分析化學(xué)第八章

分析化學(xué)第八章第1頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月重點(diǎn)藥物地西泮美沙酮氯丙嗪溴新斯的明腎上腺素氯苯那敏普魯卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利西米替丁奧美拉唑阿司匹林布洛芬環(huán)磷酰胺氟尿嘧啶阿莫西林頭孢噻污鈉氯霉素環(huán)丙沙星異煙肼甲氧芐啶氟康唑利巴韋林甲磺丁脲雌二醇醋酸地塞米松維生素A維生素C第2頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第八章抗生素

Antibiotics抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成類似物，在體外能抑制生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用?？股赜猛荆褐委煷蠖鄶?shù)感染性疾病、用于腫瘤的治療、免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)。抗生素的來源：生物合成(發(fā)酵)、化學(xué)全合成或半合成。第3頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗生素的來源生物合成(發(fā)酵)化學(xué)全合成半合成方法第4頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

β-內(nèi)酰胺抗生素四環(huán)素類氨基糖苷抗生素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類抗生素抗生素的分類：(化學(xué)結(jié)構(gòu)特征)第5頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長(zhǎng)繁殖。(β-內(nèi)酰胺抗生素)與細(xì)胞膜相互作用：影響膜的滲透性，對(duì)細(xì)胞具有致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素)干擾蛋白質(zhì)的合成：使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制(喹諾酮類)第6頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞第7頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月耐藥性又稱抗藥性,一般是指病原體與藥物多次接觸后,對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失,致使藥物對(duì)該病原體的療效降低或無效。微生物...改變膜的通透性而阻滯藥物進(jìn)入、改變靶結(jié)構(gòu)或改變?cè)写x過程都是病原體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制耐藥性的藥物較多，除了常用的抗生素類外，還可見于抗微生物、抗寄生蟲、抗腫瘤

耐受性(Tolerance)指藥物連續(xù)多次應(yīng)用于人體,其效應(yīng)逐漸減弱,必須不斷地增加用量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。耐受性是藥物治療中的一種常見現(xiàn)象,其發(fā)生的機(jī)理可因藥物性質(zhì)的不同而異?？焖倌褪苄院徒徊婺褪苄砸桩a(chǎn)生耐受性的藥物較少，常用的有：硝酸甘油、麻黃堿、巴比妥類、地西泮、氯丙嗪、嗎啡、肼屈嗪等。耐受性是機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)，耐藥性是病原體對(duì)藥物的反應(yīng)。第8頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月§1.β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics分子中含的由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)第9頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分類青霉素類頭孢菌素類非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯，青霉烯，氧青霉烷和單環(huán)的β-內(nèi)酰胺第10頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)類型和發(fā)展1、青霉素類2、頭孢菌素類3、單環(huán)的β-內(nèi)酰胺4、碳青霉烯5、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第11頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特征都具有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合(單環(huán)除外)與氮相鄰的碳原子連有一個(gè)羧基β-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個(gè)酰胺基(具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外)第12頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月立體結(jié)構(gòu)稠合環(huán)不共平面環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用α和β符號(hào)第13頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月手性碳:青霉素類的絕對(duì)構(gòu)型：2S、5R、6R頭孢菌素類的絕對(duì)構(gòu)型：6R、7R第14頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.青霉素類分為：天然青霉素從天然發(fā)酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶第15頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月天然青霉素(七種）青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N第16頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.青霉素鈉BenzylpenicillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G第一個(gè)用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強(qiáng)水溶性，臨床通常粉針第17頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個(gè)環(huán)的張力比較大β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，進(jìn)攻來源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效，進(jìn)攻來源于其它，則失效第18頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月穩(wěn)定性青霉素鈉遇酸、堿、酶或氧化劑等迅速失效1、不耐酸：①在強(qiáng)酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，生成青霉醛第19頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月②在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對(duì)電子作為親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸進(jìn)一步分解生成青霉醛和青霉胺第20頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、不耐酶、堿在堿性條件下，或在某些酶(如β-內(nèi)酰胺酶)的作用下，堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，加熱時(shí)易失去CO2，生存青霉噻唑酸第21頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3、遇到胺和醇時(shí)，生成青霉酰胺和青霉酸酯4、生產(chǎn)和使用過程中，β-內(nèi)酰胺環(huán)開裂，發(fā)生分子間聚合反應(yīng)，形成高分子聚合物，失去了抗菌活性，又引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。使用前新配制，皮試。第22頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。

β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，作用具有較高的選擇性。G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高，因此青霉素G對(duì)G+的活性比較高，也造成其抗菌譜比較窄的原因。第23頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)代謝青霉素G的鈉鹽，不能口服，因?yàn)槲钢袕?qiáng)的胃酸會(huì)導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈水解和β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失去活性臨床注射給藥后，能夠迅速吸收，同時(shí)也很快以游離酸的形式經(jīng)腎排出第24頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。第25頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng)對(duì)酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄；產(chǎn)生耐藥性；對(duì)某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)死亡；β-內(nèi)酰胺類抗生素之間常發(fā)生交叉過敏現(xiàn)象。第26頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)生過敏的原因β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏源有內(nèi)源性和外源性兩種外源性過敏源主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性過敏源可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。第27頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月交叉過敏反應(yīng)1,7位開環(huán)，聚合β-內(nèi)酰胺類抗生素都能形成相同結(jié)構(gòu)的缺原決定簇，因此產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。使用前皮試第28頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月青霉素V

