學報（醫(yī)學科學版）,2006;4:79.ADR：不良反應反應停導致的海豹兒糖尿病患者關(guān)注藥品安全終身服藥老年人居多數(shù)并發(fā)癥服用多種藥物關(guān)注患者藥品安全性降糖藥中的嚴重不良反應事件心血管死亡風險增加甲磺丁脲1,2嚴重乳酸酸中毒苯乙雙胍3肝衰竭曲格列酮4心血管死亡風險Muraglitazar519701978200020051.王燕燕，中華內(nèi)分泌代謝雜志2002;18(1):76-77.2.MeinertCL.Diabetes19(Suppl.2):785–830,1970.3.ULFBERGMAN,etal.BritishMedicalJournal,1978,2,464-466.4.A.J.Scheen.DiabetesMetab2001,27,305-313.5.NissenSE,etal.JAMA.2005Nov23;294(20):2581-6.重視降糖藥安全性迫在眉睫2004年美國毒物控制中心協(xié)會（AAPCC）毒副作用數(shù)據(jù)解析降糖藥ADR雙胍類－苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍促胰島素分泌劑:磺脲類、非磺脲類（格列奈類）－優(yōu)降糖、達美康等，瑞格列奈、那格列奈噻唑烷二酮類（TZD）---胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮胰島素a-糖苷酶抑制劑－拜糖平（阿卡波糖）作用機制改善周圍組織胰島素受體與胰島素的結(jié)合，改善胰島素抵抗增加基礎狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝適應癥：2型糖尿病、可聯(lián)合磺脲類及胰島素治療糖尿病雙胍類－乳酸性酸中毒是雙胍類最嚴重的不良反應苯乙雙胍由于出現(xiàn)嚴重的乳酸酸中毒，國外已退市二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為3/10萬人年，死亡率是50％。胃腸道反應最常見血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用嚴重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用雙胍類的不良反應腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒3血清肌酐水平1男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2腎功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍肝功能不全乳酸主要在肝臟進行有氧代謝乳酸增加乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍雙胍類藥物引起乳酸酸中毒增加葡萄糖在組織的利用，降低血糖抑制肌細胞中微粒體膜的磷酸化作用，提高糖的無氧酵解阻止肝細胞胞漿中丙酮進入微粒體，抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸，導致乳酸增加伴有肝、腎功能不全的糖尿病患者更易發(fā)生雙胍其他注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，二者合用時應密切監(jiān)測腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝傾向胰島素增敏劑－噻唑烷二酮類（TZD作用機制：增加對胰島素的反應

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放常用藥物：1、曲格列酮2、羅格列酮（文迪亞）3、吡格列酮：艾可拓、頓靈曲格列酮因肝衰竭而退出市場（2000）死亡肝移植重度肝炎死亡美國日本2007年羅格列酮事件

2007年6月5日，英國最大的制藥企業(yè)葛蘭素史克對外公布“羅格列酮對糖尿病患者的心血管影響和血糖控制”臨床研究（RECORD）的階段性分析結(jié)果，提出服用文迪亞的糖尿病患者有很高的心衰和死亡風險。這一結(jié)果發(fā)表在6月5日出版的新英格蘭醫(yī)學雜志NEJM上

以后繼續(xù)進行中期臨床試驗結(jié)論顯示：在因心臟病事件住院和死亡方面羅格列酮組和對照組之間沒有顯著差異；但是，在羅格列酮組出現(xiàn)顯著高的充血性心衰，與藥物已知的導致液體儲留有關(guān)。TZD的不良反應——水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風險水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水鈉潴留干細胞脂肪細胞脂肪組織增加體重增加TZD＋TZD的不良反應——體重增加TZD不良反應肝毒性是嚴重不良反應常見不良反應是水鈉潴留增加心血管風險心衰患者禁用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴重心臟疾病患者慎用胰島素促分泌劑磺脲類:優(yōu)降糖（消渴丸）、達美康、糖適平、美吡達、格列美脲等格列奈類:瑞格列奈（苯甲酸衍生物）、那格列奈（D-苯丙氨酸衍生物）電壓依賴的Ca2+

通道開放促泌劑誘導的胰島素分泌促泌劑直接阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細胞Ca2+-40mV只要是促泌劑，就要通過刺激細胞起作用；只要是促泌劑，就會引起低血糖。促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進腎臟或肝臟功能不全年紀較大低血糖促泌劑不良反應：低血糖營養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能不全垂體機能減退患者不按時用餐血糖下降慎用促泌劑促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進糖得到充分的利用脂肪和蛋白質(zhì)的合成量增加促泌劑不良反應：體重增加體重增加UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物使患者平均體重增加約1.7kgADOPT研究6年結(jié)果顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%

-糖苷酶抑制劑—阿卡波糖僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少副作用—胃腸道腹脹、腹瀉等手術(shù)后及孕婦禁用降糖增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝胰島素增加肝糖原的生成胰島素的作用機制胰島素胰島素血糖穩(wěn)態(tài)失衡胰島素的不良反應：低血糖胰島素劑量過大混合胰島素比例不當注射胰島素后飲食減少未按時進餐或活動量增加脆性糖尿病肝腎功能不全飲酒胰島素能否增加腫瘤的風險2009年6月26日歐洲糖尿病研究學會（EASD）的官方期刊《糖尿病學》（Diabetologia）刊登了4項回顧性隊列研究，其中3項研究的結(jié)果提示胰島素類似物-甘精胰島素可能與糖尿病患者的腫瘤風險增加相關(guān)。引發(fā)了醫(yī)學界和公眾對于甘精胰島素安全性的關(guān)注。歐洲糖尿病學會（EASD）、美國糖尿病協(xié)會（ADA）、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）等權(quán)威組織相繼發(fā)表聲明，認為這些研究方法存在缺陷，結(jié)果不一致，因此不具結(jié)論性中華醫(yī)學會糖尿病學分會在同年7月份也發(fā)表聲明…………。胰島素能否增加腫瘤的風險

胰島素自二十年代開始用于糖尿病的治療迄今已經(jīng)八十多年的歷史，研發(fā)經(jīng)歷了兩次飛躍，一次從動物胰島素到人胰島素的飛躍，第二次，是從人胰島素到胰島素類似物的飛躍。胰島素的安全性是研發(fā)過程中要考慮的一個非常重要的方面，它包括分子安全性和代謝安全性，分子安全性是指促有絲分裂和遺傳毒性必須至少和人胰島素一樣，代謝安全性是指低血糖的風險必須低于或等于人胰島素。

目前有關(guān)胰島素促有絲分裂作用的研究僅限于體外細胞系的研究，而體外細胞學試驗結(jié)果不能代表在體內(nèi)具有相似的作用機制，臨床中這種安全性和相關(guān)性有待于進一步的研究。胰島素：其它不良反應水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過敏胰島素耐藥胰島素列藥物不良事件和用藥錯誤首位引起不良事件排名前10位藥物

1.胰島素(8%)

2.抗凝藥(6.2%)

3.