瓣膜術(shù)后抗凝課件

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療1心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療1

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后必需終生抗凝治療，以防血栓形成或栓塞發(fā)生。但與抗凝治療有關(guān)的出血與栓塞是瓣膜置換術(shù)后最常見的危及生命的并發(fā)癥，占所有術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的首位（75%）。所以，正確的抗凝治療對(duì)于減少并發(fā)癥，提高患者術(shù)后生存率具有重要意義。2心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后必需終生抗凝治療，以防血血流 內(nèi)皮細(xì)胞 作用

PGI2

ADP酶 預(yù)防血栓形成 激活蛋白C

抑制凝血酶 細(xì)胞間連結(jié)斷裂內(nèi)皮發(fā)揮止血功能 形成血栓 內(nèi)皮下組織暴露順流喘流排列正常排列異常血栓形成的主要機(jī)制3血流 內(nèi)皮細(xì)胞 作用順流喘流排列正常排列人工瓣血栓形成機(jī)制

人工瓣類型非生理血流渦流凝血系統(tǒng)異常 湍流血小板激活 人工瓣材料表面 凝血系統(tǒng)異常 血栓

促進(jìn)作用心臟形態(tài)、病生改變 高危因素 4人工瓣血栓形成機(jī)制人工瓣類型瓣膜術(shù)后血栓形成原因基本原因一、非生理性血流形成二、人工瓣膜的組織相容性三、病人易發(fā)因素5瓣膜術(shù)后血栓形成原因基本原因5非生理性血流形成（一）機(jī)制形成再循環(huán)渦流?高速湍流切變力小，血流淤滯?低速淤滯結(jié)果引起凝血因子的活化6非生理性血流形成（一）機(jī)制6高速湍流——類似動(dòng)脈血流狀態(tài)原因：瓣架，閥體，過瓣血流孔徑跨瓣壓差，引起高速血流機(jī)制：湍流切變力大結(jié)果：引起血小板損傷，激活非生理性血流形成（二）7高速湍流——類似動(dòng)脈血流狀態(tài)非生理性血流形成（二）7血小板激活主要機(jī)制內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮下暴露湍流，切變力增加，血小板變形機(jī)械性損傷，血小板破壞，釋放ADP、TXA2血流郁滯，粘稠度增加，凝血因子活性增強(qiáng)8血小板激活主要機(jī)制8非生理性血流形成（三）低速郁滯——類似靜脈血流狀態(tài)原因：瓣環(huán)心內(nèi)膜交界位郁滯區(qū)過瓣血流形成渦流巨大左房9非生理性血流形成（三）低速郁滯——類似靜脈血流狀態(tài)9凝集——纖溶系統(tǒng)激活

接觸激活瓣膜表面負(fù)電 因子Ⅻ Ⅻa 激肽釋放酶 前激肽釋放酶

Ⅹa + 凝血酶原激活酶

Ⅹa ⅤaCa2+

凝血酶 纖維蛋白原內(nèi)皮細(xì)胞損傷 激活外源性凝血系統(tǒng)纖維蛋白原升 血液粘稠 粘附性↑高（1.5倍） 血栓 血小板聚集 粘附層10凝集——纖溶系統(tǒng)激活 接觸激活10人工瓣膜的組織相容性一、材料及其表面光潔度：熱解碳涂層二、結(jié)構(gòu)：中心或半中心血流；跨瓣壓差；靜態(tài)泄漏量三，自我沖刷作用四,三種機(jī)械瓣(St.Jude,CarboMedics,Medtronic)對(duì)凝血激活影響相似，抗血栓作用相似

11人工瓣膜的組織相容性一、材料及其表面光潔度：熱解碳涂層11瓣膜血栓形成的病人易發(fā)因素術(shù)前血栓栓塞史房顫是血栓形成的高危因素心功能差是血栓形成的危險(xiǎn)因素（EF<35％)