PenicillinV在青霉素的發(fā)酵液中加入人工合成的前體苯氧乙酸而得到的天然的青霉素可口服側(cè)鏈引入的電負(fù)性的氧原子，,阻止側(cè)鏈的羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性?？咕V，抗菌作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和青霉素G相同第29頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計(jì)的半合成青霉素的衍生物以6-APA為原料，對(duì)青霉素改造，取得了重大進(jìn)展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜的青霉素第30頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）耐酸青霉素V側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)第31頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）耐酶

苯唑西林鈉

OxacillinSodium①具有較大空間位阻第32頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第33頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用特點(diǎn)是第一個(gè)耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用藥主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染第34頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶第35頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月②6α－引入甲氧基替卡西林替莫西林：耐酶抗菌譜窄，對(duì)G－有活性是血漿半衰期最長(zhǎng)的青霉素類藥物第36頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）廣譜阿莫西林氨芐西林哌拉西林

羧芐西林第37頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系第38頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿莫西林(Amoxicillin):羥氨芐青霉素(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷第39頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)1.性狀：Amoxicillin是白色或類白色結(jié)晶性粉末,味微苦.微溶于水,不溶于乙醇.2.酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)第40頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.穩(wěn)定性：水溶液pH6時(shí)比較穩(wěn)定.Amoxicillin易發(fā)生聚合反應(yīng):側(cè)鏈中含游離氨基第41頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月合成PenicillinAcylase第42頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)代謝Amoxicillin對(duì)胃酸穩(wěn)定,口服吸收良好,半衰期為1.5小時(shí).約有12~50%的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出.24小時(shí)排出量約為給藥量的20~60%.第43頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用對(duì)G+菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低,對(duì)G-菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng).主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染.使用后易產(chǎn)生耐藥性.第44頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氨芐西林(Ampicillin):氨芐西林對(duì)流感桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌等有效.臨床用于心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等.第45頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月哌拉西林(Piperacillin):抗綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌等.作用強(qiáng),耐酶.用于上述細(xì)菌引起的感染.第46頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月羧芐西林(Carbenicillin):需注射給藥,毒性較低,體內(nèi)分布廣.臨床主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌等引起的感染.用其消旋體的鈉鹽.第47頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系第48頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素類:分為：天然頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素第49頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分類天然頭孢菌素:頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素:以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為基本母核,引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈第50頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(一).天然頭孢菌素

頭孢菌素C:對(duì)酸較穩(wěn)定頭霉素C:對(duì)酶穩(wěn)定第51頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素C(CephalosporinsC):對(duì)酸較穩(wěn)定能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌,對(duì)革蘭氏陰性菌亦有活性.第52頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特征①具有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元”環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力?、?,3位雙鍵可與N-1的未共用電子對(duì)共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定③C-3位乙酰氧基的存在是一個(gè)較好的離去基團(tuán)第53頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月引起頭孢菌素失活的原因④頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無游離的羧基存在，而無活性第54頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月過敏性發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應(yīng)。側(cè)鏈為主的抗原簇第55頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)改造Ⅰ7-酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團(tuán)Ⅱ7-α氫原子：能影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響Ⅳ3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)第56頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一代第二代第三代第四代對(duì)革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。

對(duì)G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì)G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。對(duì)G+的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越。3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分類第57頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢氨芐Cefalexin又稱為先鋒霉素Ⅳ、頭孢力新口服給藥對(duì)革蘭氏陽性菌效果好，對(duì)革蘭氏陰性菌的效果較差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療第58頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢噻肟鈉

CefotaximeSodium化學(xué)名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉第59頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特征7-位的側(cè)鏈酰胺α位是順式的甲氧肟基、2-氨基噻唑的基團(tuán)。甲氧肟基對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。耐酶、廣譜。第60頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)穩(wěn)定性：光照第61頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月合成第62頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)代謝在腸道中不吸收，注射給藥在肝中代謝為活性較低的代謝物，連同一些原型物由尿排出第63頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用對(duì)革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療第64頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢乙腈Cefacetrile用鈉鹽，主要用于革蘭氏陽性菌注射給藥第65頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢唑林Cefazolin先鋒霉素Ⅴ對(duì)革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)，耐酸和耐酶，作用較長(zhǎng)注射給藥第66頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢拉定Cefradine先鋒霉素Ⅵ對(duì)耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效，可口服或注射給藥第67頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢克洛Cefaclor又名頭孢氯氨芐主要用于革蘭氏陽性菌對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服給藥第68頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢呋辛Cefuroxime對(duì)革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定注射給藥第69頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢他啶Ceftaxidime對(duì)革蘭氏陰性菌的作用突出，對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)，超過其它抗生素第70頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月頭孢西丁