心臟長大:左心舒張末直徑>70mm，左心房直徑>26mm/m2替換瓣膜部位對(duì)凝血激活的影響（三尖瓣＞二尖瓣＞主動(dòng)脈瓣）（Dieter:JHeartValveDis1995;4:114）12瓣膜血栓形成的病人易發(fā)因素術(shù)前血栓栓塞史121．抗凝藥物的選擇及正確使用目前使用的抗凝藥物主要有三類：（1）香豆素類藥（華法令、新抗凝片等）；（2）抗血小板類藥（潘生丁、阿斯匹林等）；（3）肝素。

Cannegieter調(diào)查13088例，共53647病人年心臟機(jī)械瓣術(shù)后抗凝情況后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后未用抗凝藥物者，栓塞率4%病人年；用抗血小板藥物抗凝者，栓塞率2.2%病人年；而香豆素類藥物抗凝者，栓塞率最低，為1%病人年，說明后者抗凝效果最好。此類藥中，因新抗凝片易導(dǎo)致顱內(nèi)出血，近年已少用。目前，以華法令最為常用。131．抗凝藥物的選擇及正確使用13華法林抗凝作用干擾Vitk依賴因子（Ⅱ，Ⅻ，Ⅸ，Ⅹ）前體合成胃腸吸收，90%與血漿蛋白結(jié)合兩種鏡象體組成：S（-）半衰期32小時(shí)

R（+）半衰期54小時(shí)

S（-）效力是R（+）4倍

14華法林抗凝作用干擾Vitk依賴因子（Ⅱ，Ⅻ，Ⅸ，Ⅹ）前體合成華法林抗凝特點(diǎn)個(gè)人敏感性差異10倍種族、姓別、體重、疾病的輕重?zé)o關(guān)65歲以上對(duì)華法林敏感性增加72小時(shí)后抗凝趨于穩(wěn)定15華法林抗凝特點(diǎn)個(gè)人敏感性差異10倍151.1華法令的使用方法

華法令給藥有維持量給藥法與飽和量給藥法兩種:

維持量給藥法:指術(shù)后1~2天開始每天用小劑量（2.5~3mg）華法令，2~3天后根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥量。

飽和量給藥法:指術(shù)后1~2天開始，首劑5~10mg/d，連續(xù)3天，以后改為維持給藥，再根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥量。161.1華法令的使用方法16

研究發(fā)現(xiàn):術(shù)后早期患者體內(nèi)凝血因子僅及正常的46%~62%，再加上體外循環(huán)后早期血液稀釋,進(jìn)食差,以及肝功能不全等因素,維持量給藥的華法令并無栓塞的危險(xiǎn)，而飽和量給藥法可使凝血因子Ⅶ活性迅速降低，從而導(dǎo)致的出血占術(shù)后早期出血的50%。所以，華法令抗凝采用維持量給藥法更為安全和簡便。17研究發(fā)現(xiàn):術(shù)后早期患者體內(nèi)凝血因子僅24小時(shí)內(nèi)華法林血漿濃度變化1824小時(shí)內(nèi)華法林血漿濃度變化18抗凝的監(jiān)測(cè)19抗凝的監(jiān)測(cè)191.2華法令抗凝監(jiān)測(cè)

:華法令的治療劑量與中毒劑量非常接近，必需對(duì)其用藥的抗凝強(qiáng)度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。1954年，美國心臟協(xié)會(huì)將其強(qiáng)度定為凝血酶原時(shí)間比值（PTR）2.0~2.5。1982年，世界衛(wèi)生組織（WHO）建議將凝血激酶試劑的國際敏感指數(shù)（ISI）將PTR值進(jìn)行指數(shù)化校正。所得結(jié)果稱INR，即INR=（PTR）ISI。該指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)在于消除了試劑活性不穩(wěn)定的影響因素，相對(duì)準(zhǔn)確地反映抗凝強(qiáng)度，從而增加抗凝治療的安全性。目前，歐美各國較多采用的INR值為2~3，而中國人適合的換瓣后抗凝強(qiáng)度有報(bào)道為INR=1.5~2.0。201.2華法令抗凝監(jiān)測(cè):華法令的治療劑量與中毒劑量非常接抗凝強(qiáng)度測(cè)定（一）

凝血酶原時(shí)間比值（PTR）PT外源性凝血反映Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ,Ⅹ的活性PTR=PT/CPT試劑：組織凝血活酶，（人、兔、牛、猴腦或其它組織）凝血活酶敏感性，制劑純度，設(shè)備條件等，差異大報(bào)告形式：秒，PT活動(dòng)度，PT指數(shù)，PT比值問題：忽視凝血活酶敏感度因素21抗凝強(qiáng)度測(cè)定（一）凝血酶原時(shí)間比值（PTR）21抗凝強(qiáng)度測(cè)定（二）INR=(PT/CPT)ISI

INR:國際標(biāo)準(zhǔn)比值

PT：凝血酶原時(shí)間

CPT：正常對(duì)照凝血酶原時(shí)間

ISI：國際靈敏指數(shù)22抗凝強(qiáng)度測(cè)定（二）INR=(PT/CP

INR值雖然克服了試劑活性不穩(wěn)定導(dǎo)致的結(jié)果偏差，但因本質(zhì)屬定性檢查，仍存在結(jié)果欠準(zhǔn)確的缺點(diǎn)，近年來國內(nèi)已有采用定量指標(biāo)監(jiān)測(cè)抗凝治療的報(bào)道，如血漿凝血酶原片段（F1+2），血漿凝血酶原濃度，以及華法令血藥濃度等?？鼓O(jiān)測(cè)從用藥的第2天開始，1周2~3次，持續(xù)1~2周；出院后視INR值穩(wěn)定情況逐次遞減。調(diào)整華法令用藥量應(yīng)參考每周用藥量，每次增減的量不宜>1周內(nèi)平均藥量的15%。否則易導(dǎo)致出血。每次調(diào)整用藥量后應(yīng)維持1周，觀察其療效。23INR值雖然克服了試劑活性不穩(wěn)定導(dǎo)致的結(jié)果偏抗凝標(biāo)準(zhǔn)的演變1954

PTR

2.0-2.5倍(Wright)1982

PTR

1.5-2.0倍(WHO),建議用INR1989

INR

3.0-4.5(美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì))1992

INR

2.0-3.0(美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì))1996PTR1.3-1.5倍(中華胸心血管外科雜志)1999

INR

1.5-2.0(中華胸心血管外科雜志)2000

PTR1.3-2.0,INR1.5-2.0(杭州會(huì)議)2003PTR1.3-2.0,INR1.5-2.0(中華外科雜志)24抗凝標(biāo)準(zhǔn)的演變1954PTR2.0-2.5倍(Wrigh1.3影響華法令抗凝效果的因素

降低華法令療效的因素：

（1）富含維生素K1的食物，如深綠色蔬菜、動(dòng)物肝臟等；（2）某些藥物，如維生素K1、K3、安眠藥、雌激素、口服避孕藥、利福平等；（3）輸新鮮血、血漿亦可降低華法令療效。

增加華法令療效，導(dǎo)致出血的因素：

（1）肝功不全，合成凝血因子不足。251.3影響華法令抗凝效果的因素25

（2）藥物：如廣譜抗生素，磺胺、新霉素等長期使用，抗血小板藥物如阿斯匹林、潘生丁、消炎痛與華法令合用可導(dǎo)致出血；此外，氯霉素、滅滴靈、奎尼丁、別嘌呤醇、西米替丁、類固醇等也有類似作用。（3）其他，如酒精中毒，進(jìn)食差等。26（2）藥物：如廣譜抗生素，磺胺、新霉素等長期使用，抗血2．抗凝治療常見并發(fā)癥2.1出血