Cefoxitin對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對(duì)革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。與多數(shù)頭孢菌素的拮抗作用第71頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系第72頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三.非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素

及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素氨曲南諾卡霉素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸鉀舒巴坦第73頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性第74頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月克拉維酸鉀

又名：棒酸，第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。第75頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

舒巴坦鈉

SulbqctamSodium又稱青霉烷砜鈉為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑用于治療對(duì)氨芐青霉素耐藥菌的感染第76頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月舒他西林

氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度第77頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素

諾卡霉素對(duì)酸、堿都比較穩(wěn)定，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定抗菌作用差，至今未用于臨床第78頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氨曲南是第一個(gè)全合成的單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素，并用于臨床。需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)小。臨床用于呼吸道感染。尿路感染。軟組織感染。敗血癥等，療效良好第79頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月§2.四環(huán)素類抗生素

TetracyclineAntibiotics

四環(huán)素類廣譜抗生素，具有氫化并四苯的結(jié)構(gòu)土霉素、金霉素、四環(huán)素主要是5、7位取代基不同土霉素5-OH，7-H金霉素5-H，7-Cl四環(huán)素5-H，7-H第80頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四環(huán)素Tetracycline

1.酸堿性：都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，臨床上用其鹽酸鹽第81頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.穩(wěn)定性：干燥條件下比較穩(wěn)定，但遇光易變色。在酸性及堿性條件下不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。①酸性條件下：第82頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月②pH2~6條件下，C-4二甲胺基很容易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化，生成無效而毒性較大的差向異構(gòu)體。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行第83頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月土霉素C-5位羥基與C-4位二甲胺基形成氫鍵第84頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月金霉素C-7氯原子的空間排斥作用，使位異構(gòu)化反應(yīng)比四環(huán)素更易發(fā)生眼膏或軟膏第85頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月③堿性條件下由于OH-的作用，C-6上的羧基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。第86頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

④和金屬離子的反應(yīng)形成不溶性的螯合物。第87頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)理與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成與細(xì)菌細(xì)胞膜上Mg2+形成絡(luò)合物，抑制蛋白質(zhì)合成第88頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用為廣譜抗生素用于各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性引起的感染，對(duì)某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也有作用不良反應(yīng)耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重，毒副作用比較多與鈣離子形成絡(luò)合物沉積在骨骼和牙齒上，四環(huán)素牙第89頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月§3.氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素用于臨床的有鏈霉素，新霉素，巴龍霉素，慶大霉素，沙加霉素，核糖霉素和卡那霉素等結(jié)構(gòu)：堿性多元環(huán)已醇為甙元與氨基糖縮合而成的甙第90頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床通常用其硫酸鹽或鹽酸鹽為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，因而口服給藥時(shí)，很難被吸收，注射給藥。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，經(jīng)原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，對(duì)腎產(chǎn)生毒性。第91頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.鏈霉素:Streptomycin

是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖甙類抗生素，臨床用其硫酸鹽對(duì)結(jié)核桿菌作用強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核病第92頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.卡那霉素:Kanamycin有三個(gè)組分（A、B、C），臨床用A組分主的硫酸鹽廣譜抗生素，臨床主要用于敗血病、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等第93頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.阿米卡星:Amikacin

又稱丁胺卡那霉素對(duì)卡那霉素敏感菌有效，對(duì)卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄菌均有顯著作用第94頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.慶大霉素:Gentamicin廣譜的抗生素尤其對(duì)革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌有良好的效果臨床主要用于綠膿桿菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥，尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等第95頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制干擾遺傳基因的識(shí)別而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成第96頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)腎毒性損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童神經(jīng)肌肉阻斷作用，對(duì)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停?？捎免}劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶，產(chǎn)生耐藥性第97頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月§4.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics

一類弱堿性的抗生素，因結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)而得名結(jié)構(gòu)：十四元大環(huán)紅霉素及其衍生物

十五元大環(huán)

阿齊霉素十六元大環(huán)麥迪霉素白霉素交沙霉素螺旋霉素第98頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.紅霉素Erythromycin

14元大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有6個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，3、5、6、11、12位上共有5個(gè)羥基，3位通過氧原子與克拉定糖相連，5位通過氧原子與去氧氨基糖相連第99頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用對(duì)各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌無效為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物第100頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.羅紅霉素:抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍，在組織中分布廣，特別是在肺組織中的濃度高。第101頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.克拉霉素:增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性。體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小已取代紅霉素用于對(duì)青霉素過敏的患者第102頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.阿齊霉素:含N的15元的大環(huán)內(nèi)酯更強(qiáng)的堿性，對(duì)許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)。對(duì)淋球菌效果良好第103頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.螺旋霉素Spiramycin

第104頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6.麥迪霉素:第105頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制與敏感細(xì)菌的50S核蛋白體亞基可逆性的結(jié)合，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成第106頁(yè)，課件共118頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)對(duì)革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支