出血是中國人抗凝治療最常見、最重要的并發(fā)癥，發(fā)生率0.68%~10.4%病人年，歐美國家報(bào)道出血率約1.4%~2.4%病人年，總體來講低于國內(nèi)。出血發(fā)生率與栓塞發(fā)生率之間無負(fù)相關(guān)關(guān)系。根據(jù)其程度不同，出血分一般性出血與嚴(yán)重性出血兩種。

一般性出血:指皮下出血、眼結(jié)膜下出血、鼻出血、血尿、月經(jīng)過多等。272．抗凝治療常見并發(fā)癥27

嚴(yán)重性出血:指顱內(nèi)出血,腹膜后出血,需住院輸血治療或?qū)е滤劳稣?

嚴(yán)重性出血中，顱內(nèi)出血值得重視。它是抗凝治療中最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為0.3%~1%病人年，而死亡率卻高達(dá)60%。顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素有：（1）抗凝強(qiáng)度過高，（2）合并使用抗血小板藥物（如阿斯匹林）；（3）抗凝治療早期。28嚴(yán)重性出血:指顱內(nèi)出血,腹膜后出血,導(dǎo)致華法令抗凝治療出血的有關(guān)因素：

（1）抗凝強(qiáng)度：瓣膜置換后抗凝治療的強(qiáng)度與出血率高低密切相關(guān)。近年來，國內(nèi)外均已認(rèn)識(shí)到抗凝強(qiáng)度過大是導(dǎo)致術(shù)后出血的重要原因，均不同程度降低了抗凝強(qiáng)度，如PTR從3.0?4.0降至1.5?2.0（國內(nèi)為1.3?1.5）；INR從4.0?6.0降至2.0?3.0（國內(nèi)為1.5?2.0）（2）患者自身因素：既往有消化道出血、出血性疾病、肝腎功能不全及高血壓病史及其他血管性疾病病史者易出血，年齡≥70歲者出血率明顯增高，青少年出血率較低；29導(dǎo)致華法令抗凝治療出血的有關(guān)因素：29

（3）抗凝治療持續(xù)時(shí)間：術(shù)后抗凝時(shí)間愈長，出血危險(xiǎn)性愈小。例如,術(shù)后1月內(nèi)出血率3％,1年后降為0.3％。（4）合并用藥：主要是干擾凝血機(jī)制，抑制血小板功能及損害肝功能的各種藥物；（5）種族：非白種人出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于白種人，抗凝治療應(yīng)以預(yù)防出血為重點(diǎn)。30（3）抗凝治療持續(xù)時(shí)間：術(shù)后抗凝時(shí)間愈長，出血危險(xiǎn)性2.2栓塞

栓塞是抗凝治療的另一重要并發(fā)癥。歐美國家文獻(xiàn)報(bào)道機(jī)械瓣術(shù)后栓塞發(fā)生率約2.0%~3.8%病人年，而國內(nèi)報(bào)道較低，僅0.3%~1.48%病人年。栓塞患者較少有致命的危險(xiǎn)。與栓塞發(fā)生的有關(guān)因素：（1）抗凝藥種類：機(jī)械瓣抗凝治療以華法令為主，是否合用抗血小板藥物爭議較大。（2）抗凝強(qiáng)度：抗凝強(qiáng)度不足易導(dǎo)致栓塞發(fā)生。由于種族差異，亞洲人抗凝強(qiáng)度與歐美人有較大差異。312.2栓塞31例如：國內(nèi)較多采用PTR1.3~1.5，INR1.5~2.0；日本文獻(xiàn)報(bào)道，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（AVR）后INR值1.6~1.8，二尖瓣置換術(shù)（MVR）后INR值1.8~2.0；臺(tái)灣文獻(xiàn)報(bào)道，機(jī)械瓣術(shù)后INR均值1.9±1.5，華法令用量平均（3.1±1.2）mg/d。然而，歐美國家文獻(xiàn)的抗凝強(qiáng)度均較高，INR約為2~3或2.5~4.5；（3）瓣膜類型：術(shù)后10年栓塞率國產(chǎn)側(cè)傾碟瓣為0.4%病人年、ST.Jude瓣2.6%病人年、CarboMedics瓣2.2%病人年、Medtronic-Hull瓣８年栓塞率1.5％病人年。32例如：國內(nèi)較多采用PTR1.3~1.5，INR1.5~2.0

（4）換瓣部位；AVR術(shù)后栓塞率最低，為0.74%~2.3%病人年；MVR約為前者的2倍，1.3%~4.0%病人年；雙瓣膜置換術(shù)（DVR）栓塞率與MVR相似或更高，約為4.0%病人年。（5）其他：如心房纖顫，巨大左房，及左心功能不全等均是栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素。33（4）換瓣部位；AVR術(shù)后栓塞率最低，為0.74%~23．抗凝治療中的幾個(gè)特殊問題3.1育齡婦女的抗凝治療(1)妊娠婦女的抗凝治療

隨著抗凝治療安全性提高，機(jī)械瓣膜耐久性好的優(yōu)點(diǎn)日益突出，成為育齡女性患者的首選。妊娠期間血液呈高凝狀態(tài)，使得抗凝治療更為重要。但抗凝藥物對(duì)孕婦和胎兒的影響及用藥方法一直存在爭論。抗凝藥對(duì)孕婦的主要影響是栓塞與出血。華法令抗凝效果好，服用方便，但對(duì)胎兒致畸率較高。肝素對(duì)胎兒致畸率雖較低，但抗凝效果差，使用不方便。以往認(rèn)為合理的妊娠抗凝方案是：妊娠前3個(gè)月及分娩前2周皮下注射肝素，妊娠其他時(shí)間口服華法令，這樣既避免了整個(gè)妊娠期使用肝素的不便和長期應(yīng)用肝素而發(fā)生并發(fā)癥，又一定程度上減少了華法令胎兒致畸的危險(xiǎn)。但此方案太繁瑣，難被大多數(shù)患者所接受。343．抗凝治療中的幾個(gè)特殊問題34Meschengieser隨訪59例機(jī)械瓣術(shù)后患者92次妊娠情況，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用此方案患者和僅用華法令抗凝患者之間的流產(chǎn)率及胎兒致畸率均無明顯差異，而前者栓塞率明顯高于后者?？梢姡嗡卦谟绊懱悍矫娌o優(yōu)越之處，且華法令抗凝效果更好。國外早年華法令抗凝的胎兒致畸率高達(dá)58%~69%，但近年降至5%以下，Vitale等發(fā)現(xiàn)，華法令用量<5mg/d的妊娠婦女，可明顯降低其胎兒致畸率。國內(nèi)尚未見有胎兒致畸的報(bào)道。所以，心臟機(jī)械瓣置換術(shù)后女性患者妊娠期間單一服用較小劑量的華法令（<5mg/d）行抗凝治療，相對(duì)安全和方便，且胎兒致畸率較低。

(2)中止妊娠與分娩若要中止妊娠,最好在前三月內(nèi)完成,術(shù)前停3~4

35Meschengieser隨訪5天,查INR值正常后手術(shù),術(shù)后48小時(shí)恢復(fù)抗凝治療。心功能好,有條件經(jīng)陰道分娩者,可在預(yù)產(chǎn)期前4~5天減半服用華法令,分娩當(dāng)天及第二天停用華法令,分娩48小時(shí)后恢復(fù)正?？鼓委煛a(chǎn)期未?？鼓?可采用剖宮術(shù)。術(shù)前查INR,宮縮開始后靜脈滴注維生素K120mg,4小時(shí)后復(fù)查,INR正常后施術(shù),胎兒取出后,經(jīng)臍靜脈給胎兒注射維生素K15mg,產(chǎn)婦48小時(shí)后開始恢復(fù)抗凝治療。嬰兒可正常母乳喂養(yǎng)(乳汁中不含華法令)。

(3)月經(jīng)期與避孕大部分換瓣病人術(shù)后月經(jīng)期與經(jīng)量基本上和術(shù)前相似。若月經(jīng)量明顯增多,可在月經(jīng)期間將華法令用量減半,經(jīng)期后

36天,查INR值正常后手術(shù),術(shù)后48小時(shí)恢復(fù)抗凝治療。36恢復(fù)原劑量。放避孕環(huán)者月經(jīng)量增多,同上法處理?？诜茉兴幙山档腿A法令藥效,導(dǎo)致血栓形成。服用避孕藥期間,應(yīng)注意復(fù)查INR,調(diào)整華法令劑量。待兩藥應(yīng)用形成規(guī)律后,不需額外增加檢查次數(shù)。

3.2出院后抗凝監(jiān)測(cè)

機(jī)械瓣患者出院后需終生抗凝，并需抗凝監(jiān)測(cè)調(diào)整華法令用藥量。目前，國外已有較多家用式凝血測(cè)定儀的報(bào)道，患者的抗凝指標(biāo)符合率（86%）明顯高于醫(yī)院內(nèi)用常規(guī)方法監(jiān)測(cè)者，且兩組間并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異?；颊叱鲈汉?應(yīng)定期監(jiān)測(cè)INR值。出院1月內(nèi),至少每周一次;1~3月內(nèi),兩周一次;3~6月可每月一次;半年后，若抗凝治療37恢復(fù)原劑量。放避孕環(huán)者月經(jīng)量增多,同上法處理。37趨于穩(wěn)定，可兩個(gè)月一次;在缺乏良好監(jiān)測(cè)的情況下，檢查間隔時(shí)間可以為半年/次。根據(jù)INR值調(diào)整華法令劑量:AVR術(shù)后:INR1.3~1.5MVR或DVR術(shù)后:INR1.5~2.0INR2.0~3.0者:停服華法令兩日,以后將其原劑量減少1/4片(每日或隔日),一周后復(fù)查。

INR>3.0、無癥狀者,

靜脈滴注維生素K120mg,4小時(shí)后復(fù)查INR,根據(jù)其結(jié)果重新調(diào)整華法令用量。

38趨于穩(wěn)定，可兩個(gè)月一次;在缺乏良好監(jiān)測(cè)的情況下，檢查間隔時(shí)間INR>3.0、有癥狀者,立即住院治療。癥狀嚴(yán)重者,除靜滴維生素K1外,尚需使用新鮮凍干血漿,凝血酶原復(fù)合物等。若INR值低于正?？鼓秶?增加藥量應(yīng)逐步小劑量進(jìn)行,一般為隔日增加1/4片。因?yàn)?抗凝過度比抗凝不足更危險(xiǎn)!!39INR>3.0、有癥狀者,立即住院治療。癥3.3老年人及兒童瓣膜置換后抗凝治療

老年人常合并糖尿病、高血壓及心腦血管病，其抗凝并發(fā)癥明顯高于中青年人群。Selva]隨機(jī)對(duì)照研究645例65歲以上患者抗凝治療，該組INR2.1~2.8，對(duì)照組（968例，≤65歲）INR2.8~4.2，兩組間栓塞率與出血率均無明顯差異（p<0.05）。所以，老年人瓣膜置換后采用較低強(qiáng)度的抗凝治療是安全的。兒童（<18歲）換瓣以機(jī)械瓣為主，術(shù)后抗凝并發(fā)癥發(fā)生率較成人低，其抗凝水平與成人相似或稍低。嬰幼兒華法令按初始量0.1mg·kg/d給予后，以INR1.5~2.0為預(yù)計(jì)值進(jìn)行調(diào)整。403.3老年人及兒童瓣膜置換后抗凝